プロスタグランジン

プロスタグランジン（PG）は、動物に対して多様なホルモン様作用を持つエイコサノイド^[1]と呼ばれる生理活性脂質化合物のグループです。プロスタグランジンは、ヒトや他の動物のほぼすべての組織で発見されています。これらは、脂肪酸アラキドン酸から酵素的に生成されます。^[2]すべてのプロスタグランジンには、 5炭素環を含む20個の炭素原子が含まれています。これらはエイコサノイドのサブクラスであり、脂肪酸誘導体の プロスタノイドクラスに属します。

プロスタグランジンの構造的違いは、それらの異なる生物学的活性を説明しています。特定のプロスタグランジンは、異なる組織で異なる、場合によっては反対の効果を持つことがあります。同じプロスタグランジンが、ある組織で反応を刺激し、別の組織で同じ反応を阻害する能力は、プロスタグランジンが結合する受容体の種類によって決まります。それらは、分泌部位のすぐ近くにある標的細胞に対して、オートクリン因子またはパラクリン因子として機能します。プロスタグランジンは、特定の部位で生成されるのではなく、人体全体の多くの場所で生成されるという点で、内分泌ホルモンとは異なります。

プロスタグランジンは強力な局所血管拡張剤で、血小板の凝集を阻害します。血管拡張の役割を通じて、プロスタグランジンは炎症にも関与しています。血管壁で合成され、不必要な血栓形成を防ぐ生理機能を果たし、平滑筋組織の収縮を調節します。^[3]逆に、トロンボキサン（血小板細胞によって生成される）は血管収縮剤で、血小板凝集を促進します。その名前は、血栓形成（血栓症） の役割に由来しています。

特定のプロスタグランジンは、環構造の種類を示す文字と、炭化水素構造内の二重結合の数を示す数字で命名されます。たとえば、プロスタグランジン E ₁の略称は PGE ₁で、プロスタグランジン I _{2 の}略称は PGI ₂です。

プロスタグランジンの体系的な研究は、1930年にクルツロックとリープがヒトの精液が摘出したヒトの子宮片を刺激または弛緩させることを発見したときに始まりました。彼らは、妊娠に成功した患者の子宮は精液に弛緩反応を示し、不妊女性の子宮は収縮反応を示したことを指摘しました。[ ^4]プロスタグランジンという名前は前立腺 に由来しており、 1935年にスウェーデンの生理学者ウルフ・フォン・オイラーによって初めて精液から単離された際に選ばれました。 ^[5]また、アイルランド系イギリス人の生理学者モーリス・ウォルター・ゴールドブラット（1895–1967）も独立してこの名前を選びました。 ^{[6] [7] [8]}プロスタグランジンは前立腺分泌物の一部であると考えられていましたが、最終的に精嚢によって生成されることが発見されました。その後、他の多くの組織もプロスタグランジンを分泌し、さまざまな機能を果たすことが示されました。プロスタグランジンF _2αとプロスタグランジンE ₂の最初の全合成は、1969年にエリアス・ジェームズ・コーリーによって報告され、^[9]彼はこの業績により1989年に日本国際賞を受賞しました。

1971 年、アスピリンのような薬がプロスタグランジンの合成を阻害できることが判明しました。生化学者の スネ・K・ベルグストローム、ベングト・I・サミュエルソン、ジョン・R・ヴェインは、プロスタグランジンに関する研究により、 1982 年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞しました。 ^{[引用が必要]}

プロスタグランジンはほとんどの組織や臓器に存在し、ほぼすべての有核細胞で産生されます。プロスタグランジンは自己分泌および傍分泌脂質メディエーターであり、血小板、内皮細胞、子宮細胞、肥満細胞に作用します。プロスタグランジンは脂肪酸 アラキドン酸から細胞内で合成されます。^[2]

アラキドン酸は、ホスホリパーゼ A ₂を介してジアシルグリセロールから生成され、シクロオキシゲナーゼ経路またはリポキシゲナーゼ経路に運ばれます。シクロオキシゲナーゼ経路は、トロンボキサン、プロスタサイクリン、プロスタグランジン D、E、F を生成します。一方、リポキシゲナーゼ酵素経路は白血球とマクロファージで活性であり、ロイコトリエンを合成します。^{[引用が必要]}

プロスタグランジンはもともと、その高い親油性のため、受動拡散によって細胞から排出されると考えられていました。プロスタグランジンの細胞内取り込みを媒介するプロスタグランジントランスポーター（PGT、SLCO2A1）の発見により、拡散だけではプロスタグランジンの細胞膜透過を説明できないことが実証されました。プロスタグランジンの放出は、ATP結合カセットトランスポータースーパーファミリーのメンバーである多剤耐性タンパク質4 （MRP4、ABCC4）という特定のトランスポーターによって媒介されることも明らかになりました。MRP4が細胞からプロスタグランジンを放出する唯一のトランスポーターであるかどうかはまだ不明です。^[要出典]

プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ(COX-1 および COX-2) と末端プロスタグランジン合成酵素によるアラキドン酸、DGLA、または EPA の連続的な酸素化の後に生成されます。従来の定説は次のとおりです。

• COX-1はプロスタグランジンのベースライン レベルを制御します。
• COX-2は刺激によってプロスタグランジンを生成します。

しかし、COX-1 と COX-2 はどちらも血管、胃、腎臓に存在しますが、炎症や成長のシナリオでは、プロスタグランジンのレベルは COX-2 によって増加します。

プロスタグランジンE ₂ (PGE ₂ )は最も豊富なプロスタグランジン^{[10]であり、}プロスタグランジンE合成酵素がプロスタグランジンH ₂ (プロスタグランジンH2、PGH ₂ )に作用して生成されます。いくつかのプロスタグランジンE合成酵素が同定されています。現在までに、ミクロソーム（ミソプロストールと命名）プロスタグランジンE合成酵素-1がPGE ₂の形成における重要な酵素として浮上しています。^[要出典]

他のプロスタグランジンの形成に関与する末端プロスタグランジン合成酵素が同定されている。例えば、造血プロスタグランジンD合成酵素およびリポカリン プロスタグランジンD合成酵素（hPGDSおよびlPGDS）は、 PGH ₂からPGD ₂の形成に関与する。同様に、プロスタサイクリン（PGI ₂）合成酵素（PGIS）は、PGH _{2 をPGI 2}に変換する。トロンボキサン合成酵素（TxAS）も同定されている。 プロスタグランジンF合成酵素（PGFS）は、NADPHの存在下でPGD ₂から9α,11β-PGF _2α,β、およびPGH ₂からPGF _{2αの形成を触媒する。この酵素は最近、PGD 2} ^[11]およびビマトプロスト^{[12] （PGF} _2αの合成類似体）との複合体で結晶化された。

現在、さまざまな細胞型に10 種類のプロスタグランジン受容体が知られています。プロスタグランジンは、細胞表面の 7 回膜貫通型受容体のサブファミリーであるG タンパク質共役受容体に結合します。これらの受容体は、対応するプロスタグランジンを結合する受容体に対応して、DP1-2、EP1-4、FP、IP1-2、および TP と呼ばれます (たとえば、DP1-2 受容体はPGD2に結合します)。

受容体の多様性は、プロスタグランジンがさまざまな細胞に作用し、次のようなさまざまな効果をもたらすことを意味します。

• エイコサノイドホルモンを生成する
• 視床下部の体温調節中枢に作用して発熱を引き起こす
• 金魚の交尾行動の増加^[13]
• 子宮を収縮さ^せる
• 胃腸管の自己消化を防ぎ、多因子的に粘膜防御に貢献します。^[18]

以下は、プロスタグランジンI ₂（プロスタサイクリン、PGI ₂）、プロスタグランジンD ₂（PGD ₂）、プロスタグランジンE ₂（PGE ₂）、およびプロスタグランジンF _2α（PGF _2α）を含む、さまざまな種類のプロスタグランジンの比較です。^[19]

プロスタグランジン拮抗薬の例は以下のとおりです。

• NSAID（シクロオキシゲナーゼを阻害する）およびCOX-2選択的阻害剤またはコキシブ
• コルチコステロイド（ホスホリパーゼA2_の産生を阻害する）
• シクロペンテノンプロスタグランジンは炎症を抑制する役割を果たす可能性がある
• ビタミンD3_とビタミンK2 _。 [ ^{25] [26] [27]}

合成プロスタグランジンは次のような場合に使用されます。

• 出産または中絶を誘発する（プロゲステロン拮抗薬 ミフェプリストンの有無にかかわらず、 PGE ₂またはPGF _{2（ミソプロストール） ）}
  • 陣痛誘発^[28]
• 特定のチアノーゼ性心疾患を有する新生児の動脈管閉鎖を予防するため（PGE ₁）
• 重度のレイノー症候群または四肢の虚血における血管拡張剤として
• 肺高血圧症の場合
• 緑内障の治療（ビマトプロスト点眼液、眼圧降下作用を有する合成プロスタミド類似体）（PGF _2α）
• 勃起不全の治療、または手術後の陰茎リハビリテーション（アルプロスタジルとしてのPGE1 ）^[29]
• 臨床環境で勃起時のペニスのサイズを測定する^[30]
• 小鳥の卵詰まりの治療^[31]

プロスタグランジンF2αとE2の元々の合成法を下図に示す。これはディールス・アルダー反応を伴い、プロスタグランジンシクロペンタン核上の3つの連続した立体中心の相対立体化学を確立する。^[32]

寒冷暴露とIUDはプロスタグランジンの産生を増加させる可能性がある。^[33]

• オキサプロスタグランジン、プロスタグランジンの一種
• プロスタミド、化学的に関連する生理活性物質のクラス

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の「プロスタグランジン」