ロフェコキシブ

ロフェコキシブ

臨床データ
発音	/ ˌ r ɒ f ɪ ˈ k ɒ k s ɪ b /
商号	Vioxx、Ceoxx、Ceeoxx、その他
妊娠 カテゴリー	AU : C
投与経路	経口および筋肉注射
ATCコード	M01AH02 ( WHO )
法的地位
法的地位	世界中で撤回
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	93%
タンパク質結合	87%
代謝	肝臓
消失半減期	17時間
排泄	胆管/腎臓
識別子
IUPAC名 4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-5H-フラン-2-オン
CAS番号	162011-90-7 はい
パブケム CID	5090
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	2893
ドラッグバンク	DB00533 はい
ケムスパイダー	4911 はい
ユニ	0QTW8Z7MCR
ケッグ	D00568 はい
チェビ	チェビ:8887 はい
チェムBL	チェルノブイリ はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID2023567
ECHA 情報カード	100.230.077
化学および物理データ
式	Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｓ​​​​​​
モル質量	314.36 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 O=C2OCC(=C2\c1ccccc1)\c3ccc(cc3)S(=O)(=O)C
InChI InChI=1S/C17H14O4S/c1-22(19,20)14-9-7-12(8-10-14)15-11-21-17(18)16(15)13-5-3-2-4-6-13/h2-10H,11H2,1H3 はい キー:RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N はい
（確認する）

ロフェコキシブは、COX-2選択的非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）である。メルク社が、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、急性疼痛、片頭痛、月経困難症の治療薬として販売した。ロフェコキシブは、1999年5月に米国食品医薬品局（FDA）により米国で承認され、 Vioxx、Ceoxx、Ceeoxxというブランド名で販売された。ロフェコキシブは、錠剤と経口懸濁液の両方で処方箋により入手可能であった。^[1]

ロフェコキシブは、関節炎や慢性または急性の痛みを引き起こすその他の症状を患う患者を治療する医師の間で広く使用されるようになりました。世界中で、8000万人以上の人々がロフェコキシブを処方されました。^[2]

2004年9月、メルク社は、長期にわたる高用量の使用に伴う心臓発作や脳卒中のリスク増加の懸念から、ロフェコキシブを自主的に市場から撤退させた。メルク社は、ロフェコキシブのリスクに関する情報を医師や患者に5年以上隠していたことが明らかになり、その結果、88,000～140,000件の重篤な心臓病が引き起こされたとされている。 ^[3]ロフェコキシブは、市場から撤退した薬の中で最も広く使われた薬の1つである。撤退前の1年間、メルク社はバイオックスで25億ドルの売上を上げていた。^[4]

2005年、FDAは長期の管理された臨床試験によると、重篤な心血管（CV）イベントのリスクは、ロフェコキシブなどのCOX-2選択的薬剤と同様に、非選択的NSAIDでも大きいと思われるという結論を出した覚書を発行した。^[5] 2015年までのデータに基づき、FDAは用量と期間に応じて、COX-2選択的および非選択的NSAIDによる重篤な有害CVイベントのリスクが増加する可能性を再確認した。^[6]

2017年11月、マサチューセッツ州に本社を置くトレモー・ファーマシューティカルズは、血友病性関節症（HA）の治療薬としてロフェコキシブ（TRM-201）を市場に復帰させる計画を発表しました。トレモーは、FDAがTRM-201（ロフェコキシブ）をHAの治療薬として希少疾病用医薬品に指定し、開発計画についてFDAからフィードバックを受けたことを発表しました。^[7] HAは、関節内出血の再発によって引き起こされる変形性関節症です。これは血友病患者の罹患率の最大の原因であり、現在米国で承認された治療法はありません。従来のNSAIDは、血小板凝集への影響と胃腸潰瘍のリスクがあるため、この集団では避けられており、^[8]高力価オピオイドがHA治療の現在の標準治療です。^[9]

シクロオキシゲナーゼ(COX) には、COX-1 と COX-2 と呼ばれる、よく研究されている 2 つのアイソフォームがあります。COX-1 は胃の内壁を保護するプロスタグランジンの合成を仲介し、COX-2 は痛みや炎症の原因となるプロスタグランジンの合成を仲介します。COX-1 ではなく COX-2 を阻害する「選択的」NSAID を作成することにより、従来の NSAID と同じ鎮痛効果が得られますが、致命的または衰弱性の消化性潰瘍のリスクは大幅に軽減されます。ロフェコキシブは選択的COX-2 阻害剤、つまり「コキシブ」です。

