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| エイリアス | PTGS2、COX-2、COX2、GRIPGHS、PGG/HS、PGHS-2、PHS-2、hCox-2、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600262; MGI : 97798;ホモロジーン：31000;ジーンカード：PTGS2; OMA :PTGS2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 1.14.99.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2 ）は、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2（HUGO PTGS2）としても知られ、ヒトではPTGS2遺伝子によってコードされる酵素です。[5]ヒトでは3つのシクロオキシゲナーゼのうちの1つです。アラキドン酸をプロスタグランジンH 2に変換することに関与しています。プロスタグランジンは炎症で発現するプロスタサイクリンの重要な前駆体です。
関数
PTGS2 (COX-2) は、アラキドン酸 (AA) をプロスタグランジンエンドペルオキシド H2 に変換します。PTGS は、NSAIDおよびコキシブと呼ばれる PTGS2 (COX-2) 特異的阻害剤のターゲットです。PTGS-2 は配列ホモ二量体です。酵素の各モノマーには、ペルオキシダーゼと PTGS (COX)活性部位があります。PTGS (COX) 酵素は、2 段階で AA からプロスタグランジンへの変換を触媒します。最初に、アラキドン酸の炭素 13 から水素が引き抜かれ、次に PTGS2 (COX-2) によって 2 分子の酸素が付加され、PGG 2 が生成されます。次に、PGG 2はペルオキシダーゼ活性部位でPGH 2に還元されます。合成されたPGH2は組織特異的イソメラーゼによってプロスタグランジン（ PGD2 、 PGE2、PGF2α）、プロスタサイクリン（ PGI2 ）、またはトロンボキサンA2に変換される（図2）。 [6]
COX-2 は、アラキドン酸を主に PGG 2に代謝する一方で、この脂肪酸を、約 22% の 15( R )-HETE と約 78% の 15( S )-HETE立体異性体、および少量の 11( R )-HETE で構成される少量の15-ヒドロキシイコサテトラエン酸のラセミ混合物 (すなわち 15-HETE) にも変換します。[7] 2 つの 15-HETE 立体異性体は固有の生物学的活性を有しますが、おそらくより重要なのは、主要なクラスの薬剤であるリポキシンにさらに代謝される可能性があることです。さらに、アスピリン処理した COX-2 は、アラキドン酸をほぼ排他的に 15( R )-HETE に代謝し、これがさらにエピリポキシンに代謝されます。[8] リポキシンとエピリポキシンは強力な抗炎症剤であり、アスピリンだけでなく2つのCOXの全体的な活性にも寄与する可能性がある。[要出典]
COX-2はカルシトリオール（ビタミンDの活性型）によって自然に阻害される。 [9] [10]
機構
ペルオキシダーゼとPTGSの活性は両方とも、触媒作用中にメカニズムに基づく一次プロセスによって不活性化され、十分な基質が存在する場合でも、PGHS-2ペルオキシダーゼまたはPTGSの活性は1～2分以内にゼロに低下する。[12] [13] [14]
アラキドン酸からPGG 2への変換は、多価不飽和脂肪酸の自動酸化に類似した一連のラジカル反応として示すことができます。[15] 13-プロ(S)-水素が引き抜かれ、二酸素が炭素11でペンタジエニルラジカルを捕捉します。11-ペルオキシルラジカルは炭素9で環化し、C-8で生成された炭素中心ラジカルは炭素12で環化してエンドペルオキシドを生成します。生成されたアリルラジカルは炭素15で二酸素によって捕捉され、15-(S)-ペルオキシルラジカルを形成します。このラジカルは次にPGG 2に還元されます。これは、次の証拠によって裏付けられています。1) 13-プロ(S)-水素の引き抜きには、顕著な速度論的同位体効果が観察されます。2) 炭素中心ラジカルは触媒中に捕捉されます。[16] 3) 13位と15位のアリルラジカル中間体の酸素捕捉により少量の酸化生成物が形成される。[17] [18]
