ベノキサプロフェン

ベノキサプロフェン（ベノキサフェンとも呼ばれる）は、化学式C ₁₆ H ₁₂ ClNO ₃で表される化合物です。アリールプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であり、英国およびヨーロッパではイーライリリー・アンド・カンパニー（一般にリリーと呼ばれる）によってオプレンというブランド名で、米国ではオラフレックスというブランド名で販売されていました。リリーは、英国政府および米国食品医薬品局（US FDA）から、この薬に関連する副作用や死亡例の報告を受けた後、1982年にオラフレックスの販売を中止しました。

ベノキサプロフェンは、イーライリリー・アンド・カンパニーの英国リリー研究センターの研究化学者チームによって発見されました。この研究所は、1966年に新しい抗関節炎化合物の探索を担当しました。リリーは7年後、当時「ベノキサプロフェン」と名付けられた新薬の特許を申請しました。また、米国食品医薬品局にベノキサプロフェンのヒトでの試験を開始する許可を申請しました。米国連邦政府が要求する3段階の臨床試験手順を経る必要がありました。 ^{[ 1 ]}

リリー社は、健康なボランティアを対象にベノキサプロフェンの臨床試験の第I相試験を開始しました。これらの試験では、新薬が明確かつ即時の安全上の危険をもたらさないことを証明する必要がありました。第II相試験では、軽度の疾患を持つ人を含むより多くの被験者を対象に試験が行われ、薬剤の有効性と安全性がこれらの試験の主な目的でした。第III相試験は最大規模の試験で、1976年に開始されました。100人以上の医師が2,000人以上の関節炎患者にベノキサプロフェンを投与しました。その後、医師たちは結果をリリー社に報告しました。^{[ 1 ]}

リリー社が1980年1月に米国FDAにベノキサプロフェンの販売開始を正式に申請した際、提出された文書は10万ページを超える試験結果と患者記録から構成されていた。しかし、ベノキサプロフェンは最初に海外で販売され、1980年に英国で販売が開始された。その後、1982年5月に米国で販売が開始された。^{[ 2 ]}

ベノキサプロフェンがオラフレックスとして米国で販売されていたとき、リリー社にとって最初の問題の兆候が現れた。 1982年5月の英国医学誌は、英国の医師たちが、この薬が少なくとも12人の死亡の原因であり、その主な原因は腎不全と肝不全であると考えていると報じた。オラフレックスを市場から撤去するよう請願書が提出された。^{[ 1 ]}

1982年8月4日、英国政府は「安全性を理由に」英国での同薬の販売を一時的に停止した。英国医薬品安全委員会はFDAへの電報で、オラフレックスを使用した患者から3,500件以上の副作用の報告を受けたと発表した。また、61人の死亡例があり、そのほとんどは高齢者だった。ほぼ同時に、FDAは米国でオラフレックス使用者11人の死亡例の報告を受けており、そのほとんどは腎臓と肝臓の損傷が原因だったと発表した。^{[ 1 ]} イーライリリー社はその日の午後、ベノキサプロフェンの販売を停止した。^{[ 1 ]}

ベノキサプロフェンの分子式は C ₁₆ H ₁₂ ClNO ₃であり、系統名 ( IUPAC ) は 2-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロピオン酸です。この分子の分子量は301.050568 g / molです。^{[ 3 ]} 

ベノキサプロフェンは基本的に平面分子である。これはベンゾオキサゾール環とフェニル環が共平面であることによるが、この分子にはプロパン酸部分からなる非平面側鎖もあり、これがキャリアー基として機能している。これらの知見は、リリー研究所で行われたX線結晶構造解析測定から得られたものである。 ^{[ 4 ]}