コキシブ類にはいくつかの薬剤が含まれますが、COX-2選択性の程度は薬剤によって異なります。セレコキシブ（セレブレックス）はCOX-2選択性が最も低く、ロフェコキシブ（バイオックス）、バルデコキシブ（ベクストラ）、エトリコキシブ（アルコキシア）はCOX-2選択性が非常に高いです。^[10]

ロフェコキシブは販売中止時点で、従来のNSAIDsよりも胃腸への副作用プロファイルが優れているという臨床的証拠を持つ、米国で承認された唯一のコキシブでした。これは主に、ロフェコキシブとナプロキセンの有効性と副作用プロファイルを比較したVIGOR（Vioxx GI Outcomes Research）研究に基づいています。^[11]

治療上の推奨用量は12.5、25、50 mgで、生物学的利用能はおよそ93%でした。^{[12] [13] [14]}ロフェコキシブは胎盤と血液脳関門を通過し、^{[12] [13] [15]}最高血漿濃度に達するまでに1～3時間かかり、有効半減期（定常状態レベルに基づく）は約17時間でした。^{[12] [14] [16]}代謝産物はロフェコキシブのシス-ジヒドロおよびトランス-ジヒドロ誘導体であり^{[12] [16]、}主に尿から排泄されます。

ロフェコキシブは、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、急性疼痛、片頭痛、月経困難症の治療薬としてFDAに承認されました。販売されると、関節炎や慢性または急性疼痛を引き起こすその他の疾患の患者を治療する医師の間で広く受け入れられました。^[1]

2003年にインドで行われたプラセボ対照小規模短期研究では、月経前尋常性ざ瘡の女性80名を対象に、ロフェコキシブまたはプラセボを10日間の2サイクルで投与し、「ロフェコキシブは月経前ざ瘡の管理に効果的である」ことが示唆された。^[17]

2009年3月11日、マサチューセッツ州スプリングフィールドのベイステート医療センターの元急性疼痛科主任スコット・S・ルーベン氏は、同薬（セレコキシブなど他の薬も含む）の効能について自身が執筆した21の研究データが捏造されており、鎮痛効果を誇張していたことを明らかにした。ルーベン氏がメルク社と共謀してデータを偽造したという証拠は見つかっていない。ルーベン氏はまた、製薬会社ファイザー（米国でセレコキシブを販売する知的財産権を所有）の元スポークスマンでもあった。撤回された研究は、同薬の承認前にFDAにも欧州連合の規制当局にも提出されていなかった。製薬会社メルク社はこの暴露についてコメントしていない。^{[18] [19]}

胃潰瘍の発生率が低下することに加えて、ロフェコキシブは治療量を超えても出血時間や血小板凝集に影響を与えません。^[20]  これらの特徴とは別に、ロフェコキシブは他のNSAIDsと同様の副作用プロファイルを示します。

Bombardier らが実施した VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) 研究では、ロフェコキシブの治療量超過量 (50 mg/日) とナプロキセンの通常用量 (500 mg/日 2 回) の有効性と副作用プロファイルを比較したところ、平均 9 か月の投与期間で、ロフェコキシブ投与患者はナプロキセン投与患者に比べて急性心筋梗塞(心臓発作) のリスクが 4 倍有意に増加することが示されました (0.4% 対 0.1%、相対リスク0.25)。リスクの上昇はロフェコキシブ投与 2 か月目に始まりました。2 つのグループ間で心血管イベントによる死亡率に有意差は見られず、心血管リスクが高くない患者ではロフェコキシブとナプロキセン治療グループ間で心筋梗塞の発生率に有意差は見られませんでした。全体的なリスクの違いは、心臓発作のリスクが高い患者、すなわち二次的な心血管イベント（心筋梗塞、狭心症、脳血管発作、一過性虚血発作、または冠動脈バイパス手術の既往）に対する低用量アスピリン予防の基準を満たす患者によって生じました。^[21]

