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| 臨床データ | |
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| 発音 | / s ɛ l ɪ ˈ k ɒ k s ɪ b / SEL -i- KOK -sib |
| 商号 | セレブレックス、オンセナル、エリキシブ、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a699022 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 不明[6] |
| タンパク質結合 | 97%（主に血清アルブミン）[6] |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP2C9）[6] |
| 消失半減期 | 7.8時間; 11時間（軽度肝機能障害）; 13時間（中等度から重度の肝機能障害）[6] |
| 排泄 | 糞便（57％）、尿（27％）[6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.211.644 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S |
| モル質量 | 381.37 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
セレコキシブは、セレブレックスなどのブランド名で販売されており、 COX-2阻害剤および非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。[7]変形性関節症の痛みや炎症、成人の急性疼痛、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、月経痛、若年性関節リウマチの治療に使用されます。[7]家族性大腸腺腫症の患者の大腸腺腫のリスクを減らすために使用されることもあります。[7]経口摂取します。[7]効果は通常1時間以内に現れます。[7]
一般的な副作用には、腹痛、吐き気、下痢などがあります。[7]重篤な副作用には、心臓発作、脳卒中、胃腸穿孔、胃腸出血、腎不全、アナフィラキシーなどがあります。[8] [7]心臓病のリスクが高い人への使用は推奨されません。[9] [10]リスクは、イブプロフェンやナプロキセンなどの他のNSAIDsと同様です。[11]妊娠後期や授乳中の使用は推奨されません。[7] [1]
セレコキシブは1993年に特許を取得し、1999年に医療用として使用されるようになりました。[12]ジェネリック医薬品として入手可能です。[13] 2022年には、米国で93番目に処方される薬となり、 処方箋の数は700万件を超えました。[14] [15]
医療用途
セレコキシブは、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、急性疼痛、筋骨格痛、月経痛、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチの治療、および家族性大腸腺腫症患者の結腸および直腸ポリープ数の減少に適応があります。[7]セレコキシブは、2歳以上で体重が10kg（22ポンド）を超える若年性関節リウマチの小児に使用されることがあります。 [7]
術後疼痛に対しては、イブプロフェンとほぼ同等の効果があります。[16]鎮痛剤としては、変形性関節症の第一選択治療薬であるパラセタモール（アセトアミノフェン）の1日3990 mgと同等の効果があります。[17] [ 18] [19]
製造業者が行った多くの研究が独立した分析のために公開されていないため、効果の証拠は明確ではありません。[20]
家族性大腸腺腫症
家族性大腸腺腫症患者の大腸ポリープや直腸ポリープを減少させるために使用されていますが、癌の発生率を低下させるかどうかはわかっていません。 [7]そのため、この理由から良い選択ではありません。[7]
副作用
