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| 臨床データ | |
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| 商号 | エメンド、シンバンティ、アポンヴィ、他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a604003 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | NK 1受容体拮抗薬、制吐剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60～65% |
| タンパク質結合 | >95% |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP3A4が関与、一部はCYP2C19とCYP1A2が関与） |
| 消失半減期 | 9～13時間 |
| 排泄 | 腎臓（57%）、糞便（45%） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.202.762 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ２１Ｆ７Ｎ４Ｏ３ |
| モル質量 | 534.435 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
アプレピタントは、エメンドなどのブランド名で販売されており、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐を予防し、術後の吐き気や嘔吐を予防するために使用される薬剤です。[5]オンダンセトロンやデキサメタゾンと併用されることもあります。[5]経口摂取[5]または静脈注射で投与されます。[3]
一般的な副作用には、疲労感、食欲不振、下痢、腹痛、しゃっくり、かゆみ、肺炎、血圧の変化などがあります。[5]その他の重篤な副作用にはアナフィラキシーがあります。[5]妊娠中の使用は有害ではないようですが、そのような使用は十分に研究されていません。[6]アプレピタントはニューロキニン-1受容体拮抗薬のクラスに属します。[5]サブスタンスPがNK1受容体に結合するのを阻害することで作用します。[4]
アプレピタントは2003年に欧州連合と米国で医療用として承認されました。[5] [4]メルク社によって製造されています。 [5]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7] [8]
医療用途
アプレピタントは化学療法誘発性の吐き気や嘔吐を予防し、術後の吐き気や嘔吐を予防するために使用される。[5]オンダンセトロンやデキサメタゾンと併用されることもある。[5]
作用機序
アプレピタントは、NK 1 受容体から発せられる信号を遮断するため、NK 1拮抗薬に分類されます。そのため、患者の嘔吐の可能性が減少します。
NK 1は、中枢神経系と末梢神経系に存在するG タンパク質共役受容体です。この受容体には、サブスタンス P (SP) として知られる優位リガンドがあります。SP は、脳からのインパルスとメッセージを送信する、11 個のアミノ酸で構成される神経ペプチドです。脳の嘔吐中枢に高濃度で存在し、活性化されると嘔吐反射を引き起こします。これに加えて、末梢受容体から中枢神経系への痛みのインパルスの伝達にも重要な役割を果たします。
アプレピタントは、サブスタンスPが脳のニューロンの受容体に着地するのを阻害することで、細胞毒性化学療法薬によって引き起こされる急性および遅延性の嘔吐の両方を抑制することが示されています。陽電子放出断層撮影（PET）研究では、アプレピタントが血液脳関門を通過し、ヒトの脳内のNK1受容体に結合できることが実証されています。 [ 9] また、化学療法によって引き起こされる吐き気や嘔吐の予防にも使用される5-HT3受容体拮抗薬オンダンセトロンとコルチコステロイドデキサメタゾンの活性を高めることも示されています。[10]
薬物動態
臨床試験の前に、新しいクラスの治療薬は、前臨床代謝および排泄研究の観点から特性評価される必要がある。平均バイオアベイラビリティは約 60～65% であることがわかっている。アプレピタントは主に CYP3A4 によって代謝され、CYP1A2 および CYP2C19 によってもわずかに代謝される。ヒト血漿中では、活性が弱いアプレピタントの代謝物 7 種が特定されている。アプレピタントは CYP3A4 の中程度の阻害剤であるため、CYP3A4 によって代謝される併用医薬品の血漿濃度を上昇させる可能性がある。オキシコドンとの特異的相互作用が実証されており、アプレピタントはオキシコドンの有効性を高め、副作用を悪化させたが、これが CYP3A4 阻害によるものか、NK-1 拮抗作用によるものかは不明である。[11] 14C標識アプレピタントのプロドラッグ（L-758298）を静脈内投与すると、速やかに完全にアプレピタントに変換され、総放射能の約57％が尿中に、45％が糞便中に排泄される。尿中には未変化物質は排泄されない。[12]
構造と特性