メルク社の科学者らは、この発見をナプロキセンの保護効果と解釈し、FDAに対し、心臓発作の差は「主にこの保護効果による」と伝えた。^{[22] [要出典]}マーティン報告書は、ファイザー社が自社製品をより安全な代替品として宣伝するために試験結果を操作したとされる被害者であると上級管理職らを弁護した。^[23]評論家の中には、この差を説明するにはナプロキセンがアスピリンの3倍の効果でなければならないと指摘する者もいる。 ^[24]また、VIGORが発表される前に、この主張はあり得ないとメルク社に警告した外部の科学者もいた。^[25]それ以来、ナプロキセンの心臓保護効果がこれほど大きいという証拠は出ていないが、いくつかの研究でアスピリンと同程度の保護効果が見つかっている。^{[26] [27]}

VIGOR 研究の結果は 2001 年 2 月に米国 FDA に提出されました。2001 年 9 月、FDA はメルク社の CEO に警告書を送り、「貴社の宣伝キャンペーンは、VIGOR 研究で、バイオックスを服用した患者は、比較対象となる非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) であるナプロシン (ナプロキセン) を服用した患者と比較して、心筋梗塞 (MI) の発生率が 4 ～ 5 倍高いことが観察されたという事実を軽視しています」と述べました。^[28]これにより、2002 年 4 月、バイオックスのラベルに、心血管イベント (心臓発作および脳卒中) のリスク増加に関する警告が導入されました。

2000年11月にVIGORの予備版がニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されてから数ヶ月後、雑誌編集者はFDAに報告された特定のデータがNEJMの記事に含まれていなかったことを知った。数年後、最初の連邦バイオックス裁判の証言中にメルクのメモを見せられたとき、編集者はこれらのデータが出版の数か月前に著者らに提供されていたことに気づいた。編集者は、著者らが故意にデータを隠していたと非難する論説を書いた。^[29] 2005年12月8日、彼らは著者らに反論の機会を与える前に、論説をメディアに公開した。NEJM編集者のグレゴリー・カーフマンは、急いで公開したのは、彼の証言の発表が間近に迫っており、メディアで誤解されるのではないかと恐れたためだと説明した。彼は以前、論説のタイミングと裁判の関係を否定していた。彼の証言は実際には12月の裁判で使用されなかったが、カーフマンは論説の発表よりかなり前に証言していた。^[30]

編集者らは、「論文が発表される 4 か月以上前に、少なくとも 2 人の著者が、VIGOR 論文には含まれていなかった一連の有害な心血管イベントに関する重要なデータを知っていた」と非難した。これらの追加データには、3 件の追加の心臓発作が含まれており、バイオックスの相対リスクは 4.25 倍から 5 倍に上昇した。追加の心臓発作はすべて、心臓発作のリスクが低いグループ (「アスピリン非適応」グループ) で発生しており、編集者らは、この省略により、「アスピリン適応グループとアスピリン非適応グループの間に心筋梗塞のリスクに差があるという誤った結論が導かれた」と指摘した。アスピリン非適応患者の心筋梗塞の相対リスクは 2.25 から 3 に上昇した (ただし、統計的には有意ではない)。編集者らはまた、このグループでは重篤な血栓塞栓症のリスクが統計的に有意に（2倍）増加していることを指摘したが、メルク社はNEJM誌ではこの結果を報告していなかったが、出版の8か月前の2000年3月にこの情報を公表していた。^[31]

研究の著者らは、メルク以外の著者らも含め、3件の心臓発作はデータ収集のカットオフ日以降に発生したため、適切に含まれていないと主張して反論した。（カットオフ日を事前に指定したため、ナプロキセン群で脳卒中が新たに報告されなかった。）さらに、追加データは研究の結論を質的に変えるものではなく、完全な分析結果はFDAに開示され、バイオックスの警告ラベルに反映されていると述べた。さらに、著者らは、「省略された」表のすべてのデータは記事の本文に印刷されていると指摘した。著者らは元の記事を擁護した。^[32]

NEJMは社説を堅持し、記事ではカットオフ日が一切言及されておらず、著者らは心血管有害事象のカットオフ日が胃腸有害事象のカットオフ日よりも前であると報告していないと指摘した。カットオフ日が異なることで、リスク（心臓発作の増加）と比較して、ビオックスの報告された利点（胃の問題の減少）が増加した。^[31]