- 心血管イベント：NSAID は、心筋梗塞や脳卒中などの重篤な（そして致命的となる可能性のある）心血管系血栓性イベントのリスク増加と関連しています。リスクは、使用期間や既存の心血管系リスク因子または疾患によって増加する可能性があります。処方前に、個々の心血管系リスク プロファイルを評価する必要があります。新規発症の高血圧または高血圧の増悪が発生する可能性があり（NSAID は、サイアザイドまたはループ利尿薬への反応を低下させる可能性があります）、心血管イベントの一因となる可能性があります。高血圧の患者では、血圧を監視し、慎重に使用してください。ナトリウムおよび体液貯留を引き起こす可能性があるため、浮腫または心不全の患者では慎重に使用してください。小児における長期的な心血管系リスクは評価されていません。心血管イベントのリスクを減らすには、個々の患者の目標と一致して、最短期間で最小有効用量を使用してください。高リスクの患者には、代替療法を検討する必要があります。[21]リスク増加は約 37% です。[8]
- 消化管イベント：NSAID は、重篤な消化管潰瘍、出血、穿孔（致命的となる場合もある）のリスクを高める可能性があります。これらのイベントは、治療中いつでも、警告なしに発生する可能性があります。消化管疾患（出血または潰瘍）の既往歴がある場合、アスピリン、抗凝固薬および/またはコルチコステロイドとの併用療法、喫煙、アルコール摂取、高齢者または衰弱した患者には注意が必要です。消化管有害イベントのリスクを減らすために、個々の患者の目標と一致して、最短期間に最小有効用量を使用してください。高リスクの患者には代替療法を検討する必要があります。アスピリン ≤325 mg と併用すると、消化管合併症（潰瘍など）のリスクが大幅に増加するため、胃保護療法（プロトンポンプ阻害薬など）の併用が推奨されます。[5]リスク増加率は約 81% です。[8]
- 血液学的影響: 貧血が起こる可能性があります。長期治療を受けている人では、ヘモグロビンまたはヘマトクリットを監視してください。セレコキシブは通常、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、または血小板数に影響を与えません。承認された用量では血小板凝集を阻害しません。
潰瘍疾患または消化管出血の既往歴がある人は特別な注意が必要です。NSAID による治療を受けている人では、警告症状の有無にかかわらず、中程度から重度の肝機能障害または消化管毒性が発生する可能性があります。
2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての非ステロイド性抗炎症薬の薬効表示を更新し、胎児の腎臓に問題が生じて羊水量が低下するリスクがあることを記載するよう義務付けた。 [22] [23] FDAは、妊娠20週以降の妊婦にはNSAIDsの使用を避けることを推奨している。[22] [23]
アレルギー
セレコキシブにはスルホンアミド成分が含まれており、他のスルホンアミド含有薬剤にアレルギーのある人にアレルギー反応を引き起こす可能性があります。これは、他の NSAIDs に重度のアレルギーのある人への禁忌に加えて適用されます。ただし、アスピリンまたは非選択的 NSAIDs に対する皮膚反応の履歴がある人の場合、皮膚反応を引き起こす可能性は低い (4% と報告されています)。NSAIDs は、剥脱性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症などの重篤な皮膚有害事象を引き起こす可能性があります。これらの事象は、警告なしに発生する場合があり、以前にサルファ剤アレルギーが判明していない患者にも発生する可能性があります。発疹 (またはその他の過敏症) の最初の兆候が現れた場合は、使用を中止する必要があります。
心臓発作と脳卒中
2013年に行われた数百の臨床試験のメタ分析では、コキシブ（セレコキシブを含む薬物のクラス）はプラセボと比較して主要な心血管疾患のリスクを約37％増加させることが判明しました。[8] 2016年には、ランダム化試験により、セレコキシブによる治療はナプロキセンやイブプロフェンによる治療よりも心血管疾患の結果が悪化する可能性が高くないという強力な証拠が示されました。[24]その結果、2018年にFDA諮問委員会は、セレコキシブは、一般的に使用されているNSAIDであるイブプロフェンやナプロキセンよりも心臓発作や脳卒中を引き起こすリスクが高くないと結論付け、FDAがセレコキシブの安全性に関して医師へのアドバイスを変更することを検討するよう勧告しました。[11]