アプレピタントは、隣接する環炭素に結合した 2 つの置換基を持つモルホリン核から構成されています。これらの置換基は、トリフルオロメチル化された1-フェニルエタノールとフルオロフェニル基です。アプレピタントには、モルホリン環窒素に結合した 3 番目の置換基 (トリアゾリノン) もあります。アプレピタントには、互いに非常に近い 3 つのキラル中心があり、これらが結合してアミノアセタール配列を形成します。その実験式はC 23 H 21 F 7 N 4 O 3です。
合成
メルクが化学療法誘発性の吐き気と嘔吐の重症度と可能性を軽減するための研究を開始して間もなく、研究者らはアプレピタントが予防に有効であることを発見した。研究者らはアプレピタントを作成するためのプロセスを考え出すことに取り組み、短期間でこの物質の効果的な合成法を考案した。このオリジナルの合成法は実行可能であるとみなされ、商品化を達成するための重要なステップであることが証明されたが、メルクはこのプロセスが環境的に持続可能ではないと判断した。これは、オリジナルの合成法には6つのステップが必要であり、その多くはシアン化ナトリウム、ジメチルチタノセン、アンモニアガスなどの危険な化学物質を必要としたためである。これに加えて、プロセスが効果的であるためには、いくつかのステップで極低温が必要であり、他のステップではメタンなどの危険な副産物が発生した。[13] アプレピタントの合成に関する環境への懸念が非常に大きくなったため、メルクの研究チームは臨床試験からこの薬を撤回し、アプレピタントの別の合成法を考案することを決定した。[14]
臨床試験から薬剤を取り除くという賭けは、その後すぐにメルクの研究チームがアプレピタントの代替となる、より環境に優しい合成法を考案したことで成功しました。この新しいプロセスは、サイズと複雑さが類似した 4 つの化合物を融合することで機能します。したがって、これははるかに簡単なプロセスであり、必要なステップは 3 つだけで、元の合成法の半分の数です。
この新しいプロセスは、エナンチオ純粋なトリフルオロメチル化フェニルエタノールをラセミモルホリン前駆体に結合することから始まります。これにより、目的の異性体が溶液の上部に結晶化し、不要な異性体は溶液中に残ります。その後、不要な異性体は結晶化誘導不斉変換によって目的の異性体に変換されます。このステップの最後には、薬物のベースとなる 第二級アミンが形成されます。
2番目のステップでは、フルオロフェニル基をモルホリン環に結合させます。これが完了すると、3番目で最後のステップを開始できます。このステップでは、トリアゾリノンの側鎖を環に追加します。このステップが正常に完了すると、安定したアプレピタント分子が生成されます。[15]
このより合理化されたルートにより、元のプロセスよりも約76％多くのアプレピタントが得られ、運用コストが大幅に削減されます。さらに、新しいプロセスでは、必要な溶媒と試薬の量も約80％削減され、生産されるアプレピタント1トンあたり推定340,000Lの節約になります。[14]
合成プロセスの改善により、いくつかの危険な化学物質の使用が排除されたため、元の手順に関連する自然環境への長期的な悪影響も減少しました。
歴史
2003年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。[16] 2008年には、アプレピタントの静脈内投与剤であるフォサプレピタントが米国で承認されました。
研究
重度のうつ病
アプレピタントを抗うつ薬として開発する計画は撤回された。[17]その後、NK1受容体拮抗薬であるカソピタントとオルベピタントを用いた他の試験では有望な結果が示された。[18] [19] [20]
PET 受容体占有率は、このクラスの新しい医学的適応症に対する投与量を制限するために日常的に使用してはならないという提案[21]や、一貫した精神薬理学的またはその他の治療効果を得るには 99% を超えるヒト受容体占有率が必要であるという提案[20]以外にも、アプレピタントおよび NK1 拮抗薬のクラス全体が、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐以外の前臨床で予測された有用性（すなわち、他の精神疾患、依存症、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症、過活動膀胱、炎症性腸疾患、および炎症性または免疫学的要素が疑われるその他の疾患）を満たすためには、上記のデータの批判的な科学的分析と議論が必要になる可能性がある。ただし、ほとんどのデータは独占的であるため、アプレピタントのような薬剤の拡大された臨床的可能性に関するレビューは楽観的[22]から否定的[23]までさまざまである。
カンナビノイド過剰症症候群
アプレピタントは、カンナビノイド過悪症候群の患者の長期にわたる嘔吐エピソードの治療に大きな可能性があることが確認されています。[24]この症候群は、長期にわたる頻繁な大麻の使用に起因する吐き気、周期的な嘔吐、および腹部のけいれん 痛を特徴とします。
オンダンセトロンやプロクロルペラジンなどの標準的な第一選択制吐剤は、カンナビノイド過悪症症候群の治療には効果がないことが多い。[25]
参考文献
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