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スボレキサントは、ベルソムラという商品名で販売されているオレキシン拮抗薬で、不眠症の治療に使用されます。[ 2 ] [ 6 ]特に成人の入眠困難や睡眠維持困難を特徴とする不眠症の治療に適応されます。 [ 2 ] [ 6 ]スボレキサントは、入眠を早め、睡眠時間を長くし、夜中に目が覚める回数を減らし、睡眠の質を向上させるのに役立ちます。[ 2 ] [ 6 ] [ 8 ]その有効性は中程度で、[ 9 ]他のオレキシン拮抗薬と同様ですが、ベンゾジアゼピンやZ薬よりは低いです。[ 10 ]スボレキサントは経口投与されます。[ 2 ] [ 11 ] [ 6 ]
スボレキサントの副作用には、眠気、日中の眠気と鎮静、頭痛、めまい、異常な夢、口渇、翌日の運転能力の低下などがあります。[ 2 ] [ 8 ] [ 12 ]まれに、睡眠麻痺、睡眠関連幻覚、夢遊病などの複雑な睡眠行動、自殺念慮が起こることがあります。[ 2 ] [ 6 ] [ 9 ]耐性、依存、離脱症状、反跳効果は、この薬では顕著には起こらないようです。[ 2 ] [ 13 ] [ 14 ]スボレキサントは、二重オレキシン受容体拮抗薬（DORA）です。[ 6 ]オレキシンOX1受容体とOX2受容体の選択的二重拮抗薬として作用します。[ 6 ]この薬剤は、中間的な消失半減期が12時間、ピーク到達時間が約2～3時間である。[ 2 ] [ 6 ]ベンゾジアゼピンやZ薬とは異なり、スボレキサントはGABA受容体と相互作用せず、独自の作用機序を持つ。[ 6 ] [ 15 ]
スボレキサントの臨床開発は2006年に始まり[ 16 ]、2014年に医療用途に導入されました[ 2 ] [ 17 ]。この薬は米国ではスケジュールIVの規制物質であり、乱用の可能性はわずかです。[ 18 ] [ 2 ] [ 19 ]オーストラリアなどの他の地域では、スボレキサントは処方箋のみの薬であり、規制薬物ではありません。[ 1 ]スボレキサントはジェネリック製剤では入手できません。[ 11 ] [ 20 ] [ 21 ]スボレキサント以外にも、レンボレキサントやダリドレキサントなどの他のオレキシン受容体拮抗薬も導入されています。[ 22 ] [ 23 ]
スボレキサントは、成人の入眠困難や睡眠維持困難を特徴とする不眠症の治療に使用されます。 [ 2 ] [ 6 ] 15～20mgの用量で、治療群とプラセボ群の差で、入眠までの時間を最大10分短縮し、入眠後の覚醒時間を約15～30分短縮し、総睡眠時間を約10～20分増加させます。[ 2 ] 2017年の不眠症に対するスボレキサントのランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析でも同様に、この薬は治療開始後1～3ヶ月で評価した場合、主観的な入眠、主観的な総睡眠時間、および主観的な睡眠の質を改善することがわかりました。[ 8 ]不眠症の治療における承認用量のスボレキサント（≤20mg）の有効性は控えめであると言われています。[ 9 ] [ 24 ] [ 13 ] [ 25 ]
ネットワークメタ分析では、スボレキサントの睡眠促進効果を評価し、レンボレキサントやダリドレキサントなどの他のオレキシン受容体拮抗薬、およびベンゾジアゼピン、Z薬、抗ヒスタミン薬、鎮静性抗うつ薬（例：トラゾドン、ドキセピン、アミトリプチリン、ミルタザピン）、メラトニン受容体作動薬などの他の睡眠補助薬と比較しました。[ 10 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] 2022年に発表された不眠症治療薬に関する主要な系統的レビューとネットワークメタ分析では、スボレキサントは4週間の不眠症治療においてプラセボと比較して効果量（標準化平均差（SMD））が0.31（95% CI信頼区間0.01～0.62）であることがわかりました。[ 10 ]スボレキサントは、4週間の時点でレンボレキサント（SMD 0.36、95% CI 0.08 ～ 0.63）およびダリドレキサント（SMD 0.23、95% CI -0.01 ～ 0.48）と同様の効果を示したが、ベンゾジアゼピンおよび Z 薬は一般的により大きな効果量（例：SMD 0.45 ～ 0.83）を示し、抗ヒスタミン薬（例：ドキセピン、ドキシルアミン、トリミプラミン）はより類似した有効性（SMD 0.30 ～ 0.55）を示した。[ 10 ]
スボレキサントなどのオレキシン受容体拮抗薬は、主に急速眼球運動睡眠（REM睡眠）を増加させることで総睡眠時間を増加させますが、ノンレム睡眠（NREM睡眠）には影響を与えないか、むしろ減少させます。[ 29 ]これは、REM睡眠に影響を与えないか、または減少させる他のほとんどの睡眠薬とは対照的です。 [ 22 ]これらの違いの意味は完全には明らかではありません。[ 22 ]ベンゾジアゼピンやZ薬などの他の特定の睡眠薬とは異なり、オレキシン受容体拮抗薬は睡眠構造を破壊しないため、より安らかな睡眠が得られる可能性があります。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
