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| 臨床データ | |
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| 商号 | ブタゾリジン |
| ATCコード | |
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| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.027 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 308.381 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
フェニルブタゾンは「ビュート」とも呼ばれ、[1]動物の痛みや発熱の短期治療に使用される 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。
米国と英国では、白血球生成の抑制や再生不良性貧血などの重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、人間への使用は承認されていません（英国では強直性脊椎炎を除く）。この薬は2013年の肉の偽装スキャンダルに関係していました。しかし、英国では馬肉でフェニルブタゾンの陽性反応が出ることはまれでした。[2]
用途
人間の場合
フェニルブタゾンは、もともと1949年に関節リウマチと痛風の治療薬として人間に使用できるようになりました。しかし、米国ではもはや承認されておらず、人間への使用は認められていません。[3]英国では強直性脊椎炎の治療に使用されていますが、他の治療法が適さない場合にのみ使用されています。[4]
馬の場合
フェニルブタゾンは、米国で馬に最も一般的に使用されているNSAIDです。 [5]以下の目的で使用されます。
- 鎮痛：捻挫、酷使による損傷、腱炎、関節痛、関節炎、蹄葉炎などの感染症や筋骨格障害による痛みの緩和に使用されます。他の NSAID と同様に、筋骨格組織に直接作用して炎症を抑え、二次的な炎症による損傷を減らし、痛みを和らげ、可動域を回復させます。筋骨格疾患を治癒したり、疝痛に効果を発揮したりすることはありません。
- 解熱：熱を下げるために使用されます。解熱作用により、他の症状が隠れてしまう場合があります。
競馬におけるフェニルブタゾンの歴史
1968年のケンタッキーダービーでは、優勝馬のダンサーズイメージが、レース後の尿検査でフェニルブタゾンの痕跡が検出されたとして失格となった。マサチューセッツ州の著名な実業家ピーター・D・フラーが所有し、騎手 ボビー・アッサリーが騎乗したダンサーズイメージは、ケンタッキーダービーで優勝した後に失格となった初の馬となった。フェニルブタゾンは1968年当時、米国各地のほとんどの競馬場で合法であったが、チャーチルダウンズ競馬場ではまだ認可されていなかった。
この事件は今でも論争と憶測の渦中にある。レースの数週間前、フラーは暗殺された公民権運動家マーティン・ルーサー・キング・ジュニアの未亡人であるコレッタ・スコット・キングに前回の賞金を贈与しており、賞賛と批判の両方を招いた。前年、キングは住宅差別に反対する座り込みを行い、ダービーウィークを混乱させた。40年経った今でも、フラーはこれらの事件が原因でダンサーズ・イメージが失格になったと信じていた。[6] [7]
フォワードパスが優勝馬とされていたが、多くの抗議の後、ケンタッキーダービーの公式ウェブサイトではダンサーズイメージとフォワードパスの両方を優勝馬として記載している。ウェブサイトのレースビデオ解説では、チャーチルダウンズ競馬場の優勝馬の銘板には、ダンサーズイメージとフォワードパスの両方が1968年のケンタッキーダービーの優勝馬として記載されていると述べられている。[8]
犬の場合
フェニルブタゾンは、特に変形性関節症による慢性疼痛の長期管理のために犬に使用されることがある。成犬の約20％が変形性関節症に罹患しており、そのため筋骨格痛の管理はペット診療の主要な要素となっている。犬におけるすべてのNSAIDの安全域は狭く、他のNSAID（エトドラク、カルプロフェン）がより一般的に使用されている。ミソプロストール、シメチジン、オメプラゾール、ラニチジン、スクラルファートなどの胃腸保護薬は、NSAIDによる治療の一部として頻繁に含まれる。慢性フェニルブタゾン療法を受けている犬は、定期的な血液検査と腎臓モニタリングで経過観察する必要がある。[9]
犬におけるフェニルブタゾンの副作用には、胃腸（GI）潰瘍、骨髄抑制、発疹、倦怠感、血液疾患、腎血流減少などがあります。
馬における投与量と投与方法
