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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HCRT、OX、PPOX、ヒポクレチン神経ペプチド前駆体、NRCLP1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602358; MGI : 1202306;ホモロジーン: 1166;ジーンカード：HCRT; OMA :HCRT - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オレキシン（/ ɒ ˈ r ɛ k s ɪ n / ）は、ヒポクレチンとしても知られ、覚醒、覚醒、食欲を調節する神経ペプチドです。[5]オレキシンAとオレキシンBの形で存在します。最も一般的なナルコレプシーのタイプ1では、個人が短時間の筋緊張の喪失（「ドロップアタック」またはカタプレキシー）を経験しますが、これは、オレキシンを産生する細胞の破壊による脳内のオレキシン不足によって引き起こされます。[6] [7]
ヒトの脳には50,000～80,000個のオレキシン産生ニューロンがあり[8] 、主に脳弓周囲領域と外側視床下部に位置しています。[5] [9]これらは中枢神経系全体に広く投射し、覚醒、摂食、その他の行動を制御しています。[5]オレキシンペプチドには2種類、オレキシン受容体には2種類あります。[10] [9]
オレキシンは、1998年にラットの 脳を研究していた2つの独立した研究グループによってほぼ同時に発見されました。[11] [12] [13]一方のグループは、ギリシャ語で「食欲」を意味するorexisからオレキシンと名付けました。もう一方のグループは、視床下部で生成され、別のペプチドであるセクレチンにわずかに似ていることから、ヒポクレチンと名付けました。[6]正式には、ヒポクレチン( HCRT ) は遺伝子と転写産物を指すのに使用され、オレキシンはコード化されたペプチドを指すために使用されます。[14]ラットの脳と人間の脳のオレキシンシステムにはかなりの類似点があります。[10]
発見
1998年、オレキシン/ヒポクレチンの発見の報告がほぼ同時に発表された。ルイス・デ・レセア、トーマス・キルダフ、および同僚がヒポクレチン系の発見を報告したのと同時に、テキサス大学サウスウェスタン医療センター（ダラス）の柳沢正志研究室の桜井健が、これらのペプチドの食欲増進活性を反映するオレキシンの発見を報告した。これらの神経ペプチドを説明した1998年の論文では、彼らはオレキシン受容体タイプ1（OX 1 RまたはOX1）とオレキシン受容体タイプ2（OX 2 RまたはOX2）と呼ばれる2つのオレキシン受容体の発見も報告した。[11] 柳沢正志とエマニュエル・ミニョーは、この発見により2022年のブレークスルー賞を受賞した。
2 つのグループは、発見に向けて異なるアプローチもとりました。1 つのチームは、視床下部で発現する新しい遺伝子を見つけることに興味を持っていました。1996 年、スクリプス研究所の科学者は、ラットの脳でいくつかの遺伝子を発見したと報告しました。その中には、「クローン 35」と名付けた遺伝子も含まれていました。彼らの研究により、クローン 35 の発現は視床下部外側部に限定されていることが示されました。[15]彼らは視床下部外側部で見つかった選択的 DNA を抽出しました。彼らはこの DNA をクローン化し、電子顕微鏡を使用して研究しました。この領域で見つかった神経伝達物質は、インクレチンファミリーのメンバーである消化管ホルモンのセクレチンと奇妙に類似していたため、彼らは視床下部のインクレチン ファミリーのメンバーを表すためにヒポクレチンと名付けました。[16]これらの細胞は、当初視床下部外側部領域内にのみ存在し、機能すると考えられていましたが、免疫細胞化学技術により、この領域が実際には脳の他の部分に対してさまざまな投射を行っていることが明らかになりました。これらの投射の大部分は、大脳辺縁系とそれに関連する構造（扁桃体、中隔、前脳基底部を含む）に到達しました。
一方、桜井らは、オレキシン系をオーファン受容体として研究していた。この目的のために、彼らは個々のオーファン受容体を発現する遺伝子組み換え細胞株を使用し、それらをさまざまな潜在的リガンドにさらした。彼らは、オレキシンペプチドがオレキシン受容体を発現する細胞を活性化することを発見し、さらに視床下部で特異的にオレキシンペプチドの発現を発見した。さらに、いずれかのオレキシンペプチドをラットに投与すると、摂食が刺激されたため、「オレキシン」という名前が付けられた。[11]