13-プロ(S)-水素が脱プロトン化され、カルボアニオンがラジカルに酸化される別のメカニズムも理論的には可能である。しかし、10,10-ジフルオロアラキドン酸の11-(S)-ヒドロキシエイコサ-5,8,12,14-テトラエン酸への酸素化は、フッ素を除去して共役ジエンを形成するため、カルボアニオン中間体の生成とは一致しない。[19] 10,10-ジフルオロアラキドン酸由来のエンドペルオキシド含有生成物がないことは、PGG 2 合成 におけるC-10カルボカチオンの重要性を示していると考えられてきた。 [20]しかし、カチオンメカニズムでは、エンドペルオキシドの形成が13-プロ(S)-水素の除去の前に起こる必要がある。これは、アラキドン酸の酸素化の同位体実験の結果と一致しない。[21]
構造
PTGS2 (COX-2) はホモ二量体として存在し、各モノマーの分子量は約 70 kDa です。PTGS1 (COX-1) 酵素と PTGS2 (COX-2) 酵素の三次構造と四次構造はほぼ同一です。各サブユニットには、短いN 末端上皮成長因子 ( EGF ) ドメイン、α ヘリカル膜結合部分、およびC 末端触媒ドメインという 3 つの異なる構造ドメインがあります。PTGS (COX、「シトクロム酸化酵素」と混同されることがあります) 酵素はモノトピック膜タンパク質です。膜結合ドメインは、膜単層に露出したいくつかの疎水性アミノ酸を含む一連の両親媒性α ヘリックスで構成されています。PTGS1 (COX-1) と PTGS2 (COX-2) は、空間的に異なるが機構的に結合した活性部位で 2 つの連続した化学反応を実行する二機能性酵素です。シクロオキシゲナーゼとペルオキシダーゼの活性部位は両方とも触媒ドメインに位置しており、タンパク質の約80％を占めています。触媒ドメインはミエロペルオキシダーゼなどの哺乳類ペルオキシダーゼと相同性があります。[23] [24]
ヒト PTGS2 (COX-2) は、触媒モノマー (E-cat) とアロステリックモノマー (E-allo) を持つ立体配座ヘテロダイマーとして機能することがわかっています。ヘムはE-cat のペルオキシダーゼ部位にのみ結合しますが、基質および特定の阻害剤(例:セレコキシブ) は E-cat の COX 部位に結合します。E-cat は、E-allo に結合しているリガンドに応じて E-allo によって制御されます。基質および非基質脂肪酸(FA) および一部の PTGS (COX) 阻害剤 (例:ナプロキセン) は、E-allo の PTGS (COX) 部位に優先的に結合します。アラキドン酸は E-cat および E-allo に結合できますが、AA の E-allo に対する親和性は Ecat に対する親和性の 25 倍です。 huPGHS-2の有効な刺激剤であるパルミチン酸は、パルミチン酸/マウスPGHS-2共結晶中のE-alloのみに結合する。非基質FAは、脂肪酸と阻害剤がE-catまたはE-alloのどちらに結合するかに 応じて、PTGS（COX）阻害剤を増強または弱める可能性がある。研究によると、PGHS-2が細胞内で機能する環境における遊離脂肪酸プールの濃度と組成（FAトーンとも呼ばれる）は、PGHS-2の活性とPTGS（COX）阻害剤への反応を制御する重要な要因であることが示唆されている。[22]
臨床的意義
PTGS2（COX-2）は、通常の状態ではほとんどの細胞で発現していないが、炎症時にそのレベルが上昇する。PTGS1（COX-1）は多くの組織で恒常的に発現しており、胃粘膜と腎臓では優勢な形態である。PTGS1（COX-1）を阻害すると、胃における細胞保護性のPGE 2およびPG1 2の基礎産生が減少し、これが胃潰瘍の一因となる可能性がある。PTGS2（COX-2）は通常、プロスタグランジンがアップレギュレーションされている細胞（例、炎症時）でのみ発現するため、PTGS2（COX-2）を選択的に阻害する候補薬は副作用が少ないと疑われていたが[24]、心臓発作や脳卒中などの心血管イベントのリスクを大幅に増加させることが判明した。2つの異なるメカニズムが矛盾する効果を説明できる可能性がある。低用量アスピリンは、PTGS1（COX-1）がトロンボキサンA2と呼ばれるプロスタグランジンを形成するのを阻害することで、心臓発作や脳卒中を予防します。これは血小板をくっつけて凝固を促進します。これを阻害することで心臓病を予防できます。一方、PTGS2（COX-2）はプロスタグランジンのより重要な供給源であり、特に血管内層に存在するプロスタサイクリンは重要です。プロスタサイクリンは血小板を弛緩させたり、くっつきを解いたりするため、選択的COX-2阻害剤（コキシブ）は凝固による心血管イベントのリスクを高めます。[26]