ベノキサプロフェンは光毒性が非常に高い。この薬剤のフリーラジカル脱炭酸誘導体が毒性物質であり、酸素の存在下で一重項酸素とスーパーオキシドアニオンを生成する。 水溶液中のベノキサプロフェンに光を照射すると、ラジカル機構を介して光化学的脱炭酸が起こり、 DNAの一本鎖切断が生じる。これは、他のNSAIDであるケトプロフェンやナプロキセンにも起こり、これらの薬剤はこの点においてベノキサプロフェンよりもさらに活性が高い。^{[ 4 ]}

ベノキサプロフェンはラセミ混合物であり、( R / S )-2-( p-クロロフェニル-α-メチル-5-ベンゾオキサゾール酢酸である。2つのエナンチオマーは( R )-( − )と( S )-(+)である。^{[ 5 ]}

ベノキサプロフェンの代謝の結果、 （ R）-（−）-エナンチオマーの反転とグルクロン酸抱合が起こる。しかし、ベノキサプロフェンは容易に酸化代謝を受けない。^{[ 4 ]}

しかしながら、シトクロムP4501が触媒である場合、4-クロロフィル環の酸素化が起こる可能性がある。 ( S )-(+)-エナンチオマーの場合、触媒がシトクロムP4501である場合も、2-フェニルプロピオン酸部分の芳香環の酸素化が起こる可能性が高い。^{[ 4 ]}

ベノキサプロフェンは、1～10 mg / kgの用量を経口摂取するとよく吸収されます。血漿中には未変化体のみが検出され、そのほとんどは血漿タンパク質に結合しています。11人の被験者におけるベノキサプロフェンの血漿濃度は、2コンパートメント開放モデルに基づいて正確に予測されています。平均吸収半減期は0.4時間であり、これは投与量の半分が25分以内に体内に吸収されることを意味します。平均分布半減期は4.8時間であり、これは投与量の半分が5時間以内に全身に分布することを意味します。平均消失半減期は37.8時間であり、これは投与量の半分が40時間以内に体内から排泄されることを意味します。^{[ 6 ]}      

雌ラットでは、20 mg/kg の経口投与後 、ベノキサプロフェンの組織濃度は肝臓、腎臓、肺、副腎、卵巣で最も高くなります。妊娠中の雌における分布は同じですが、胎児にも低濃度で検出されます。排泄経路には種間で大きな違いがあります。ヒト、アカゲザル、ウサギでは主に尿を介して排泄されますが、ラットとイヌでは胆汁排泄と糞便排泄を介して排泄されます。ヒトとイヌでは、この化合物はグルクロニドエステルとして排泄され、他の種では未変化化合物として排泄されます。これは、ベノキサプロフェンの主要な代謝変換が起こらないことを意味します。^{[ 7 ]}

他の非ステロイド性抗炎症薬とは異なり、ベノキサプロフェンは単核細胞に直接作用します。リポキシゲナーゼ酵素を阻害することで、単核細胞の走化性反応を抑制します。^{[ 8 ]}

1982年に販売が停止された後、ベノキサプロフェンが人体に及ぼす可能性のある毒性影響についてより深く調査が行われた。ベノキサプロフェンの比較的平面的な化合物は、人体において肝毒性および光毒性を示すようである。 ^{[ 4 ]}

ベノキサプロフェンはヒトにおいて比較的長い半減期（t _1/2 = 20～30 時間）を持ち、胆汁排泄および腸肝循環を受け、血漿クリアランスも遅い（CL p = 4.5ミリリットル/分）ことが知られています。半減期は高齢患者（80歳以上）や既に腎機能障害のある患者ではさらに延長し、最大148時間まで延長する可能性があります。^{[ 4 ]}   