フェニルブタゾンの血漿消失半減期は4～8時間であるが、炎症性滲出液の半減期は24時間であるため[10] 、 1日1回の投与で十分な場合もあるが、1日2回使用されることも多い。[5]この薬剤は、適切な用量（2.2～4.4 mg/kg/日）で投与した場合、繰り返し使用しても毒性はほとんどないと考えられている。[11]この用量は、蹄葉炎などの激しい痛みを引き起こす疾患では2倍に増やされているが、長期間繰り返すと毒性があり、例外的に高用量（15 mg/kg/日以上）では1週間以内に動物を死なせる可能性がある。[12]
フェニルブタゾンは経口（ペースト、粉末、フィードイン）または静脈内に投与できます。組織損傷を引き起こす可能性があるため、筋肉内投与または静脈以外の場所への注射はしないでください。薬剤を同じ静脈に繰り返し注射すると、 組織損傷や浮腫が発生することもあります。
副作用とデメリット
フェニルブタゾンの副作用は他のNSAIDsと同様である。過剰摂取または長期使用は、胃腸潰瘍、血液疾患、腎障害（主に用量依存性腎乳頭壊死）、経口投与の場合は口腔病変、および内出血を引き起こす可能性がある。[12]これは、薬物の代謝能力が低い若い馬、病気の馬、またはストレスを受けた馬で特に顕著である。[13]胃腸障害の影響には、腸への血液タンパク質の漏出による脚と腹部の浮腫があり、食欲減退、過度の渇き、体重減少、衰弱、および進行した段階での腎不全および死亡につながる。フェニルブタゾンは無顆粒球症を引き起こすこともある。
フェニルブタゾンは、ワルファリンやフェンプロクモンなどのビタミン K 拮抗薬の抗凝固作用を増強します。フェニルブタゾンは血漿結合部位からワルファリンを排除し、出血につながる有毒な血中濃度が発生する可能性があります。腎臓や肝臓の問題を悪化させる可能性があります。
フェニルブタゾンは胎児に有毒である可能性があり、臍帯や母乳を介して移行する可能性があります。
フェニルブタゾンは子馬にも使用できます。未熟な子馬、敗血症の子馬、腎臓または肝臓の機能に問題のある子馬、下痢の子馬は注意深く監視する必要があります。オメプラゾール、シメチジン、スクラルファートなどの消化管を保護する薬剤は、フェニルブタゾンと併用されることがよくあります。
フェニルブタゾンの高用量投与は、投与後 4 ～ 5 日間 は血流中に残留する可能性があるため、一部の馬術団体では規則違反とみなされる可能性があります。
国際がん研究機関はこれをグループ 3、つまり「人間に対する発がん性については分類できない」に分類しています。
馬への使用は食用ではないものに限られます。フェニルブタゾンの代謝物はヒトに再生不良性貧血を引き起こす可能性があります。[14] [15]
潜在的な発がん性に関する調査
動物におけるフェニルブタゾンの発がん性については意見が分かれており、治療用量でヒトにがんを引き起こすことを示す証拠はない。Maekawaら(1987)は、0.125% または 0.25% のフェニルブタゾンを含む食事を 2 年間与えた DONRYU ラットでがん発生率の増加は見られなかったことを発見した。 [16]一方、Kariら(1995) は、ラットでまれなタイプの腎臓がん (100 匹中 13 匹) を発見し、2 年間体重 1kg あたり 150 mg および 300 mg のフェニルブタゾンを摂取した雄のラットで肝臓がんの発生率の増加を発見した。[17] Tennant (1993) は、フェニルブタゾンを非変異原性発がん物質として挙げている。[18]カークランドとファウラー（2010）は、化学物質のDNAとの相互作用をシミュレートするコンピュータソフトウェアではフェニルブタゾンが変異原性物質であると予測されていないことを認めたが、 [19]ある実験室研究では、フェニルブタゾンがマウスの骨髄細胞の染色体の構造を微妙に変えたことが示された。 [20]カークランドとファウラー（2010）はさらに、フェニルブタゾンを処方された患者には、効果が現れる可能性のあるレベル（<1 mM）よりもはるかに低い用量が投与されたため、ヒトに対するフェニルブタゾンの理論的な発がん性効果を研究することはできないと説明した。 [19]世界保健機関の国際がん研究機関（IARC）は1987年に、ヒトに対する発がん性効果の証拠は不十分であると述べた。[21]
インタラクション
コルチコステロイドや他の NSAID など、消化管潰瘍を引き起こす傾向がある他の抗炎症薬は、出血リスクを増強する可能性があります。抗凝固薬、特にクマリン誘導体との併用も出血リスクを高めます。他の肝毒性薬との併用は避けてください。
フェニルブタゾンは、フェニトイン、バルプロ酸、スルホンアミド、スルホニル尿素系抗糖尿病薬、バルビツール酸、プロメタジン、リファンピシン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ペニシリンGの血中濃度と作用持続時間に影響を及ぼす可能性がある。[22]