薬物依存症やアルコール依存症の既往歴のある人はスボレキサントの臨床試験から除外されていたため、スボレキサントがこれらの人に安全かどうかは不明である。 [ 34 ]コクランレビューでは、スボレキサントは認知症患者の睡眠障害の短期治療に有効であり、副作用は少ないことがわかった。[ 35 ]スボレキサントはこの文脈では研究されていないため、スボレキサントが小児および青年の睡眠障害の治療に有効かつ安全かどうかは不明である。[ 2 ]
スボレキサントは、米国食品医薬品局（FDA）により5～20mgの用量で 、オーストラリア医薬品規制当局（TGA）および日本の医薬品医療機器総合機構 （PMDA）により15mg（高齢者）および20mg （若年成人）の用量で不眠症の治療薬として承認されています。 [ 2 ] [ 6 ] [ 1 ] [ 8 ]米国では、推奨される開始用量は10mg 、最大推奨用量は20mgです 。[ 2 ] [ 6 ] 30mgおよび40mgの高用量 も規制当局に承認申請されましたが、15～20mgの用量よりも明らかに優れた有効性がなく、 翌日の影響やそれに伴う障害（例：運転）が懸念されたため、承認されませんでした。[ 6 ] [ 34 ]上記の用量に加えて、スボレキサントは 臨床試験で最大 100 mg の高用量で評価されています。[ 6 ] [ 34 ] [ 36 ]これらの高用量は低用量よりも睡眠促進に効果的であるように見えましたが、翌日の影響が大きくなりました。[ 6 ] [ 34 ] [ 9 ] [ 36 ]米国で承認されている 5 ～ 10 mg の低用量のスボレキサントは、臨床試験で広く評価されていません。[ 24 ] [ 25 ]
米国睡眠医学会の2017年の臨床診療ガイドラインでは、他のさまざまな睡眠薬とともに、入眠困難および睡眠維持困難の不眠症の治療にスボレキサントを使用することを推奨しています。[ 37 ]オレキシン受容体拮抗薬は、費用と誤用の可能性に対する懸念から、不眠症の第一選択治療薬としては使用されていません。[ 26 ]スボレキサントを含むオレキシン受容体拮抗薬のジェネリック製剤はまだ入手できません。[ 11 ] [ 20 ] [ 21 ]
スボレキサントは、5、10、15、20 mgの経口フィルムコーティング錠として入手可能です。[ 2 ] [ 11 ] [ 19 ] 10錠入りと30錠入りのブリスターパック、および3錠入りのスターターパックとして提供されています。これらの異なるパックの入手可能性は国によって異なります。[ 2 ] [ 1 ]
スボレキサントは、ナルコレプシーの症状を悪化させる可能性があるため、ナルコレプシー患者には禁忌です。 [ 2 ] [ 9 ]これは唯一の絶対的禁忌です。[ 2 ]スボレキサントは重度の肝機能障害患者では研究されておらず、スボレキサントの曝露が増加する可能性があるため、これらの患者には推奨されません。[ 2 ]一方、スボレキサントは軽度から中等度の肝機能障害患者、およびあらゆる重症度の腎機能障害患者にも使用でき、これらの状況では用量調整は必要ありません。 [ 2 ]スボレキサントと強力なCYP3A4阻害剤の併用は、スボレキサントの曝露が増加する可能性があるため推奨されませんが、スボレキサントと強力なCYP3A4誘導剤の併用は、スボレキサントの曝露と有効性の低下につながる可能性があります。[ 2 ]スボレキサントは、薬物嗜好作用があり、治療用途で承認されている用量よりも高い用量では乱用される可能性があるため、薬物乱用やアルコール依存症の既往歴のある人には慎重に使用する必要があります。 [ 2 ] [ 38 ]同様に、スボレキサントは、まれに自殺念慮を増大させる可能性があるため、うつ病や自殺傾向の既往歴のある人には慎重に使用する必要があります。[ 2 ] [ 6 ] [ 9 ]この薬は成人および高齢者への使用が適応されていますが、小児および青年では研究されていないため、これらの個人には推奨されません。[ 2 ]
スボレキサントは、ヒトの治療用途で承認されている用量よりもはるかに高い用量で、体重減少などの催奇形性作用を動物で示しています。 [ 2 ] [ 39 ]研究や利用可能なデータが不足しているため、ヒトにおけるスボレキサントの治療用量での催奇形性作用は確立されていません。[ 2 ] [ 39 ]スボレキサントは、米国では妊娠カテゴリーCに分類されています。 [ 39 ]スボレキサントが母乳中に存在するかどうか、授乳中の女性の授乳に影響を与えるかどうか、または母乳で育てられた乳児に影響を与えるかどうかは不明です。 [ 2 ]しかし、スボレキサントはラットの母乳中に存在することが確認されており、ヒトでも同様である可能性が高いです。[ 2 ] [ 39 ]スボレキサントは、胎児への潜在的な害を正当化する潜在的な利益がある場合にのみ、妊娠中および授乳中の女性に使用すべきです。[ 2 ] [ 39 ]
スボレキサント（15～20mgの用量 ）の副作用には、眠気（プラセボの3%に対し7% ）と頭痛（プラセボの6%に対し7%）が含まれます。[ 2 ]スボレキサントによる眠気は用量依存性であるようで、プラセボの0.4%に対し、10mgで2% 、20mgで5% 、 40mgで10～12%、80mgで11～12 %となっています。[ 2 ] [ 6 ]まれな副作用 (15～20 mg の場合) には、めまい(プラセボの 2% に対して 3%)、異常な夢(プラセボの 1% に対して 2%)、下痢(プラセボの 1% に対して 2%)、口渇(プラセボの 1% に対して 2%)、上気道感染症(プラセボの 1% に対して 2%)、咳(プラセボの 1% に対して 2%) が含まれる場合があります。[ 2 ]スボレキサントの高用量 (80 mg) では、めまい (プラセボの 0% に対して 5%) および異常な夢 (プラセボの 1% に対して 5%) の発生率も高くなることがわかりました。[ 6 ]