ベノキサプロフェンの胎児肝毒性は、反復投与後の薬剤蓄積に起因し、血漿クリアランスの遅延とも関連している。薬剤の肝臓蓄積は、ベノキサプロフェンを酸化して反応性中間体を生成する肝臓シトクロムP450Iの活性増加の原因であると考えられる。ベノキサプロフェンは、シトクロムP450Iとその酵素ファミリーの基質であり、弱い誘導物質である可能性が非常に高い。通常、ベノキサプロフェンは酸化反応によって代謝されないが、ベノキサプロフェンのS(+)エナンチオマーとシトクロムP450Iを触媒として用いると、4-クロロフェニル環と2-フェニルプロピオン酸の芳香環の酸化が起こる可能性がある。したがって、マイナーな代謝経路の誘導により、相当量の毒性代謝物が生成される。毒性代謝物は重要な細胞内高分子に結合し、キノンが生成されると酸化還元サイクルによって活性酸素を生成する可能性がある。 ^{[ 4 ]}これはまた、活性酸素の解毒を担う保護的なグルタチオン の枯渇につながる可能性もある。 ^{[ 16 ]}

ベノキサプロフェンを投与された患者に観察された皮膚の光毒性は、この化合物の構造によって説明できます。ベノキサプロフェンのベンゾオキサゾール環と、光毒性があることが知られている化合物であるプソラレンのベンゾフラン環には、構造的に大きな類似性があります。この薬剤の遊離脱炭酸誘導体は、酸素の存在下で一重項酸素とスーパーオキシドアニオンを生成する可能性があります。光化学的脱炭酸と酸素ラジカル生成の他の説明としては、繰り返し投与の蓄積、シトクロムP450Iの誘導、および共有結合を伴う反応性中間体の出現などが考えられます。この化合物の光化学的性質は、炎症や重度の組織損傷を引き起こす可能性があります。^{[ 4 ]}

動物ではペルオキシソームの増殖も観察されるが、ヒトでは重要ではないようだ。^{[ 4 ]}

ベノキサプロフェンの動物への影響は一連の実験でテストされた。^{[ 7 ] [ 17 ]}ベノキサプロフェンは、これらのテストで かなりの抗炎症作用、鎮痛作用、および解熱作用を示した。 ^{[ 7 ]} 試験された6種の動物（ラット、イヌ、アカゲザル、ウサギ、モルモット、マウス）すべてにおいて、この薬は経口でよく吸収された。6種のうち3種では、ベノキサプロフェンは（1～10 mg/kgの経口投与後）消化管から効果的に吸収された。[7] 血漿半減期は異なり、イヌ^{、ウサギ、} サルでは13時間未満であったが、マウスでは著しく長かった。さらに、化合物の排泄速度と排泄経路に種差が見られた。ウサギとモルモットではベノキサプロフェンは尿中に排泄されたが、ラットとイヌでは胆汁排泄がクリアランス経路であった。すべての種において、血漿中には未変化のベノキサプロフェンのみが検出され、そのほとんどはタンパク質に広く結合していた。^{[ 7 ]}  

ラットでは、未変化化合物の胆汁への排泄がよりゆっくりと起こった。著者らはこれを、腸肝循環が起こっていない証拠と解釈している。^{[ 7 ]}ラットでのさらなる研究では、ベノキサプロフェン投与後に肝細胞 の形質膜にブレブが形成され始めたことが示された。これは、カルシウム濃度の障害によるものと考えられ、おそらく細胞の酸化還元状態の変化の結果であり、ミトコンドリア機能に影響を与え、その結果カルシウム濃度の障害を引き起こす可能性がある。^{[ 17 ]} いずれの種においても、ベノキサプロフェンの有意な代謝は起こっていないことがわかった。代謝の兆候であるグルクロン酸抱合体は、犬の胆汁でのみ見つかった。正常ラットと妊娠ラットにおける化合物の分布に違いは見られなかった。ベノキサプロフェンは妊娠ラットの胎児に分布したが、母体組織よりも著しく低い濃度であった。^{[ 7 ]}

2-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(1)のジアゾ化によるサンドマイヤー反応に続いて酸加水分解を行うとフェノール(2)が得られ、これをニトロ化して接触水素化により還元するとアミノフェノール(3)が得られる。ニトリルを加水分解してエステル化するとエステル(4)が得られ、これをp-クロロベンゾイルクロリドでアシル化してベノキサプロフェンに変換し、続いてエチルエステルを環化して鹸化する。 ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}