科学者の中には、 NEJM編集委員会が根拠のない告発をしていると非難する者もいる。 ^{[33] [34]}他の人々は社説を称賛している。著名な研究心臓専門医でメルクの批評家でもあるエリック・トポル^[35]は、メルクが「データ操作」をしたと非難し、「科学的不正行為の裁判は完全に裏付けられたと思う」と述べた。^{[36]権威ある}米国医師会雑誌の編集長フィル・フォンタナローザは社説を歓迎し、「これは、業界が後援する研究への信頼と信用について真の懸念を生み出した最近の長いリストの1つだ」と述べた。^[37]

2006年5月15日、ウォールストリートジャーナルは、懸念表明が発表される数時間前に、外部の広報専門家がジャーナルスタッフに送った深夜の電子メールで、「この非難はメルクへの注目をそらし、メディアがニューイングランドジャーナルオブメディシンがバイオックスの販売を支援した役割を無視するように誘導するだろう」と予測していたと報じた。^[38]

「ニューイングランドジャーナルの懸念表明は、編集長グレゴリー・カーフマンがバイオックス研究の取り扱いについて、同ジャーナルに損害を与える可能性のある自白をした証言から注意をそらすためにタイミングを合わせたものだったことが内部メールから明らかになった。バイオックス訴訟の一環である証言で、カーフマン博士は、編集の甘さが論文で著者らが誤解を招く主張をする一因となった可能性があることを認めた。」ジャーナルは、NEJMの「曖昧な」表現が、統計情報のない空白の表ではなく、メルクが3件の心臓発作に関するデータを削除したと記者らを誤解させたと述べた。「ニューイングランドジャーナルは、これらの間違いを訂正しようとしなかったと述べている。」^[38]調査により、メルクは心臓発作のリスクが高いことを示唆する情報を数年分持っていたことが明らかになり、副社長のエドワード・スコルニックがこの情報の隠蔽の責任の大部分を負った。^{[39] [40] [41]}

FDAの審査官は1999年に心血管リスクの可能性を認識しており^[42]、メルク社は外部審査委員会が試験対象者から高リスク因子を具体的に除外するよう助言した1週間後に心電図検査を操作し、効果の発見を避けるために、試験の変更をほぼ3か月前に実施していたと主張されました^{[43] 。}

2000年と2001年に、メルク社はロフェコキシブがアルツハイマー病の発症を遅らせるかどうかを調べるために、ロフェコキシブに関する複数の研究を実施した。メルク社は、これらの研究が比較的大規模（約3000人の患者）であり、ロフェコキシブを他の鎮痛剤ではなくプラセボと比較したという理由で、これらの研究を非常に重視した。これらの研究では、ロフェコキシブ患者の死亡率が上昇していることが判明したが、死亡は一般に心臓に関連するものではなかった。しかし、ロフェコキシブによる心血管リスクの上昇は確認されなかった。^[44] 2004年より前、メルク社はVIGORとは反対に、これらの研究がロフェコキシブの安全性の証拠を提供していると引用した。

2001 年、メルク社は、ロフェコキシブの大腸ポリープ予防効果を評価することを主な目的とした 3 年間の試験である APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx) 研究を開始しました。セレコキシブはすでにこの適応症で承認されており、ロフェコキシブの適応症にもこれを追加することが期待されていました。この研究のもう 1 つの目的は、ロフェコキシブの心血管安全性をさらに評価することでした。^{[引用が必要]}

APPROVe 試験は、ロフェコキシブ療法開始から 18 か月後から、有害な血栓性心血管イベント (心臓発作や脳卒中を含む) の相対リスクが上昇することが予備データで示されたため、早期に終了しました。ロフェコキシブを服用した患者とプラセボを服用した患者とを比較した場合、これらのイベントの相対リスクは 1.92 でした (100 患者年あたりロフェコキシブ 1.50 件、プラセボ 0.78 件)。APPROVe 試験の最初の 18 か月の結果では、有害な心血管イベントの相対リスクの上昇は示されませんでした。さらに、ロフェコキシブとプラセボの集団間では、全体的死亡率と心血管死亡率は同様でした。^[45]

要約すると、APPROVe 研究では、ロフェコキシブを長期使用すると、プラセボを投与された患者と比較して、心臓発作や脳卒中を起こすリスクがほぼ 2 倍になることが示唆されました。

