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シクロオキシゲナーゼ-3 ( COX-3 ) は、PTGS1 ( COX1 )遺伝子によってコード化されている酵素ですが、ヒトでは機能しません。COX-3 は 3 番目で最近発見されたシクロオキシゲナーゼ(COX3050)アイソザイムであり、最初に発見された 2 つはCOX-1とCOX-2でした。COX-3 アイソザイムは COX-1 と同じ遺伝子によってコード化されていますが、COX-3 にはCOX-1 にはないイントロンが保持されているという違いがあります。 [1] [2]
他の 2 つのシクロオキシゲナーゼアイソザイムは、ジホモ-γ-リノレン酸とアラキドン酸をプロスタグランジンに変換することが知られており、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)のターゲットとなっています。
転写
COX-3 はPTGS1 ( COX1 ) 遺伝子から転写されるが、結果として生じるmRNA は異なる方法でスプライシングされる。犬では、結果として生じるタンパク質は他の 2 つの COX酵素に似ているが、マウスとヒトではフレームシフト機構により似ていない。この機構は、犬ではスプライシングされたイントロンが 93 塩基であり、その結果 COX-3 配列で 93:3 = 31アミノ酸が失われるが、明らかにその機能性は損なわれないという事実による。ヒトでは、イントロンは 94 塩基長であり、COX-1 や COX-2 とはまったく異なるアミノ酸配列を持つタンパク質につながる。発現したタンパク質は COX 活性を示さず、プロスタグランジン媒介生理学的反応において役割を果たす可能性は低い。[引用が必要]
発見
オリジナルの COX-1/COX-2 モデルでは、発熱や炎症の免疫反応は十分に説明できませんでした。COX -2 阻害剤は炎症モデルにおいて従来の NSAIDs と同様に有効ですが、まだ説明できない問題がいくつかありました。たとえば、新世代の COX-2 選択的化合物が広く使用されていることから、COX-2 には腎臓による体液バランスの維持など、他の生理学的役割もあることが実証されました。さらに、COX-1/COX-2 モデルではパラセタモール(アセトアミノフェン) の特性が説明できませんでした。解熱(熱を下げる) および鎮痛(痛みを和らげる) 効果は COX-2 の阻害によって説明できるかもしれませんが、抗炎症作用はありません。Daniel L. Simmonsのグループは、これはパラセタモールや関連化合物に特に敏感な COX-1 の変異体 (COX-3 と名付けた) が存在するためではないかと示唆しました。この酵素が特に脳で発現しているのであれば、中枢作用型解熱剤として長い間評判となっているパラセタモールの両方の特性を説明できる可能性がある。[1] [2]
COX-3は実際には2002年に発見され、げっ歯類の研究では、パラセタモール、フェナセチン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロンによって選択的に阻害され、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、アスピリンによって強く阻害されることが判明しました。[1] [2]アセトアミノフェンは、せいぜい軽度から中等度の痛みに適した、軽度の鎮痛剤および解熱剤と考えられています。その作用部位は最近、COX-1酵素の変異体であるCOX-3アイソザイムであることが判明しました。[2] [3] [4]この発見により、その部位を標的とするより強力で選択的な薬剤の開発の可能性が高まります。
COX-3仮説に反する議論は数多くある。COX-2選択的阻害剤はCOX-3酵素部位と弱い反応を示すが、これはその部位がCOX-1の酵素部位と同一であるためであるが、従来のNSAIDと同様に解熱に優れている。また、発熱反応は明らかにCOX-2発現の急速な誘導およびそれに伴うプロスタグランジンE2産生の増加と関連しており、COX-1またはCOX-1遺伝子産物（例：COX-3）は関与していない。最後に、COX-3発現部位は発熱に関連する部位とうまく一致しないようであり、このタンパク質は大脳皮質ではなく視床下部内に存在するはずである。これらすべての考慮事項は、COX-3がNSAIDおよびCOX-2選択的薬剤の解熱作用部位であるという主張に反するものであるように思われる。しかし、この結果は、パラセタモールが他のNSAIDとは異なる部位に作用し、複数のCOXアイソフォームが発熱反応に寄与していることを示しているとも解釈できる。[5]
最後に、フレームシフト機構の発見により、COX-3 がヒトの炎症や発熱に何らかの役割を果たしている可能性は極めて低くなりました。[引用が必要]
参考文献
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さらに読む
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