COX-2 阻害剤ロフェコキシブ(バイオックス) は、その危険性のため 2004 年に市場から撤去されました。米国市場のすべての NSAID と同様に、セレコキシブには、心血管および胃腸への危険性に関する FDA の「ブラック ボックス警告」があります。2007 年 2 月、米国心臓協会は、「心血管疾患の既往歴がある患者、または心血管疾患のリスクが高い患者については、鎮痛のための COX-2 阻害剤の使用は、適切な代替手段がない患者に限定し、その場合も、必要最小限の用量と最短期間のみにすべきである」と警告しました。[9]
2005年にAnnals of Internal Medicine誌に掲載された研究では、COX-2阻害剤の心血管への影響は薬剤によって異なることがわかった。[25]ロフェコキシブなどの他のCOX-2選択的阻害剤は、セレコキシブよりも心筋梗塞の発生率が著しく高い。[26] 2005年4月、FDAはデータの徹底的なレビューを行った後、「すべてのNSAIDsで心血管リスクの上昇に『クラス効果』がある可能性が高い」と結論付けた。[27] 2006年のランダム化対照試験のメタ分析では、COX-2阻害剤に関連する脳血管イベントが調査されたが、非選択的NSAIDsまたはプラセボと比較して有意なリスクは認められなかった。[28]
薬物相互作用
セレコキシブは主にシトクロムP450 2C9によって代謝される。フルコナゾールなどの2C9阻害剤との併用は、セレコキシブの血清中濃度を大幅に上昇させる可能性があるため注意が必要である。[5]リチウムと併用すると、セレコキシブはリチウムの血漿中濃度を上昇させる。[5] ワルファリンと併用すると、セレコキシブは出血性合併症のリスク増加につながる可能性がある。[5]選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）をセレコキシブと併用すると、出血および胃潰瘍のリスクもさらに増加する。 [29]この薬剤は、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤やヒドロクロロチアジドなどの利尿剤との併用により腎不全のリスクを高める可能性がある。[5]
作用機序
抗炎症
セレコキシブはシクロオキシゲナーゼのCOX-2アイソフォームの高度に選択的な可逆的阻害剤であり、アラキドン酸からプロスタグランジン前駆体への変換を阻害します。そのため、鎮痛作用と抗炎症作用があります。[5] 非選択的 NSAID (アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェンなど) はCOX-1と COX-2 の両方を阻害します。COX-1 の阻害 (セレコキシブは治療濃度では阻害しません) は、プロスタグランジンの生成と、血小板活性化因子であるトロンボキサン A2 の生成を阻害します。[5] COX-1 は、従来、恒常的に発現する「ハウスキーピング」酵素として定義されており、胃腸粘膜、腎臓血行動態、血小板血栓形成の保護に役割を果たします。[30] [31]一方、COX-2は炎症に関与する細胞で広く発現しており、細菌性リポ多糖類、サイトカイン、成長因子、および腫瘍プロモーターによってアップレギュレーションされます。[30] [32]セレコキシブは、COX-1よりもCOX-2阻害に対して約10〜20倍選択的です。[31] [33]セレコキシブは、極性スルホンアミド側鎖で、活性COX-2結合部位に近い親水性サイドポケット領域に結合します。[34]理論的には、この選択性により、セレコキシブおよび他のCOX-2阻害剤は、非選択的NSAIDsでよく見られる胃腸の薬物有害反応（例：胃潰瘍）を最小限に抑えながら、炎症（および疼痛）を軽減することができます。[35]
抗がん剤
セレコキシブは大腸ポリープの減少に使用する場合、腫瘍の炎症や悪性化に関与する遺伝子や経路に作用しますが、正常組織には作用しません。[36]
セレコキシブはカドヘリン11に結合します（これが癌の進行の抑制を説明するかもしれません）。[引用が必要]