APPROVe 研究のような承認前の第 III 相臨床試験では、ロフェコキシブ使用後 18 ヶ月間は心血管イベントの相対リスクの増加は見られなかった (Merck、2004)。承認前の試験である「試験 090」では、プラセボと比較して心血管イベントが 3 倍、ナブメトン (別の NSAID) と比較して 7 倍、両コントロール グループと比較して心臓発作と脳卒中を合わせた数が 8 倍に増加したと指摘する者もいる。^{[46] [47]}これは比較的小規模な研究であり、最後の結果のみが統計的に有意であったが、批評家らは、この初期の発見を受けて、メルク社はロフェコキシブの心血管安全性に関するより大規模な研究を迅速に実施すべきであったと非難している。メルク社は、試験 090 が完了した時点で既に VIGOR を開始していたと述べている。VIGOR は主にロフェコキシブの新しい用途を実証するために設計されたが、心血管イベントの有害事象に関するデータも収集した。

非常に大規模な観察研究でも、ロフェコキシブによる心臓発作のリスク上昇がいくつか発見されています。たとえば、カナダの高齢者 113,000 人を対象とした最近の回顧的研究では、バイオックス使用による心臓発作の相対リスクが 1.24 と統計的に有意な境界値で上昇し、バイオックスの高用量使用では相対リスクが 1.73 であることが示されました (Levesque、2005 年)。Kaiser Permanente のデータを使用した別の研究では、セレコキシブの現在の使用と比較して、バイオックスの低用量使用では相対リスクが 1.47、バイオックスの高用量使用では 3.58 であることがわかりましたが、この数値が小さいことは統計的に有意ではなく、他の集団と比較した相対リスクも統計的に有意ではありませんでした (Graham、2005 年)。

さらに、JAMAに掲載された、合計116,000人以上の参加者を対象とした114件のランダム化試験の最近のメタスタディでは、ビオックスが腎臓病と不整脈のリスクを特に増加させることが示されました。^[48]

2005年、FDAは、当時承認されていた他のCOX-2選択的NSAID（セレコキシブ、バルデコキシブ）と同様に、ロフェコキシブはプラセボと比較して重篤な心血管イベントのリスク増加と関連していると結論付けるメモを発行した。また、入手可能なデータでは、心血管リスクに関してこれらの薬剤の順位付けはできないと指摘した。^[49]

米国ではまだセレブレックス（一般名はセレコキシブ）のみ購入可能です。

世界中の規制当局は現在、市場に出回っているCOX-2阻害剤の心血管リスクに関する警告を義務付けている。例えば、2005年にEUの規制当局は、すべてのCOX-2阻害剤の製品情報および/またはパッケージに以下の変更を義務付けた。^[50]

• COX-2阻害剤は、虚血性心疾患および/または脳血管疾患（脳卒中）の既往歴のある患者、および末梢動脈疾患の患者には使用してはならないという禁忌事項がある。
• 高血圧、高脂血症（高コレステロール値）、糖尿病、喫煙などの心臓病の危険因子を持つ患者にCOX-2阻害剤を処方する際には注意を払うよう医療従事者への警告を強化した。
• 心血管リスクとCOX-2阻害剤への曝露との関連性を考慮すると、医師は治療期間を可能な限り短くし、最も効果的な最低用量を使用するよう勧められる。

バイオックスの回収以来、他の COX-2 阻害剤だけでなく、他の NSAID の大半にも心血管系への悪影響がある可能性があることが明らかになりました。バイオックスのような薬剤が最近開発されて初めて、製薬会社はそのような影響を立証できるような、よく練られた試験を実施しました。このような試験は、イブプロフェン、ジクロフェナクなどの古くからある「信頼できる」 NSAID では実施されていません。例外となる可能性があるのは、抗血小板凝集特性を持つ アスピリンとナプロキセンです。

2011年と2013年にマクゲティガン氏とコキシブおよび従来のNSAID試験者（CNT）の協力者らがそれぞれ行った分析では、重篤な心血管イベントのリスクは、ナプロキセンを除いてCOX-2選択性および非選択性NSAIDの用量依存的な影響であり、非選択性NSAIDの高治療用量（例：イブプロフェン2400 mg/日、ジクロフェナク150 mg/日）は、COX-2選択性NSAID（ロフェコキシブなど）の治療用量と治療用量を超える用量を組み合わせたグループと比較して、同様の心血管リスクを伴うことが実証されました。^{[51] [52]}