オレキシン/ヒポクレチン システムの命名法は、現在ではその発見の歴史を反映しています。「ヒポクレチン」は遺伝子または遺伝子産物を指し、「オレキシン」はタンパク質を指し、その発見につながったさまざまなアプローチを反映しています。[13]また、両方の用語を使用することは、実用的な必要性でもあります。なぜなら、「HCRT」はGenBankなどのデータベースの標準遺伝子記号であり、「OX」は国際基礎臨床薬理学連合によってペプチド システムの薬理学を指すために使用されているからです。[14]
アイソフォーム
オレキシンには、オレキシンAとオレキシンB（ヒポクレチン1とヒポクレチン2）の2種類がある。 [17] [18]これらは、約50%の配列同一性を持つ興奮性神経ペプチドで、単一の前駆体タンパク質の切断によって生成される。 [17]この前駆体タンパク質はプレプロオレキシン（またはプレプロヒポクレチン）として知られ、遺伝子HRCTによってコードされ、染色体17（17q21）に位置する130アミノ酸の プレプロペプチドである。 [19]オレキシンAは33アミノ酸残基の長さで、2つの鎖内ジスルフィド結合を持つ。オレキシンBは、28アミノ酸残基の線状ペプチドである。[17]これらのペプチドは、側方および後部視床下部の非常に小さな細胞群によって生成されるが、脳全体に投射を送る。オレキシンペプチドは2つのGタンパク質共役オレキシン受容体、OX 1とOX 2に結合し、オレキシンAはOX 1とOX 2の両方にほぼ等しい親和性で結合するのに対し、オレキシンBは主にOX 2に結合し、OX 1に対する効力は5倍低くなります。[20] [21]
オレキシンは強く保存されたペプチドであり、脊椎動物のすべての主要なクラスに見られます。[22]
関数
オレキシン系は、当初は主に食物摂取の刺激に関与していると示唆されていたが、これはオレキシンAとBの中枢投与が食物摂取量を増加させるという発見に基づいている。さらに、オレキシン系は覚醒を刺激し、エネルギー消費を調節し、内臓機能を調節する。オレキシン系は、神経伝達物質を生成する他のニューロン（青斑核など）を刺激するほか、適切な睡眠機能にニューロン活動が不可欠な脳領域である腹外側視索前核のニューロンを抑制することで機能すると仮定されている。[23]
褐色脂肪の活性化
多くの研究は、オレキシンニューロンが交感神経系を介して褐色脂肪組織（BAT）の活動を調節し、エネルギー消費を高めることを支持している。 [24] [25] オレキシンノックアウトマウスは褐色脂肪組織（BAT）の発達異常を示すことが報告されているが、 [26]その後の報告ではBATの正常な発達が示されている。[27]
覚醒
オレキシンは覚醒を促進するようです。研究によると、オレキシン系の主な役割は、代謝、概日リズム、睡眠負債の影響を統合して、動物が眠るべきか、起きて活動的であるかを決定することです。オレキシンニューロンは、ドーパミン、ノルエピネフリン、ヒスタミン、アセチルコリン系など、覚醒に重要な役割を果たすさまざまな脳核を強く興奮させ、 [28] [29]覚醒と睡眠の安定化に重要な役割を果たしているようです。
ドーベルマン・ピンシャーの睡眠障害である犬のナルコレプシー[30]を引き起こすオレキシン受容体の変異の発見は、その後、このシステムが睡眠調節 において主要な役割を果たしていることを示した。オレキシン遺伝子を欠く遺伝子ノックアウトマウスもナルコレプシーを呈すると報告された。[31]睡眠と覚醒の間を頻繁かつ急速に移行するこれらのマウスは、ナルコレプシーの多くの症状を示す。研究者らは、このナルコレプシーの動物モデルを使用してこの疾患を研究している。[32]ナルコレプシーは、日中の過度の眠気、日中の覚醒状態の維持（および夜間の睡眠）の不能、および強い（通常はポジティブな）感情に反応して筋緊張が失われる脱力発作を引き起こす。オレキシンの機能的受容体を欠く犬はナルコレプシーを患い、オレキシン神経ペプチド自体を欠く動物や人間もナルコレプシーを患う。ナルコレプシーの生物は一日中いつでもレム睡眠を経験することも発見されており、これはレム睡眠の機能の変化が入眠時幻覚（生物が眠るときに起こる幻覚）につながる可能性があることを示唆している。[33]