構造活性相関
Searle 研究グループは、適切な COX-2 阻害には、適切に置換された 2 つの芳香族環が中心環の隣接する位置に存在する必要があることを発見しました。1,5-ジアリールピラゾール部分には、セレコキシブの構造活性相関を推測するためにさまざまな変更を加えることができます。[37]ピラゾールの 1 位にあるパラスルファモイルフェニルは、パラメトキシフェニルよりも COX-2 選択的阻害の効力が高いことがわかりました (下記の構造 1 および 2 を参照)。さらに、4-(メチルスルホニル)フェニルまたは 4-スルファモイルフェニルは、COX-2 阻害に必要であることが知られています。たとえば、これらのエンティティのいずれかを –SO 2 NHCH 3置換基で置き換えると、非常に高い阻害濃度 -50 で示されるように、COX-2 阻害活性が低下します (構造 3 ～ 5 を参照)。ピラゾールの3位では、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルがフルオロメチルまたはメチル置換に比べて優れた選択性と効力を発揮する（構造6～9参照）。[37]
セレコキシブは化合物22です。1-ピラゾール置換基の4-スルファモイルフェニルはCOX-2阻害に必要であり、5-ピラゾール系の4-メチルは立体障害が低く効力を最大化しますが、3-トリフルオロメチル基は優れた選択性と効力を提供します。[37]セレコキシブの選択性を説明するには、薬物分子とCOX-1の結合自由エネルギーの差をCOX-2酵素と比較して分析する必要があります。構造的変化は、シクロオキシゲナーゼ酵素のサイド結合ポケットの残基523への結合の重要性を強調しており、これはCOX-1ではイソロイシン、COX-2ではバリンです。[38]この変異は、スルホンアミド酸素とIle523のメチル基の間に立体障害を作り出し、セレコキシブ-COX-1複合体を効果的に不安定化させることで、COX-2の選択性に寄与していると思われる。[38]
歴史
当初はファイザー社が関節炎の治療薬として販売していた。セレコキシブと他のCOX-2選択的阻害剤であるバルデコキシブ、パレコキシブ、マバコキシブは、ジョン・タリー率いるモンサント社のサール部門のチームによって発見された。[39] [40]
セレコキシブの発見をめぐって2件の訴訟が起こった。ブリガムヤング大学（BYU）のダニエル・L・シモンズが1988年にCOX-2酵素を発見し、[41] 1991年にBYUはモンサント社と共同でこの酵素を阻害する薬の開発に着手した。モンサントの製薬部門は後にファイザー社に買収され、2006年にBYUはファイザー社を契約違反で訴え、ファイザー社がBYUに契約上のロイヤリティを適切に支払っていないと主張した。[42] 2012年4月に和解が成立し、ファイザー社は4億5000万ドルを支払うことに同意した。[43] [44] COX-2に関するその他の重要な発見はロチェスター大学で行われ、同大学はその発見を特許化した。[45]特許が発行されると、大学はサール（後のファイザー）を訴え、ロチェスター大学対GDサール＆カンパニー、358 F.3d 916（連邦巡回裁判所、2004年）という訴訟を起こした。裁判所は2004年にサールに有利な判決を下し、大学はCOX-2を阻害できる化合物を必要とする方法を主張したが、その化合物の書面による説明を提供しなかったため、特許は無効であるとの判決を下した。[46] [47]
米国科学アカデミーによると、1989年にモンサント社の副社長、 1993年にサール社の社長を務めたフィリップ・ニードルマン氏は[48]、抗炎症薬セレコキシブ（セレブレックス）の開発につながったCOX-2の研究を監督した。 [48]彼は2000年から2003年までファルマシア社の上級副社長兼主任科学者を務めた。[48]セレコキシブはGDサール社によって発見、[49]開発され、1998年12月31日にFDAの承認を受けた。[50]セレコキシブはモンサント社（サール社の親会社）とファイザー社によって、ブランド名セレブレックスで共同販売促進された。モンサント社はファルマシア社と合併し、その医療研究部門がファイザー社に買収され、ファイザー社がセレブレックスの所有権を得た。