まれに、スボレキサントは睡眠麻痺、入眠時幻覚および覚醒時幻覚、複雑な睡眠行動を引き起こすことがあります（プラセボでは0%に対し、スボレキサントでは0.2～0.6%）。[ 2 ] [ 9 ]複雑な睡眠行動には、夢遊病、睡眠運転、完全に覚醒していない状態での他の活動（例：食事の準備や食事、電話、セックス）が含まれます。[ 2 ]カタプレキシー（突然の脱力感や麻痺）などの他のナルコレプシー様症状もまれに発生することがあります。[ 24 ] [ 9 ]スボレキサントは、うつ病や自殺念慮を悪化させることもあります。[ 2 ] [ 6 ]臨床試験では、コロンビア自殺重症度評価尺度で評価した自殺念慮の用量依存的な増加がスボレキサントで見られましたが、その発生率は非常に低く（低用量（15～20 mg）で0.2%（1/493）、高用量（30～40 mg）で0.4%（5/1291）であり、プラセボの0.1%（1/1025）と比較）、[ 2 ] [ 6 ]ただし、10～20 mgを服用した人の0%～1.6%、40～80 mgを服用した人の3.4%～8.2%で自殺念慮が報告されたのに対し、プラセボでは0%～0.3%であったとも述べられています。[ 9 ]スボレキサントによる自殺念慮は軽度であると考えられています。[ 6 ] [ 9 ]いずれにせよ、うつ病患者へのスボレキサントの使用には注意が必要であり、うつ病が悪化している患者や自殺念慮のある患者は速やかに評価されるべきである。[ 9 ] [ 2 ]臨床試験データに加えて、スボレキサントによるうつ病の急速な悪化と自殺念慮の発症の症例報告が発表されている。[ 40 ] [ 41 ]
スボレキサントの翌日の影響が研究されています。[ 2 ]日中の眠気という副作用の他に、スボレキサントは用量依存的に注意力と運動協調性を低下させ、運転能力を損なう可能性があります。[ 2 ] [ 8 ]また、運転中に眠ってしまうリスクを高める可能性もあります。[ 2 ]臨床試験では、 20mgと40mgの用量で運転能力が損なわれることがわかりました 。[ 2 ]スボレキサントの低用量でも、薬に対する個人の感受性のばらつきにより、運転能力の低下が起こる可能性があります。[ 2 ] 4つの研究のうち3つでは、30mg のスボレキサントは翌日の記憶やバランスに影響を与えませんでしたが、残りの1つの研究では、 40mgで朝の単語の想起が減少し 、20mgと40mgの用量で体の揺れが増加しました 。[ 2 ]夜間に起こされた高齢者を対象とした別の研究では、 30 mgのスボレキサントを服用してから1.5時間後にバランス障害が見られた が、記憶力には影響がなかった。[ 2 ]
2017年に行われた不眠症治療薬スボレキサントの系統的レビューとメタ分析では、この薬によって眠気が3.5倍、日中の眠気/鎮静が3.1倍、疲労が2.1倍、異常な夢が2.1倍、口渇が2.0倍に有意に増加することがわかった。 [ 8 ] [ 30 ]一方、スボレキサントは、評価された他の副作用の発生率ではプラセボと有意差はなかった。[ 8 ] [ 30 ]これには、腰痛、下痢、めまい、転倒、頭痛、交通事故/交通違反、鼻咽頭炎、吐き気、薬物乱用の可能性、自殺念慮、複雑な睡眠行動、入眠時幻覚または覚醒時幻覚、睡眠麻痺が含まれる。[ 8 ]あらゆる有害事象の全体的なリスクは 1.07 倍に増加したが、有害事象による中止は変化しなかった ( RRツールチップ相対リスク=0.93、95% CIツールチップ信頼区間0.60 ～ 1.44 )。[ 8 ]
検討された用量での不眠症治療におけるスボレキサントでは、耐性、依存性、離脱症状、およびリバウンド効果は発生しないようです。 [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] 3か月の臨床試験では、15～40mgの用量でのスボレキサントの中止 により、睡眠開始または睡眠維持の指標で評価したリバウンド不眠症は観察されませんでした。[ 2 ]同様に、これらの用量でのスボレキサントの中止により、離脱症状は観察されませんでした。[ 2 ]しかし、他の報告では、中止後の眠気の減少およびリバウンド不眠症によって評価された耐性がいくつか報告されています。[ 42 ] [ 12 ] [ 13 ]