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、PTGS1（COX-1）およびPTGS2（COX-2）による プロスタグランジン産生を阻害する。PTGS2（COX-2）を選択的に阻害するNSAIDsは、従来の薬剤よりも胃腸への副作用を引き起こす可能性が低いが、心不全、心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントを引き起こす可能性がある。ヒトの薬理学および遺伝学、遺伝子操作されたげっ歯類、およびその他の動物モデルおよびランダム化試験を用いた研究では、これはPTGS2（COX-2）依存性の心臓保護プロスタグランジン、 特にプロスタサイクリンの抑制によるものであることが示されている。 [27]
PTGS2（COX-2）の発現は多くの癌で上方制御されています。PTGS2（COX-2）の過剰発現は、血管新生の増加およびSLC2A1（GLUT-1）発現とともに、胆嚢癌と有意に関連しています。[28] さらに、PTGS2（COX-2）の産物であるPGH 2は、プロスタグランジンE 2合成酵素によってPGE 2に変換され、癌の進行を刺激する可能性があります。したがって、PTGS2（COX-2）を阻害することは、これらのタイプの癌の予防と治療に有益である可能性があります。[29] [30]
COX-2の発現は、ヒト特発性網膜上膜で確認された。[31]炎症の急性期にロルノキシカムでシクロオキシゲナーゼを阻害すると、 PVRのディスパーゼモデルでは膜形成頻度が43%減少し、コンカナバリンモデルでは31%減少した。ロルノキシカムは、PVRの両モデルでシクロオキシゲナーゼの発現を正常化しただけでなく、炎症誘発剤の注入によって引き起こされる網膜および脈絡膜の厚さの変化を中和した。これらの事実は、PVRの発症におけるシクロオキシゲナーゼとプロスタグランジンの重要性を強調している。[32]
PTGS2 遺伝子の上方制御は、ヒトの生殖の複数の段階にも関連しています。遺伝子は、絨毛板、羊膜上皮、合胞体栄養細胞、絨毛線維芽細胞、絨毛栄養細胞、羊膜栄養細胞、胎盤基底板、脱落膜細胞、絨毛外細胞栄養細胞に存在しています。絨毛羊膜炎/ 脱落膜炎の過程では、羊膜と絨毛脱落膜における PTGS2 の上方制御が、子宮の炎症の 3 つの限定的影響の 1 つです。胎膜におけるPTGS2遺伝子の発現増加は炎症の存在と関連しており、子宮プロスタグランジン遺伝子の発現と、絨毛栄養膜細胞および隣接する脱落膜または絨毛脱落膜におけるプロスタグランジン経路タンパク質の免疫局在化を引き起こす。PTGS2は炎症系に関連しており、炎症性白血球で観察されている。自然分娩中の羊膜におけるPTGS2発現と正の相関関係があることが指摘されており、分娩の存在後に妊娠期間とともに発現が増加することが判明しており、早産または正期産のいずれの場合でも羊膜および絨毛脱落膜に変化は観察されていない。さらに、オキシトシンは子宮筋細胞におけるPTGS2の発現を刺激する。[33]
漢民族集団における変異アレルPTGS2 5939Cキャリアは胃がんのリスクが高いことが示されています。さらに、ヘリコバクターピロリ感染と5939Cアレルの存在との間に関連が見つかりました。[34]
インタラクション
PTGS2はcaveolin 1と相互作用することが示されている。[35]
歴史
PTGS2（COX-2）は1991年にブリガムヤング大学の ダニエル・シモンズ研究室[36] [より良い情報源が必要]によって発見されました。
参照
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外部リンク
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