この薬は、2004年にサール（後のファイザー）に有利な判決が下された大きな特許紛争の核心であった。[46] [47]ロチェスター大学 対 GD サール＆カンパニー、358 F.3d 916（連邦巡回控訴裁判所 2004年）では、ロチェスター大学は、米国特許第6,048,850号（化合物を使用して人間のCOX-2を阻害する方法を主張しているが、その化合物が何であるかは実際には開示されていない）がセレコキシブなどの薬を対象としていると主張した。裁判所はサールに有利な判決を下し、大学はCOX-2を阻害できる化合物を必要とする方法を主張したが、その化合物について書面による説明を提供しなかったため、特許は無効であると基本的に判断した。
2004年9月にロフェコキシブが市場から撤退した後、セレコキシブの売上は大幅に増加した。しかし、同年12月のAPC試験の結果から、セレブレックスがロフェコキシブと同様のリスクを伴う可能性があるという懸念が浮上し、ファイザーはその後すぐにセレブレックスの消費者向け広告の一時停止を発表した。売上は2006年に20億ドルに達した。[9]ジェネリック医薬品が発売される前は、セレコキシブはファイザーの「ベストセラー薬の1つであり、2012年までに売上は25億ドルを超え、2011年には240万人に処方された」 。 [51] 2012年までに、3,300万人のアメリカ人がセレコキシブを服用していた。[51]
ファイザーは2006年に雑誌でのセレブレックスの広告を再開し、[52] 2007年4月には型破りな2つの広告でテレビ広告を再開した。+1⁄2分間の広告では、セレブレックスの副作用を他の抗炎症薬と比較して広範囲に議論した。この広告は消費者擁護団体パブリック・シチズンから批判を浴び、同団体は広告の比較が誤解を招くものだと述べた。 [53]ファイザーはパブリック・シチズンの懸念に応えて、FDAが定めたセレブレックスのリスクと利点を正直に宣伝していると保証した。 [53]
社会と文化
捏造された有効性研究
ファイザーとそのパートナーであるファルマシアは、セレブレックスは「他の薬よりも胃を重篤な合併症から守る効果が高い」という研究結果を発表した。 [51]これがセレブレックスの主なセールスポイントとなった。しかし、連邦捜査の結果、ファイザーとファルマシアは「1年間の研究のうち、全体ではなく最初の6か月の結果のみを発表した」ことが明らかになった。これらの部分的な結果は、米国医師会雑誌に掲載された。[51] 2001年、米国食品医薬品局（FDA）は、ファイザーとファルマシアの研究の完全な結果を公表し、重要なデータを隠していたことが明らかになった。[51] 2012年までに、連邦判事は「ファイザーに対する長期にわたる証券詐欺事件」で「数千ページの内部文書と証言」を公開した。[51]
2009年3月、マサチューセッツ州スプリングフィールドのベイステート医療センターの元急性疼痛科主任スコット・S・ルーベン氏は、同薬（バイオックスなど）の有効性について自身が執筆した21の研究データが捏造されていたことを明らかにした。同薬の鎮痛効果は誇張されていた。ルーベン氏はまた、ファイザー社の元スポークスマンでもあった。2002年から2007年にかけてファイザー社はルーベン博士の研究の多くを資金援助し、「同氏の多くの試験で、ファイザー社の薬であるセレブレックスとリリカが術後疼痛に有効であることがわかった」が、ファイザー社は不正なデータについては知らなかった。[54] [検証に失敗した]撤回された研究はいずれも、薬の承認前に米国食品医薬品局にも欧州連合の規制当局にも提出されていなかった。ファイザーは「スコット・ルーベン博士の疑惑の行為を知るのは非常に残念です。私たちがルーベン博士の研究を支援することを決めたとき、彼は信頼できる学術医療センターに勤務しており、評判の良い研究者のように見えました」と宣言する公式声明を発表しましたが、[55] [56] 2012年に開示された文書は、2000年2月までにファルマシアの従業員が調査結果を発表するための戦略を考案していたことを明らかにしました。[51]
ブランド名
ファイザーはセレコキシブをセレブレックスというブランド名で販売しており、50、100、200、または400 mgのセレコキシブを含む経口カプセルとして入手可能です。[5]