2014年、パトロノとバイジェントは、Circulation誌のレビュー記事で現在入手可能なすべてのデータを要約し、消化管毒性を除いて、COX-2選択性NSAIDの有効性も主要な心腎合併症も、COX-2選択性のレベルによって影響を受けないようだ、と結論付けた。彼らは、NSAIDに関連する心血管リスクは用量と期間に依存すると結論付けた。^[53]

この結論は、2016年に行われたセレコキシブPRECISION試験の結果によってさらに強化され、COX-2選択的NSAIDセレコキシブと非選択的NSAIDイブプロフェンおよびナプロキセンの心血管イベント発生率に差がないことが示されました。^[54]

メルク社は自社のAPPROVe研究の結果を受けて、2004年9月30日にこの薬を全世界の市場から自主的に撤回することを公表した。^{[55] [56]}

2004 年 9 月 23 日、メルク社は自社の研究に加え、FDA による新たな研究に関する情報を受け取ったようです。この研究は、ロフェコキシブ使用者における心臓発作のリスク増加に関する以前の調査結果を裏付けるものでした (Grassley、2004)。FDA のアナリストの 1 人は、彼の数学モデルに基づいて、ビオックスが市場に出回っていた 5 年間で 88,000 ～ 139,000 件の心臓発作を引き起こし、そのうち 30 ～ 40 % がおそらく致命的だったと推定しました。しかし、FDA の上級職員は、この推定は数学モデルのみに基づいており、慎重に解釈する必要があることをすぐに指摘しました。^[57]

2004年11月5日、医学雑誌「ランセット」は、ロフェコキシブの安全性に関する入手可能な研究のメタ分析を発表しました^[58] (Jüni et al. , 2004)。著者らは、既知の心血管リスクのため、ロフェコキシブは数年前に回収されるべきだったと結論付けました。ランセットは、 2000年から回収までロフェコキシブが販売され続けたことについてメルクとFDAの両方を非難する論説を発表しました。^{[59] [60]メルクは、Jüni}らのメタ分析に対する反論を発表し、その中でJüniは心血管リスクの増加を示さなかったいくつかの研究を省略したと指摘しました。^[61]

2005年、メルク社は2100万ドル^[62]を投じて、元ニューヨーク南部地区連邦地方判事のジョン・S・マーティン・ジュニア氏とデベボイス・アンド・プリンプトン法律事務所の同僚らを雇い、バイオックスの治験結果と同社が行ったコミュニケーションを調査させた。メルク社が「マーティン報告書」と呼んだ報告書は2006年2月に公表された。報告書では、メルク社の上級管理職は誠意を持って行動し、バイオックスの臨床安全性に関する混乱は営業チームの熱心すぎる行動によるものだと結論づけられた。提出された報告書では、バイオックスをめぐる出来事のタイムラインが示され、メルク社はプロセス全体を通じて誠実に運営するつもりだったと述べられていた。臨床試験結果の不適切な取り扱いや情報の隠蔽に関して犯されたいかなる過ちも、悪意のある行動ではなく、見落としの結果であると説明されていた。報告書では、メルク社のマーケティングチームがバイオックスの安全性を誇張し、真実の情報を販売戦術にすり替えたと結論づけられていた。^[63]メルク社は委託した報告書の調査結果に満足し、勧告を検討することを約束した。報告書はマスコミから自己中心的であると批判された。メルク社は報告書は独立したものであり、メルク社は「調査結果と結論に全く影響を与えていない」と主張した。メルク社は報告書によってメルク社に対する世間の認識が改善されることを期待した。^[62]

2005年、米国とカナダの諮問委員会は、ロフェコキシブのメリットが一部の患者にとってリスクを上回ると述べ、ロフェコキシブの市場への復帰を推奨した。FDA諮問委員会は、心臓リスクを増大させることが判明したにもかかわらず、17対15でこの薬の市場復帰を許可した。カナダでの投票は12対1で、カナダの委員会は、ロフェコキシブの心血管リスクはイブプロフェンより悪くないようだと述べたが、委員会は、すべてのNSAIDのリスクプロファイルを完全に理解するにはさらなる研究が必要であると述べた。これらの勧告にもかかわらず、メルクはロフェコキシブを市場に戻していない。^{[64] [65]}