オレキシン神経ペプチドは中脳辺縁系ドーパミン報酬経路のシグナル伝達を増強し、快感トーンを高めると考えられている。[ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ]逆に、オレキシンシグナル伝達が低いと快感トーンが低くなる可能性があり、オレキシン受容体拮抗薬は依存症の治療薬として注目されている。[ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ]これらの知見に沿って、スボレキサントや他のオレキシン受容体拮抗薬は、ラットや非ヒト霊長類を用いた動物実験で乱用リスクを示していない。 [ 19 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]逆説的ではあるが、スボレキサント、レンボレキサント、ダリドレキサントなどのオレキシン受容体拮抗薬は、娯楽目的の鎮静剤使用者を対象としたヒト試験において、一貫して薬物嗜好反応を示している。[ 2 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 38 ]承認用量を超えるスボレキサント（最大推奨用量20 mgに対し、40、80、150 mg ）は、そのような個人において、 Z薬ゾルピデム（15 mgおよび30 mg）と同様の薬物嗜好を示した。[ 2 ] [ 34 ] [ 19 ] [ 38 ] [ 51 ]一方、他のすべての指標（ゾルピデムの乱用可能性有害事象の全体発生率が58%、スボレキサントが31%を含む）では、乱用可能性が低いことが示された。[ 34 ] [ 19 ]別の研究では、娯楽目的の鎮静剤使用者において、スボレキサント150mgはダリドレキサント（50mg ）よりも薬物嗜好性が高く、ゾルピデム（30mg ）および高用量のダリドレキサント（100～150mg）と同程度の薬物嗜好性を示した。[ 49 ] [ 38 ]明らかな用量反応関係は認められなかった。 スボレキサントの乱用可能性については、ゾルピデムとは対照的に肯定的な評価がなされている。[ 19 ] [ 51 ]第III相臨床試験では、乱用可能性の有害事象は、プラセボ群で3.0%、15mgまたは20mgの スボレキサント群で4.1%、30mgまたは40mgの スボレキサント群で2.6%に報告された。[ 19 ]スボレキサントの乱用可能性はせいぜい軽微であると考えられており、オレキシン受容体拮抗薬の乱用可能性を特徴づけるにはさらなる研究が必要である。[ 2 ] [ 19 ] [ 46 ]いずれにせよ、スボレキサントは乱用の可能性に対する懸念から米国では規制物質となっている。 [ 2 ] [ 6 ] [ 19 ]
スボレキサントは主観的な副作用に加えて、臨床試験において用量依存的に血清コレステロール値を上昇させることがわかっています。 [ 2 ] [ 25 ]これらのコレステロール値の変化は、プラセボの-3.7 mg/dLに対して 、10 mgで+1.2 mg/dL 、 20 mgで+2.3 mg/dL 、40 mgで+3.1 mg/dL、80 mgで+6.0 mg/dLでした。[ 2 ] [ 25 ]承認された用量のスボレキサント（10～20 mg）によるコレステロール値の上昇は 小さいものの、長期にわたる治療では重要になる可能性があります。[ 25 ]
げっ歯類を用いた初期の研究では、オレキシン（ギリシャ語の「orexis」、つまり「食欲」に由来）が食欲、摂食行動、体重増加を刺激し、オレキシン受容体拮抗薬がこれらの効果を阻害することがわかった。[ 52 ] [ 53 ] [ 6 ]しかし、その後の動物実験では、効果は限定的で動物の系統によって異なるなど、結果はまちまちであった。[ 52 ] [ 53 ] [ 6 ]ヒトでは、スボレキサントを含むオレキシン受容体拮抗薬は、最長12～14ヶ月に及ぶ厳密な臨床試験において体重 に影響を与えないことがわかった。[ 53 ] [ 6 ]
スボレキサントの過量投与に関する経験は限られています。 [ 2 ] スボレキサントは、臨床試験で最大240mgの単回投与で評価されています。 [ 2 ] [ 7 ] [ 6 ] [ 19 ]この薬剤は用量依存的に眠気を引き起こします。[ 2 ]高用量のスボレキサントは、一部の患者で睡眠開始麻痺を 引き起こす可能性もあります（40～ 240mgの投与量で2%の発生率）。[ 6 ]スボレキサントの過量投与の治療は症状に基づいて行われ、対症療法です。[ 2 ]必要に応じて胃洗浄を行うことができますが、透析の有効性は確認されていません。[ 2 ]スボレキサントは血漿タンパク質結合率が高いため、血液透析によってスボレキサントの排泄が促進されるとは考えられません。 [ 2 ]
CYP3A4阻害剤はスボレキサントへの曝露を増加させる一方、CYP3A4誘導剤はスボレキサントへの曝露を減少させる。[ 2 ] [ 14 ] [ 54 ]強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾールとスボレキサントを併用すると、スボレキサントの総曝露量は2.79倍、ピーク濃度は約1.25倍に増加し、中程度のCYP3A4阻害剤であるジルチアゼムと併用すると、スボレキサントの総曝露量は2.05倍、ピーク濃度は約1.25倍に増加し、強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンと併用すると、スボレキサントの総曝露量は88%、ピーク濃度は約65%減少した。[ 2 ] [ 5 ] [ 54 ]スボレキサントの消失半減期（スボレキサント単独では約12時間） は、 ケトコナゾールとの併用で19.4時間に、ジルチアゼムとの併用で16.1時間に延長し、リファンピシンとの 併用で7.7時間に短縮した。 [ 55 ] [ 54 ]強力なCYP3A4阻害剤とのスボレキサントの併用は推奨されないが、中程度のCYP3A4阻害剤との併用ではスボレキサントの低用量が推奨される（一般的に開始用量5mg、最大用量10mg）。[ 2 ]強力なCYP3A4誘導剤との併用でスボレキサントの曝露量が大幅に減少すると、有効性が失われる可能性がある。[ 2 ]中程度のCYP3A4誘導剤（例：モダフィニル）との併用ではスボレキサントは評価されていないようである。 [ 2 ] [ 5 ] [ 54 ]