過剰摂取
フェニルブタゾンの過剰摂取は腎不全、肝障害、骨髄抑制、胃潰瘍または胃穿孔を引き起こす可能性がある。毒性の初期症状には食欲不振やうつ病などがある。[22]
化学
フェニルブタゾンは結晶性 物質です。塩基の存在下でジエチルn-ブチルマロネートをヒドラゾベンゼンと縮合させることで得られます。実質的には、単純なラクタム化による複素環式化合物の形成を表しています。
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ヒドラゾベンゼン -
ジエチルn-ブチルマロネート
フェニルブタゾンの主代謝物であるオキシフェンブタゾンは、フェニル基の1つがパラ位にある点のみが異なり、水素原子がヒドロキシル基に置き換えられています（4-ブチル-1-（4-ヒドロキシフェニル）-2-フェニル-3,5-ピラゾリジンジオンになります）。
参考文献
- ^ Bogdanich W、Drape J (2012年3月24日)。「アメリカの競馬場での死と混乱」ニューヨークタイムズ。
- ^ 「馬肉調査。消費者へのアドバイス」。施行と規制。食品基準庁。 2013年5月19日閲覧。
- ^ 「FDA 命令により、特定の乳牛に対するフェニルブタゾンの適応外使用が禁止される」。食品医薬品局。2003 年 2 月 28 日。
- ^ NHS: リウマチ性疾患および痛風に使用される薬剤 2013-04-29ウェイバックマシンでアーカイブ
- ^ ab McIlwraith CW、Frisbie DD、Kawcak CE。非ステロイド性抗炎症薬。Proc. AAEP 2001 (47): 182-187。
- ^ ボストン・グローブ紙のレース40周年記念記事
- ^ 「スポーツ：ダンサーの汚されたイメージ」。2007年1月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年10月7日閲覧。
- ^ 「ケンタッキーダービー132」2006年。 2007年10月7日閲覧。
- ^ 「ウェッジウッド製薬-フェニルブタゾール」。
- ^ Lees P、Taylor JB、Higgins AJ、Sharma SC (1986 年 6 月)。「馬の組織液へのフェニルブタゾンとオキシフェンブタゾンの分布」。獣医薬理学および治療学ジャーナル。9 (2): 204–212。doi : 10.1111/ j.1365-2885.1986.tb00031.x。PMID 3723663 。
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- ^ Lees P、Higgins AJ。馬における非ステロイド性抗炎症薬の治療的使用に関する臨床薬理学。Equine Vet J 1985;17:83–96。
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- ^ Kari F, Bucher J, Haseman J, Eustis S, Huff J (1995年3月). 「抗炎症剤フェニルブタゾンの長期曝露はラットの腎臓腫瘍およびマウスの肝臓腫瘍を誘発する」. Japanese Journal of Cancer Research . 86 (3): 252–263. doi :10.1111/j.1349-7006.1995.tb03048.x. PMC 5920813. PMID 7744695 .
- ^ Tennant RW (1993 年 10 月). 「発がんにおける非変異原性メカニズムの展望」. Environmental Health Perspectives . 101 (Suppl 3): 231–236. doi :10.1289/ehp.93101s3231. PMC 1521175. PMID 8143623 .
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- ^ Giri AK、Mukhopadhyay A (1998年12月)。 「サルモネラ菌での変異原性試験およびマウス骨髄細胞における4種のピラゾロン誘導体のin vivo姉妹染色分体交換」。Mutation Research。420 ( 1–3 ): 15–25。Bibcode :1998MRGTE.420...15G。doi :10.1016/S1383-5718(98)00138-7。PMID 9838026 。
- ^ IARC (1987).化学物質のヒトに対する発がんリスクの評価に関するIARCモノグラフ。国際がん研究機関。316ページ。
- ^ ab 「獣医用フェニルブタゾール」。ウェッジウッド薬局。