オレキシンAの中枢投与は覚醒を強力に促進し、体温と運動量を増加させ、エネルギー消費の大幅な増加を引き起こす。睡眠不足もオレキシンAの伝達を増加させる。したがって、オレキシン系は食物摂取の調節よりもエネルギー消費の調節においてより重要である可能性がある。実際、オレキシンが主に食欲刺激ペプチドである場合に予想されるように、ナルコレプシーのオレキシン欠乏症患者はBMIの低下ではなく肥満の増加がみられる。オレキシンの欠乏がナルコレプシーを引き起こすもう1つの兆候は、サルの睡眠を30～36時間奪った後に神経化学物質を注射すると、通常そのような睡眠不足で見られる認知障害が軽減されることである。[34] [35]
ヒトでは、ナルコレプシーはヒト白血球抗原（HLA）複合体の特定の変異と関連している。 [36]さらに、ゲノムワイド解析により、HLA変異に加えて、ナルコレプシー患者はT細胞受容体α遺伝子座の特定の遺伝子変異も示すことがわかった。[37]これらの遺伝子異常が相まって、免疫系は重要なオレキシンニューロンを攻撃し、殺してしまう。したがって、ナルコレプシー患者におけるオレキシン産生ニューロンの欠損は、自己免疫疾患の結果である可能性がある。[38]
食物摂取
オレキシンは食欲を増進させ、その生成を促進する物質の機能と相関関係にある。オレキシンは抑制的な食欲後フィードバックを抑制することで食事量を増やすことも示されている。[39]しかし、いくつかの研究では、オレキシンの摂食に対する刺激効果は、必ずしも全体的な食物摂取量を増加させるのではなく、一般的な覚醒によるものである可能性があることを示唆している。[40]
レビューの調査結果によると、習慣的な高脂肪食によってマウスに起こる高血糖は、オレキシン受容体2によるシグナル伝達の減少につながり、オレキシン受容体は将来の治療ターゲットになる可能性があることが示唆されている。 [41] レプチンは脂肪細胞によって生成されるホルモンであり、エネルギー状態の長期的な内部指標として機能する。グレリンは、予想される食事の直前に胃から分泌される短期因子であり、食物摂取を強く促進する。オレキシン産生細胞は、レプチンによって阻害されることが示されている（レプチン受容体経路を介して）が、グレリンと低血糖によって活性化される（グルコースはオレキシン産生を阻害する）。2007年現在、オレキシンは代謝と睡眠調節の間の非常に重要なリンクであると主張されている。[42] [43]このような関係は、げっ歯類の長期睡眠不足が食物摂取とエネルギー代謝、すなわち異化を劇的に増加させ、長期的には致命的な結果をもたらすという観察に基づいて、長い間疑われてきた。睡眠不足はエネルギー不足につながります。このエネルギー不足を補うために、多くの人が高炭水化物や高脂肪の食品を摂取しますが、これは最終的には健康を害し、体重増加につながります。他の食事栄養素であるアミノ酸もオレキシンニューロンを活性化し、生理的濃度でオレキシンニューロンのグルコース反応を抑制し、オレキシンが維持するエネルギーバランスを通常のサイクルから外します。[44]
中毒
予備研究では、オレキシン遮断薬がコカイン、オピオイド、アルコール依存症の治療に有効であることが示されています。[45] [46] [47]たとえば、オレキシン系を標的とした薬を投与された実験用ラットは、実験中に自由にアルコールを摂取できたにもかかわらず、アルコールへの興味を失いました。 [48] [49]モルヒネを投与された野生型マウスは、オレキシンを産生しないマウスと比較して、依存症を発症するリスクが高いことがわかりました。[50]
オレキシンのニコチン中毒への関与に関する研究では、さまざまな結果が出ている。例えば、選択的オレキシン拮抗薬 SB-334,867でオレキシン 1 受容体を阻害すると、ラットのニコチン自己投与が減少し、喫煙欲求を調節しオレキシン 1 受容体を含む脳領域である島皮質に損傷を受けた喫煙者は喫煙欲求を失った。[51]しかし、ラットで二重オレキシン受容体拮抗薬 TCS 1102 を使用した他の研究では、同様の効果は見られなかった。[52]
脂質代謝
オレキシンA（OXA）は脂質代謝に直接的な影響を及ぼすことが実証されている。OXAは3T3-L1脂肪細胞におけるグルコースの取り込みを刺激し、増加したエネルギーは脂質（トリアシルグリセロール）として貯蔵される。OXAはこうして脂肪生成を増加させる。また、脂肪分解を阻害し、アディポネクチンの分泌を刺激する。これらの効果は主にPI3K経路を介してもたらされると考えられている。なぜなら、この経路阻害剤（LY294002）は脂肪細胞におけるOXAの効果を完全に阻害するからである。[53] OXAと脂質代謝の関連性は現在研究されている。
気分