スボレキサントと相互作用すると予想される重要なCYP3A4調節剤の例としては、強力なCYP3A4阻害剤であるボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン（併用は推奨されない）などが挙げられる。中程度の CYP3A4 阻害剤であるアンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、シプロフロキサシン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、フォサンプレナビル、グレープフルーツジュース、イマチニブ、ベラパミル（スボレキサントの低用量が推奨される）と、強力な CYP3A4 誘導剤であるアパルタミド、カルバマゼピン、エファビレンツ、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワート（スボレキサントの効果が低下すると予想される）。[ 2 ] [ 56 ] [ 14 ]
スボレキサントをアルコール、ベンゾジアゼピン、オピオイド、三環系抗うつ薬などの他のCNS抑制剤と併用すると、 CNS抑制および日中の障害のリスクが増加する可能性があります。[ 2 ]アルコールとスボレキサントは薬物動態学的には相互作用しないようですが、CNS抑制が増強されるため、スボレキサントとアルコールの併用は推奨されません。[ 2 ]スボレキサントを他のCNS抑制剤と併用する場合は、用量調整が必要になる場合があります。[ 2 ]スボレキサントを不眠症の治療に使用される他の薬剤と併用することは推奨されません。[ 2 ]
スボレキサントは、様々なチトクロムP450酵素および薬物トランスポーターの臨床的に意味のある阻害または誘導を引き起こすとは考えられていません。[ 2 ]ミダゾラム（CYP3A4基質）、ワルファリン（CYP2C9基質）、ジゴキシン（P糖タンパク質基質）、または配合経口避妊薬の薬物動態に実質的な影響を与えないことがわかっています。[ 2 ]ただし、スボレキサントとジゴキシンを併用すると、スボレキサントによる腸管P糖タンパク質の阻害により、ジゴキシンの曝露量がわずかに増加する可能性があります。[ 2 ]スボレキサントとジゴキシンを併用する場合は、ジゴキシンの濃度をモニタリングする必要があります。[ 2 ]
スボレキサントは、オレキシン（ヒポクレチン）受容体OX 1およびOX 2の選択的二重拮抗薬として作用します。[ 14 ] [ 57 ]これらの受容体は、内因性の覚醒促進性オレキシン神経ペプチドであるオレキシンAおよびオレキシンBの生物学的標的です。[ 22 ]ヒトオレキシン受容体におけるスボレキサントの結合親和性（K i）は、OX 1受容体で0.55 nM、OX 2受容体で0.35 nMです。[ 57 ] [ 2 ] [ 5 ]ヒトオレキシン受容体におけるスボレキサントの拮抗力または機能的阻害（K b ）は、OX 1受容体で65 nM、 OX 2受容体で41 nMです。[ 57 ]したがって、スボレキサントは、試験管内でOX 1およびOX 2受容体に対して同様の親和性と拮抗作用を示します。[ 14 ] [ 57 ]スボレキサントは、他の多数の標的（スクリーニングされた170のオフターゲット受容体、酵素、およびトランスポーター）よりもオレキシン受容体に対して非常に選択的です。[ 6 ] [ 58 ]他の特定の鎮静剤および催眠剤とは対照的に、スボレキサントはベンゾジアゼピンまたはZ薬ではなく、 GABA受容体と相互作用しません。[ 6 ] [ 15 ] [ 5 ]
スボレキサントは、オレキシン受容体を遮断し、それによって内因性の覚醒促進性オレキシン神経ペプチドであるオレキシンAとオレキシンBの効果を阻害することによって、不眠症の治療において治療効果を発揮すると考えられている。[ 2 ] [ 57 ]オレキシン神経ペプチドは、脳の外側視床下部に位置する20,000～80,000個の比較的少数のニューロンによってのみ産生される。[ 59 ] [ 60 ]これらのニューロンは脳全体に広く投射し、ノルアドレナリン作動性青斑核、ヒスタミン作動性結節乳頭体核、セロトニン作動性縫線核、ドーパミン作動性腹側被蓋野など、睡眠覚醒調節に関与する主要な中枢への興奮性シグナル伝達を媒介する。[ 59 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 60 ] [ 63 ]オレキシン系は活動に概日リズムを示し、覚醒中は活動が高く、睡眠中または夜間は活動が低いか、まったくない。 [ 59 ] [ 5 ] [ 64 ]覚醒中のオレキシン系の活動は、行動の活性化や高強度の感情によっても高くなる。[ 65 ] [ 59 ]