多くの法域で、いくつかのブランド名でジェネリックとして合法的に入手可能です。[57]米国では、セレコキシブは3つの特許で保護されており、そのうち2つは2014年5月30日に失効し、1つ（US RE44048 [58]）は2015年12月2日に失効する予定でした。2014年3月13日、その特許は二重特許のため無効であることが判明しました。[59] 2014年5月30日の特許失効に伴い、FDAはセレコキシブのジェネリック医薬品の最初のバージョンを承認しました。[60]
米国では、アップジョンがファイザーから分離した後、セレブレックスはビアトリスによって販売されている。 [61] [62] [63]
研究
精神医学
炎症が主要な精神疾患の発症に関与しているという理論に基づき、セレコキシブはうつ病、双極性障害、統合失調症など多くの精神疾患の治療に試験されてきた。[64] [65] [66] [67] [68]
双極性障害
双極性障害の補助治療としてのセレコキシブの試験を検討したメタアナリシスは、エビデンスの質が低いとして結論が出なかった。[64]
家族性大腸腺腫症
家族性大腸腺腫症患者の大腸ポリープや直腸ポリープを減少させるために使用されていますが、癌の発生率を低下させるかどうかはわかっていません。 [7]そのため、この理由から良い選択ではありません。[7]
がん予防
大腸がんのリスクを減らすためのセレコキシブの使用が研究されているが、セレコキシブも他の薬剤もこの用途には適応されていない。[69]非常にリスクの高い人々（FAP家系に属する）を対象とした小規模臨床試験では、セレコキシブがポリープの成長を予防できることが示された。そのため、大規模なランダム化臨床試験が実施された。[70]結果によると、毎日セレコキシブを投与された人々ではポリープの再発が33～45%減少した。しかし、重篤な心血管イベントはセレコキシブ投与群で有意に多く発生した。アスピリンは同様の（おそらくより大きな）保護効果を示し、[71] [72] [73]心臓保護効果が実証されており、大幅に安価であるが、2つの薬剤を直接比較した臨床試験はない。
がん治療
がん予防とは異なり、がん治療は患者体内にすでに形成され定着している腫瘍の治療に重点が置かれています。セレコキシブがこの後者の症状に有効かどうかを判断するための研究が数多く行われています。[74]しかし、実験室での分子研究中に、セレコキシブは最も有名な標的であるCOX-2以外の細胞内成分と相互作用する可能性があることが明らかになりました。これらの追加標的の発見は多くの論争を巻き起こし、セレコキシブが主にCOX-2の阻害によって腫瘍の成長を抑制するという当初の仮説は議論を呼ぶものとなりました。[75]
確かに、COX-2 の阻害はセレコキシブの抗炎症および鎮痛機能にとって極めて重要です。しかし、COX-2 の阻害がこの薬剤の抗癌効果においても主要な役割を果たしているかどうかは不明です。たとえば、悪性腫瘍細胞を用いた最近の研究では、セレコキシブがこれらの細胞の増殖をin vitro で阻害できることが示されましたが、この結果には COX-2 は関与していませんでした。さらに驚くべきことに、セレコキシブの抗癌効果は、COX-2 を含まない癌細胞タイプでも得られました。[76] Karen Seibertと同僚は、動物モデルにおけるセレコキシブの抗血管新生および抗腫瘍活性を示す研究を発表しました。[77]
COX-2以外の標的がセレコキシブの抗癌効果に重要であるという考えをさらに裏付けるのは、化学的に改変されたセレコキシブを用いた研究である。化学構造をわずかに改変したセレコキシブの類似体が数十種生成された。[78]これらの類似体の一部はCOX-2阻害活性を保持していたが、他の多くの類似体は保持していなかった。しかし、これらすべての化合物が細胞培養で腫瘍細胞を殺す能力を調べたところ、抗腫瘍効力はそれぞれの化合物がCOX-2を阻害できるかどうかにまったく依存せず、抗癌効果にはCOX-2の阻害は必要ないことが示された。 [78] [79]これらの化合物の1つである2,5-ジメチルセレコキシブは、COX-2を阻害する能力をまったく持たないが、実際にはセレコキシブよりも強い抗癌活性を示した。[80]
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