ヒト被験者において、オレキシンAの高レベルは幸福感と関連付けられており、低レベルは悲しみと関連付けられている。[54]この発見は、オレキシンAのレベルを高めることでヒトの気分を高めることができることを示唆しており、将来的にはうつ病などの疾患の治療薬となる可能性がある。オレキシンはストレス反応に対する回復力の発達を助けるとも仮説が立てられており、腹側淡蒼球におけるオレキシンの活動は、その部位のGABA作動性ニューロンを活性化することでうつ病の症状を軽減することが判明している。[55]
オレキシンは依存症やうつ病に関係しているが、ADHDにおける無快感症の発現にも関与していることが観察されている。オレキシンの適切な機能は、生物が飢えているときに食べ物を探すなど、生存の必要性によって動機づけられる行動をかなり制御できることが示されている。オレキシンが意図したとおりに機能しないと、生物が強い動機づけを受けた行動から快感を感じる能力が損なわれる。[56]
オレキシンニューロン
神経伝達物質
オレキシン作動性ニューロンは、グループIII代謝型グルタミン酸受容体[57] 、カンナビノイド受容体1およびCB1-OX1受容 体ヘテロダイマー[58] [59] [60] 、アデノシンA 1受容体[61] 、ムスカリンM 3受容体[62]、セロトニン5-HT 1A受容体[63] 、神経ペプチドY受容体[64 ] 、コレシストキニンA受容体[65]、カテコールアミン[66] [67]、ならびにグレリン、レプチン、およびグルコース[68]からの入力に敏感であることが示されている。オレキシン作動性ニューロン自体は、アセチルコリン[69] [70]、 セロトニン、およびノルアドレナリン[71]の放出を調節する。
オレキシン作動性ニューロンは、接続性と機能性に基づいて 2 つのグループに分けられます。外側視床下部グループのオレキシン作動性ニューロンは、条件付け場所嗜好などの報酬関連機能と密接に関連しています。これらのニューロンは、腹側被蓋野と腹内側前頭前皮質を優先的に神経支配します。腹側被蓋野、腹内側前頭前皮質、側坐核殻に見られるニューロンは、依存症や刺激薬物 (アンフェタミンなど) に対するニューロンの感作に深く関与しています。これらの領域のオレキシン産生ニューロンは、ストレスなどの環境信号によって外部から刺激されたときの探索行動に主として関与することがわかっています。[72]これらのニューロンは、側方視床下部ニューロンとは対照的に、オレキシン作動性ニューロンの周囲背側群は覚醒と自律神経反応に関連する機能に関与している。これらのニューロンは視床下部間および脳幹に投射し、そこでオレキシンの放出がさまざまな自律神経プロセスを調節する。[73] [74]
オレキシン系の機能不全
オレキシン/ヒポクレチン系の機能不全は、様々な疾患や病状に関連している可能性がある。[75] [76]
たこつぼ症候群
オレキシン/ヒポクレチン系の機能不全は、たこつぼ症候群（急性不全症候群）の新たな病態生理学的モデルとして提案されている。[77]
エッセンス
ESSENCE（神経発達臨床検査を引き起こす早期症状症候群）は、広範囲の神経発達障害や困難（ADHD、発達性協調運動障害、自閉症スペクトラム障害）とESSENCE関連疾患（行動表現型症候群、一部の神経疾患や障害、重度の早期発症精神疾患）を網羅する包括的な用語です。オレキシン/ヒポクレチン系の機能不全は、さまざまなESSENCEの多くの症状に関連している可能性があります。[78]
臨床使用
オレキシン/ヒポクレチン系は、不眠症治療薬スボレキサント（ベルソムラ）の標的であり、両方のオレキシン受容体を阻害することで作用する。 [79]スボレキサントは3つの第III相試験を経て、前年に承認を拒否された後、2014年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された。 [80] FDAが承認した他のオレキシン拮抗薬は、レンボレキサント（デイビゴ）[81]とダリドレキサント（クヴィヴィク） [82]である。
2016年、テキサス大学健康科学センターは、コカイン依存症患者に対するスボレキサントの使用に関する臨床試験を登録した。彼らは、手がかり反応、不安、ストレスを測定することを計画している。[83]
2022年、欧州医薬品庁は睡眠導入・維持障害に対するダリドレキサント（Quviviq）の使用を承認した。 [84]
その他の潜在的な用途
鼻腔内オレキシンは、特に睡眠不足の状況下で霊長類の認知能力を高めることができるため[85]、日中の過度の眠気を治療する機会を提供する可能性がある。[86]