ナルコレプシーは、日中の過度の眠気、カタプレキシー、睡眠麻痺、入眠時幻覚、睡眠発作、断片的な睡眠を特徴とする慢性睡眠障害です。[ 66 ] [ 62 ]カタプレキシーを伴うナルコレプシー（タイプ1ナルコレプシーとも呼ばれる）は、遺伝的に感受性の高い個体における環境トリガーに関連する自己免疫メカニズムによって媒介される可能性のある、外側視床下部のオレキシン産生ニューロンの喪失によって引き起こされると考えられています。[ 66 ] [ 65 ]ナルコレプシー患者では、外側視床下部のオレキシン産生ニューロンが80～100%失われ、脳脊髄液中のオレキシンAのレベルが非常に低いか検出されません。[ 61 ] [ 66 ] [ 65 ]同様に、犬のカタプレキシーを伴うナルコレプシーは、OX 2受容体をコードする遺伝子の変異によって引き起こされ、プレプロオレキシンや OX 2受容体などのオレキシン系タンパク質をコードする遺伝子のノックアウトマウスは、ナルコレプシー様表現型を示します。[ 61 ] [ 66 ]ナルコレプシーでは過眠症が見られますが、この疾患を持つ人は、全体的に正常な人よりも睡眠時間が長いわけではなく、夜間の睡眠障害と並行して、日中に眠気が増し、眠ってしまうのです。[ 62 ] [ 24 ]日中は十分に休息が取れたと感じないのが一般的です。[ 24 ]ナルコレプシー以外にも、オレキシン系は不眠症の原因にも関与している可能性があります。[ 67 ] [ 59 ]さらに、オレキシンシグナル伝達は加齢とともに変化するようで、これは加齢に伴う睡眠障害に関与している可能性がある。[ 67 ] [ 68 ]
オレキシン受容体拮抗薬は、ナルコレプシーと同様の効果をもたらすことが期待される。[ 24 ] [ 52 ] [ 59 ]しかし、オレキシン受容体の急性一過性薬理学的拮抗作用の効果は、ナルコレプシーにおける慢性かつ重度のオレキシン欠乏症の場合と必ずしも同じではない。[ 57 ] [ 52 ] [ 59 ] [ 69 ]オレキシン受容体拮抗薬によるオレキシンシグナル伝達の調節は、薬物濃度が高い夜間に効果が大きく、濃度が低い日中に効果が少ないという結果をもたらす。[ 24 ] [ 59 ]さらに、ナルコレプシーでは、この病態におけるオレキシン欠乏症を補うために、長期的な神経変化が生じる可能性がある。[ 57 ] [ 52 ] [ 59 ] [ 69 ]動物およびヒトにおいて、オレキシンAやダナボレクストンなどのオレキシン受容体作動薬は用量依存的に覚醒と運動活動を引き起こす[ 62 ] [ 22 ] [ 64 ]一方、スボレキサントなどのオレキシン受容体拮抗薬は一時的に運動活動を減少させ、用量依存的に睡眠を促進する[ 30 ] [ 31 ]急性オレキシン受容体拮抗薬は、ナルコレプシー様オレキシン系欠損で起こるよりも動物の睡眠を促進する可能性がある[ 52 ] 。さらに、動物およびヒトにおいて、高用量のオレキシン受容体拮抗薬でもカタプレキシーはほとんど、あるいは全く観察されていない。[ 57 ] [ 52 ] [ 59 ] [ 70 ]オレキシン受容体拮抗薬の長期使用が代償性神経変化やナルコレプシー様症状を引き起こすかどうかは不明である。[ 57 ]慢性的に高用量のスボレキサントを投与した動物実験でナルコレプシー様変化が発現したことから、これが起こり得る可能性が示唆されている。[ 71 ]
内因性オレキシン作動性トーンは、オレキシン受容体調節薬の効果に関して重要な調節作用を及ぼすと予想される。[ 5 ]例えば、日中のオレキシンレベルの上昇は、夜間に投与されたオレキシン受容体拮抗薬の翌日の残存効果を競合的に相殺するのに役立つ可能性がある。[ 5 ]
スボレキサントの絶対バイオアベイラビリティは、10 mg の投与量で 82% です 。[ 2 ]スボレキサントの曝露量は、 10～100 mg の投与量範囲で用量に比例して増加しません。これは、高用量での吸収の 低下によるものと考えられます。 [ 2 ] [ 5 ] [ 72 ]スボレキサントの曝露量は、投与量を 20 mg から 40 mg に倍増すると約 75% 増加します。[ 5 ]スボレキサントのピーク濃度に達するまでの時間は、投与量に関係なく2～3時間ですが、ばらつきが大きく (30分～ 8時間)、幅があります。[ 2 ] [ 6 ]スボレキサントを食事と一緒に服用しても、スボレキサントのピーク濃度や曲線下面積(全体的な曝露量) は変化しませんが、ピーク濃度に達するまでの時間が約 1.5時間遅れます。[ 2 ] 1日1回の連続投与で、スボレキサントの定常状態濃度は3日以内に達成される。 [ 2 ] [ 5 ] 1日1回の反復投与により、スボレキサントの濃度は最小限に蓄積され、約1.2～1.6倍になる。[ 5 ] [ 2 ]
スボレキサントの分布容積は約 49Lである。 [ 2 ]血液脳関門を通過し、中枢神経系に分布する。[ 57 ]
スボレキサントは血漿タンパク質結合率が高い（99.5%）。[ 6 ] [ 2 ]アルブミンおよびα1酸性糖タンパク質（オロソムコイド）に結合する。[ 2 ]