2005年のFDA諮問委員会の後、FDAは、大規模な長期管理臨床試験のデータでは、COX-2選択性薬剤（ロフェコキシブを含む）が非選択性NSAIDsよりも重篤な心血管イベントのリスクが高いことを明確に示していないという結論を下すメモを発行した。^[66]

2015年にFDAはこの結論を強化し、入手可能なデータはCOX-2選択的および非選択的NSAIDsの重篤な心血管イベントの有害事象リスク増加の用量と期間依存的クラス効果を裏付けていると述べた。^[6]

2006年3月までに、ロフェコキシブに関連する心血管系の有害事象とメルク社の警告の妥当性に関して、メルク社に対して1万件を超える訴訟と190件の集団訴訟が起こされた^{[67] 。最初の}不法死亡裁判であるロジャーズ対メルク社は、2005年春にアラバマ州で予定されていたが、原告がロフェコキシブの使用に関する証拠を偽造したとメルク社が主張したため延期された^{[68] 。}

2005年8月19日、テキサス州の陪審は10対2で、ロフェコキシブ誘発性心臓発作で死亡したとされる59歳のロバート・アーンスト氏の死亡についてメルク社に責任があるとする評決を下した。メルク社は、死因は不整脈によるもので、ロフェコキシブの使用との関連は示されていなかったと主張した。陪審はロバート・アーンスト氏の未亡人であるキャロル・アーンスト氏に2億5,340万ドルの損害賠償を命じた。この賠償額はテキサス州法の懲罰的損害賠償の制限により2,610万ドルを超えない額とされた。^[69]メルク社は控訴し、この判決は2008年に覆された。^[70] 2005年11月3日、メルク社はニュージャージー州アトランティックシティで2件目のヒューメストン対メルクの人身傷害訴訟で勝訴した。原告はロフェコキシブを2か月服用した後、軽度の心筋梗塞を発症し、ロフェコキシブが原因だと主張した。メルクは、ロフェコキシブがヒューメストンの傷害の原因であるという証拠はなく、短期間の使用でロフェコキシブと心臓発作を結びつける科学的証拠もないと主張した。陪審は、メルクが医師と患者に薬のリスクについて適切に警告していたと裁定した。^[71]

ロフェコキシブに関する最初の連邦裁判であるプランケット対メルク裁判は、2005年11月29日にヒューストンで始まった。裁判は2005年12月12日に終了したが、このとき、米国地方裁判所のエルドン・E・ファロン判事は、陪審員が8対1の多数決で被告側に有利な評決を下したため、無効裁判を宣告した。2006年2月にバイオックス多地区訴訟（MDL）の拠点であるニューオーリンズで行われた再審では、原告がNEJM編集者にVIGOR研究に対する異議を証言させたにもかかわらず、陪審はメルクに責任がないとの判決を下した。^[72]

2006 年 1 月 30 日、ニュージャージー州裁判所は、エドガー・リー・ボイド氏が起こした訴訟を棄却した。同氏は、ビオックス服用後に経験した胃腸出血は同薬のせいだと主張していた。裁判官は、ボイド氏は胃の痛みと内出血が同薬によるものであることを証明できなかったと述べた。

2006年1月、ガルザ対メルクの裁判がテキサス州リオグランデシティで始まった。原告は心臓病を患う71歳の喫煙者で、ロフェコキシブの1週間分のサンプルを飲み終えた3週間後に致命的な心臓発作を起こした。2006年4月21日、陪審は原告に700万ドルの補償金と2500万ドルの懲罰金を命じた。その後、サンアントニオのテキサス州控訴裁判所は、ガルザの致命的な心臓発作は、ビオックスの服用とは関係のない既存の健康状態が原因である可能性が高いとの判決を下し、陪審の3200万ドルの判決を覆した。^[73]

2006 年 4 月 5 日、陪審は 77 歳のジョン・マクダービーの心臓発作についてメルク社に責任があるとし、同社がビオックスの安全性リスクについて適切に警告しなかったことを理由に、マクダービーに 450 万ドルの補償的損害賠償を命じた。2006 年 4 月 11 日の審理の後、陪審はマクダービー氏に懲罰的損害賠償としてさらに 900 万ドルを命じた。同じ陪審は、裁判の 2 番目の原告である 60 歳のトーマス・コナの心臓発作についてはメルク社に責任はないが、コナへの薬の販売に関する詐欺行為については責任があるとした。