ある研究では、ラットの橋網様体へのオレキシンニューロンの移植が可能であることが報告されており、ナルコレプシーの治療に薬理学的介入に加えて代替治療戦略の開発が示唆されている。[87]
オレキシンは学習にも潜在的影響を与え、認知症や認知機能を損なうその他の障害などの病気の予防にも役立つと考えられています。[72]
進化
| プレプロオレキシン | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | オレキシン | ||||||||
| パム | PF02072 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1cq0 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1wso | ||||||||
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オレキシンのエクソン構造は全ての脊椎動物で保存されている。[88]
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Hilairet ら、2003)。実際、CB1 と HcrtR1 が共発現すると、ヒポクレチン-1 の ERK シグナル伝達活性化能が 100 倍に増加することが観察されました...この研究では、CB1-HcrtR1 ヘテロマーを制御するヒポクレチン-1 の効力が、HcrtR1-HcrtR1 ホモマーと比較して高いことが報告されました (Ward ら、2011b)。これらのデータは、機能的に大きな影響を与える CB1-HcrtR1 ヘテロマー化を明確に特定しています。...ヒポクレチン作動性システムとエンドカンナビノイド システム間のクロス トークの存在は、それらの部分的に重複する解剖学的分布と、いくつかの生理学的および病理学的プロセスにおける共通の役割によって強く裏付けられています。しかし、この相互作用の根底にあるメカニズムについてはほとんどわかっていません。
• 図 1: 脳の CB1 発現と OX1 または OX2 を発現するオレキシン作動性ニューロンの模式図
• 図 2: カンナビノイドとオレキシン システムにおけるシナプスシグナル伝達機構
• 図 3: 食物摂取に関与する脳経路の模式図 - ^ Thompson MD、Xhaard H、 Sakurai T、Rainero I 、Kukkonen JP (2014)。「OX1およびOX2オレキシン/ヒポクレチン受容体の薬理遺伝学」。Frontiers in Neuroscience。8 : 57。doi : 10.3389/fnins.2014.00057。PMC 4018553。PMID 24834023。OX1
-CB1 二量体化はオレキシン受容体シグナル伝達を強力に増強すると示唆されているが、シグナル増強の可能性のある説明は、代わりに、OX1 受容体シグナル伝達が CB1 受容体リガンドである 2-アラキドノイルグリセロールを生成し、それに続いて受容体の共シグナル伝達を行う能力によって提供される (Haj-Dahmane および Shen、2005 年; Turunen ら、2012 年; Jäntti ら、2013 年)。ただし、これは二量体化を排除するものではありません。
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ヘテロ (二) 量体を形成した。CB1 受容体はホモ二量体を形成し、また両方のオレキシン受容体とヘテロ二量体を形成した。... 結論として、オレキシン受容体は、ホモおよびヘテロ二量体/オリゴマー複合体を形成する傾向が顕著である。しかし、これがシグナル伝達に影響を与えるかどうかは不明である。オレキシン受容体はエンドカンナビノイド生成を介して CB1 受容体に効率的にシグナルを送るため、二量体化はカンナビノイド受容体に利用可能な最適なカンナビノイド濃度を持つシグナル複合体を形成する効果的な方法である可能性があります。
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、オレキシンに関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるオレキシン
- さまざまな睡眠補助剤を比較する、全米睡眠財団
- オレキシン受容体拮抗薬：新しい種類の睡眠薬、国立睡眠財団