スボレキサントは主にCYP3A酵素による水酸化によって代謝される。[ 2 ] [ 7 ] CYP2C19もスボレキサントの代謝にわずかながら関与している。[ 2 ]主な循環形態はスボレキサントとその代謝物であるヒドロキシスボレキサントである。[ 2 ]ヒドロキシスボレキサント（M9）代謝物は薬理活性を持たないと予想されている。[ 2 ] [ 7 ]試験管内ではスボレキサントよりもオレキシン受容体への親和性が10分の1低く、P糖タンパク質の基質であるため血液脳関門を通過する可能性は低く、動物実験では鎮静作用を示さなかった。[ 7 ]スボレキサントには他にもいくつかの微量代謝物がある。[ 7 ]
スボレキサントは主に代謝によって排泄されます。[ 2 ]主に代謝物として糞便（66%）に排泄され、尿（23%）には少量排泄されます。[ 2 ] [ 5 ]
40 mg の用量でのスボレキサントの消失半減期 は 12.2 時間で、範囲は 8 ～ 19 時間です。[ 2 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 6 ]別の研究では、スボレキサントの半減期は 15 時間で、範囲は 10 ～ 22 時間でした。[ 2 ]ある研究では、スボレキサントの半減期 (平均 ± SD) は、 10 mg で 9.0 ± 7.2 時間、 50 mg で 10.8 ± 3.6 時間 、100 mg で 13.1 ± 5.8 時間でした 。[ 6 ] 120 ～ 240 mg の用量では 、健康な若い男性ではスボレキサントの半減期は 12.1 ～ 14.5時間、健康な若い女性では 14.4 ～ 15.8時間でした。 [ 7 ]スボレキサントの不活性代謝物であるヒドロキシスボレキサントの半減期は、スボレキサントの半減期と類似している。[ 7 ]
年齢や人種は、スボレキサントの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えません。[ 2 ]スボレキサントへの曝露は、男性に比べて女性の方がわずかに高いですが（Cmax 9 %高く、AUC 17%高い）、性別に基づく用量調整は一般的に不要です。[ 2 ]肥満者など、体格指数が高い人では、スボレキサントへの曝露が大きくなります（Cmax 17 %高く、AUC 31%高い）。[ 2 ]これは、肥満でない女性に比べて肥満女性で特に顕著です（Cmax 25 %高く、AUC 46%高い）。[ 2 ]中等度の肝機能不全の人では、健康な人に比べて、単回投与によるスボレキサントへの曝露は大きくありません。 [ 2 ]しかし、これらの患者では、20 mg の用量でのスボレキサントの半減期は 14.7時間 (範囲 10 ～ 22時間) から 19.1時間 (範囲 11 ～ 49時間) に延長されました。 [ 2 ] [ 7 ]重度の腎機能障害のある人ではスボレキサントの曝露量は変化せず、これらの患者では用量調整は必要ありません。[ 2 ]肝機能障害と同様に、強力な CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾールと併用した場合、スボレキサントの半減期は 19.4時間、中程度の CYP3A4 阻害剤であるジルチアゼムと併用した場合、16.1時間まで延長しましたが、強力な CYP3A4 誘導剤であるリファンピシンと併用した場合、7.7時間まで短縮しました。[ 55 ] [ 54 ]
スボレキサントのピーク濃度到達までの遅延時間（2～3 時間）と消失半減期の長さ（12 時間）は、不眠症治療薬としては理想的とは言えず、効果発現の遅延や、日中の鎮静などの翌日の重大な副作用を引き起こします。[ 6 ] [ 9 ]半減期が短く、作用発現が速いオレキシン受容体拮抗薬は、理論的には睡眠補助薬としての治療用途に最適です。[ 6 ] [ 14 ]理想的な不眠症治療薬は、作用持続時間が約8時間を超えないものです 。[ 53 ]スボレキサントと比較すると、ダリドレキサントの半減期は短く（8 時間）、レンボレキサントの半減期は長くなっています（17～55 時間）。[ 14 ]しかし、レンボレキサントはスボレキサントよりも終末消失半減期が長いものの、消失の初期段階ではより速やかに消失するようです。[ 73 ] [ 14 ]臨床試験中の治験薬セルトレキサントとボルノレキサントは、半減期が1.5～3 時間と比較的短い。[ 14 ] [ 74 ]
スボレキサントはオレキシン受容体からゆっくりと解離する。[ 6 ] [ 57 ]その結果、その作用持続時間は、血中濃度や半減期から示唆されるよりも長くなる可能性がある。[ 6 ] [ 57 ]
スボレキサントは低分子化合物です。[ 75 ]スボレキサントの化学名は [(7 R )-4-(5-クロロ-2-ベンゾオキサゾリル)ヘキサヒドロ-7-メチル-1 H -1,4-ジアゼピン-1-イル][5-メチル-2-(2 H -1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メタノンです。[ 2 ]分子式はC 23 H 23 N 6 O 2 Cl で、分子量は450.92 g/mol です。[ 2 ]スボレキサントは白色からオフホワイトの粉末で、親油性で水に不溶です。[ 2 ] [ 14 ]レンボレキサント、ダリドレキサント、セルトレキサントなどの他のオレキシン受容体拮抗薬と構造的に関連しています。[ 14 ] [ 75 ]