2010年3月、オーストラリアの集団訴訟でメルク社はバイオックスが心臓発作のリスクを2倍に高めたと判決を下し、販売に適さない医薬品を販売したことでメルク社は貿易慣行法に違反したとされた。 ^[74]

2007年11月までに、メルク社は、27,000件の個別訴訟の弁護士との間で、集団訴訟ではなく「原告の85%が署名」した場合にすべての訴訟を審理する戦略で、48億5000万ドルの集団訴訟和解に合意したと発表した。[ ^{75] [76]}和解後、この訴訟の弁護士は、訴訟費用として支払われる3億1500万ドルに異議を唱えた。^{[77] [78]}最終的に、裁判官は原告の弁護士に費用がどのように支払われるかを決定した。^[79]ルイジアナ州東部地区連邦地方裁判所のエルドン・E・ファロン裁判官は、原告の弁護士に、和解額の32%を上限として費用を支払うよう命じた。^[80]

上記の弁護士費用をめぐる論争により、学者や評論家は全国的に不法行為法の改革を検討するようになった。このテーマに関する論文には、「バイオックス訴訟：裁判戦術、不法行為法制度、集団不法行為訴訟における弁護士の役割の批判的考察」^[81]や「テキサス州における10年間の不法行為法改革により訴訟件数が減り、賠償金も減少」^{[82]などがある。}

2011年11月、メルク社はバイオックスに関する民事訴訟を解決するため、マサチューセッツ州連邦検事局および43の米国州およびコロンビア特別区との民事和解を発表した。^[83] 和解条件に基づき、メルク社は民事責任の免除と引き換えに、以前に記録された9億5000万ドルの準備金の3分の2を支払うことに同意した。さらに7つの州との訴訟は未解決のままである。別の刑事訴訟で、メルク社は州境を越えた医薬品の販売に関連する連邦軽犯罪の罪を認め、3億2160万ドルの罰金を科せられた。^[84]

2017年11月、マサチューセッツ州に本社を置くトレモー・ファーマシューティカルズは、血友病性関節症（HA）の治療薬としてロフェコキシブ（TRM-201）を市場に復帰させる計画を発表しました。トレモーは、FDAがTRM-201（ロフェコキシブ）をHAの治療薬として希少疾病用医薬品に指定し、開発計画についてFDAからフィードバックを受けたことを発表しました。^[7] HAは、関節内出血の再発によって引き起こされる変形性関節症です。これは血友病患者の罹患率の最大の原因であり、現在米国で承認された治療法はありません。従来のNSAIDは、血小板凝集への影響と胃腸潰瘍のリスクがあるため、この集団では避けられており、^[8]高力価オピオイドがHA治療の現在の標準治療です。^[9]

2019年3月、トレモーは、製品開発チームのリーダーであり、COX-2阻害剤VIOXX（ロフェコキシブ）の多数の臨床試験の経営監督も担当していた元メルク社員を最高開発責任者として採用したと発表した。トレモーはまた、ロフェコキシブの臨床試験を予定しており、研究者を募集していることも発表した。^{[85] [86]}

2022年2月15日、カリフォルニアに拠点を置くブリオリバイオテックは、ロフェコキシブの局所製剤をカバーする特許を取得したと発表した。^[87]

• COX-2選択的阻害剤
• シクロオキシゲナーゼ2阻害剤の発見と開発
• デビッド・グラハム（疫学者）

• Court TVによるビオックス民事裁判の完全報道
• バイオックス訴訟に関するメルク社のウェブサイト
• デビッド・マイケルズ。疑念は彼らの産物である。 サイエンティフィック・アメリカン、2004年6月、p.96-101
• ジュリスト、多くの痛み、多くの利益：バイオックス訴訟に関する懐疑的な考察
• テッド・フランク、アメリカン・エンタープライズ研究所、『バイオックス訴訟』第 1 部および第 2 部、2005 年 12 月
• briandeer.com - Vioxx: 英国とのつながり
• 米国外のバイオックス被害者への補償を求める運動