オレキシン神経ペプチドは 1998年に発見され[ 22 ] [ 16 ] 、ナルコレプシーの病因におけるオレキシン系の役割は1999年から2000年の間に特定されました[ 70 ]。その後の研究により、睡眠覚醒調節におけるオレキシン系の役割がさらに確立されました[ 22 ] [ 16 ] [ 64 ] 。睡眠障害の治療におけるオレキシン系の調節の有望な可能性から、これらの発見は、オレキシン受容体調節剤を治療薬として医学に導入するためのトランスレーショナル研究につながりました[ 22 ] [ 16 ] [ 64 ] [ 70 ] [ 69 ]。
スボレキサントはメルク社によって開発されました。[ 22 ] [ 16 ] 2006年に臨床開発に入り[ 16 ]、2010年に医学文献に初めて記載された[ 76 ]。この薬剤は、2014年8月13日に米国FDAにより不眠症治療薬として承認された[ 2 ] [ 11 ] [ 77 ]。スボレキサントは、2014年11月に日本で最初に発売され[ 17 ]、その後2015年2月に米国[ 78 ] 、2016年11月にオーストラリア、2018年11月にカナダに上陸した[ 79 ] 。これは医療用途に導入された最初のオレキシン受容体拮抗薬であり、 2019年にレンボレキサント、 2022年にダリドレキサントが続いた[ 57 ] [ 14 ] [ 23 ]。アルモレキサントの開発(ACT-078573)とフィロレキサント(MK-6096)は中止されたが、セルトレキサント(MIN-202、JNJ-42847922)とボルノレキサント(ORN-0829、TS-142)はまだ臨床試験中である。[ 14 ] [ 22 ]
米国におけるスボレキサントの販売独占権は2023年1月に期限切れとなり、特許保護は2029年から2033年に期限切れとなる予定である。[ 11 ]
スボレキサントは、この薬の一般名であり、 INN（国際一般名）、USAN（米国採用名）、JAN（日本承認名）も同名です。[ 80 ] [ 81 ]この薬はメルク社によってMK-4305というコード名で開発され、ベルソムラというブランド名で販売されています。[ 34 ]
スボレキサントは、米国、カナダ、オーストラリア、ロシア、日本で販売されています。[ 82 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 17 ]以前は入手可能でしたが、スボレキサントはカナダでは販売中止になったようです。[ 83 ] [ 82 ]英国やロシア以外の他のヨーロッパ諸国では入手できないようです。[ 84 ] [ 85 ] [ 82 ]
スボレキサントは、米国では規制物質法に基づくスケジュールIVの規制物質です。 [ 18 ] [ 86 ] [ 87 ]オーストラリアでは規制薬物ではなく、処方箋のみで入手できる医薬品（スケジュール4（S4））に分類されています。[ 1 ]
進歩的な消費者権利擁護団体であるパブリック・シチズンは、2013年6月にFDAに対しスボレキサントの承認をしないよう求める書簡を出した。[ 25 ]その理由として、わずかな効果と、翌日の運転能力の低下や事故の可能性などの過剰な害の可能性を挙げた。[ 25 ]コンシューマー・レポートも、スボレキサントは高価で、効果が限定的で、安全性に懸念があるため、消費者にスボレキサントを避けるよう促す記事を掲載した。[ 88 ] [ 89 ]
スボレキサントはせん妄の治療薬として開発中です。[ 90 ] 2021年10月現在、この適応症に対する第III相臨床試験中です。[ 90 ]
スボレキサントは、うつ病や不安などの精神疾患を持つ人の不眠症の治療において研究されてきた。[ 30 ] [ 91 ] [ 92 ]これらの患者において精神症状の改善とコルチゾール値の低下が報告されている。[ 91 ] [ 30 ] 2019年現在、大うつ病性障害と残存不眠症を持つ人に対する抗うつ薬療法への補助療法としてのスボレキサントの第IV相臨床試験が進行中である。 [ 30 ] [ 93 ]スボレキサントを含むオレキシン受容体拮抗薬は、うつ病や不安の治療に有用である可能性があるが、これらの疾患において有害な影響を及ぼす可能性も示唆されている（例：動物実験および臨床試験における自殺念慮）。[ 40 ] [ 46 ] [ 59 ]うつ病や不安症の治療におけるオレキシン受容体拮抗薬の位置づけを決定するには、さらなる臨床研究が必要である。[ 40 ]
スボレキサントやその他のオレキシン受容体拮抗薬は、アルコール使用障害[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]、コカイン使用障害[58]、オピオイド使用障害[99]を含む物質使用障害の治療薬として注目されている[ 94 ] [ 95 ] [ 44 ] [ 46 ] [ 53 ] [ 22 ] [ 92 ]。
スボレキサントやその他のオレキシン受容体調節薬は、アルツハイマー病の予防に使用できる可能性があるとして注目されている。[ 92 ] [ 100 ]
スボレキサントは2型糖尿病と不眠症の患者を対象に研究されており、これらの患者の睡眠と代謝パラメータを改善することが報告されている。 [ 101 ] [ 102 ]代謝パラメータの改善は睡眠の改善と関連しているようである。[ 101 ] [ 102 ]
{{cite web}}: CS1メンテナンス: アーカイブサービスは非推奨になりました (リンク)麻薬取締局による2014年2月13日の規則案。