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| 臨床データ | |
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| 発音 | / d ɪ ˈ dʒ ɒ ks ɪ n / [1] [ 2] |
| 商号 | ラノキシン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682301 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60～80%（経口） |
| タンパク質結合 | 25% |
| 代謝 | 肝臓（16％） |
| 消失半減期 | 36～48時間 （腎機能が正常） 3.5～5日 （腎機能障害） |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.040.047 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ41Ｈ64Ｏ14 |
| モル質量 | 780.949 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 249.3 °C (480.7 °F) |
| 水への溶解度 | 0.0648 mg/mL (20℃) |
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| （確認する） | |
ジゴキシン（通称ジギタリス）は、ラノキシンなどのブランド名で販売されており、さまざまな心臓病の治療に用いられる薬です。[4]最もよく使用されるのは、心房細動、心房粗動、心不全です。[4]ジゴキシンは、心臓病学の分野で使用されている最も古い薬の1つです。心筋収縮力を高め、拍出量 と血圧を上げ、心拍数を下げ、収縮の時間をいくらか延ばす働きがあります。[5]ジゴキシンは、経口または静脈注射で摂取します。[4]腎機能が正常な患者に平均用量を投与した場合、ジゴキシンの半減期は約36時間です。尿中にほとんど変化せずに排泄されます。
一般的な副作用としては乳房肥大があり、その他の副作用は一般的に過剰投与により生じます。[4] [6]これらの副作用には食欲不振、吐き気、視覚障害、混乱、不整脈などがあります。[6]高齢者や腎機能が低下している人はより細心の注意が必要です。[6]妊娠中の使用が安全かどうかは不明です。 [3]
ジゴキシンは強心配糖体系の薬です。[4] 1930年にジギタリス・ラナタというジギタリス植物から初めて単離されました。[7] [8]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[9] 2021年には、米国で241番目に処方される薬となり、100万回以上処方されました。[10] [11]
医療用途
不整脈
ジゴキシンの最も一般的な適応症は、心房細動および心房粗動と心室の急速な反応である[12] [13] 。特に高齢または活動性の低い患者では[14] 、若くて活動性の高い患者や心不全や血行動態不安定性のない患者など、一部の患者ではβ遮断薬および/またはカルシウムチャネル遮断薬が好まれる場合がある。[15]
初期の観察研究では、死亡の他の危険因子を考慮する試み（いわゆる傾向スコアマッチング）にもかかわらず、ジゴキシンを服用している患者の死亡リスクが上昇することが示されました。[16] [17]しかし、ジゴキシンのランダム化比較試験に焦点を当てた系統的レビュー（ジゴキシンを服用している患者と服用していない患者の類似性を確保）では、死亡率に違いは見られませんでした。[18] [19]ジゴキシンを服用している患者の死亡率の上昇は、服用していない患者よりも心臓病が重症であるためであると示唆された証拠がありました。[20]患者がジゴキシンをチアジドやループ利尿薬と一緒に処方された場合、不整脈が発生することもあります。[21]
心不全
ジギタリス（ジギタリス属植物からのジゴキシンを含む抽出物）は、ウィリアム・ウィザリングによる発見後、浮腫（心不全の症状である足首の腫れ）の治療に使用された最初の薬でした。[22]利尿薬と並んで、1世紀以上にわたって心不全治療の主流でした。より良い結果とより少ない副作用を持つ他の薬の導入以来、現在では心不全が心房細動や心室拍数の上昇に関連する場合にのみ一般的に使用されています。[23]特定の状況では、 ACE阻害薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド拮抗薬、SGLT-2阻害薬などの推奨される第一選択薬に加えて、または代わりに、専門家の指導の下で使用されることがありますが、これらの薬 が有効でない場合や忍容性がない場合に使用されます。[24] [23]
中絶
ジゴキシンは、妊娠中期後期および後期の中絶の際に胎児内または羊水内に投与される。通常、投与後数時間以内に胎児死亡（心臓活動の停止によって測定）を引き起こす。 [25]
副作用
治療指数（有効性と毒性の差）が狭いため、薬物有害反応がよく起こる。女性化乳房（乳房組織の肥大）は多くの教科書で副作用として言及されているが、これはジゴキシン分子のエストロゲン様ステロイド成分によるものと考えられているが、[ 26 ]体系的に調査すると、2005年時点ではこれに対する証拠は曖昧である。[27]心房性不整脈の発生増加と房室伝導抑制（例えば、房室ブロックを伴う発作性心房頻拍、いわゆる「ブロックを伴うPAT」） の組み合わせは、ジゴキシン毒性の診断的特徴であると言われている。[28][アップデート]
ジゴキシンは、チアジド系薬剤やループ利尿薬と併用すると不整脈を引き起こす可能性があります。これは、ジゴキシンをチアジド系薬剤やループ利尿薬などの薬剤と併用すると、低カリウム血症（血清中のカリウム濃度の低下）を引き起こす可能性があるためです。カリウム濃度の低下により、ATPaseポンプでのK+の量が減少し、カルシウム濃度が上昇しすぎて不整脈を引き起こすため、不整脈の可能性が悪化します。[29] また、めまいや失神だけでなく、視覚障害を引き起こすこともあります。
併用すると ADR を引き起こす可能性のある他の薬剤としては、ベラパミル、アミオダロン、キニジン、テトラサイクリン、エリスロマイシンなどがあります。
過剰摂取
過剰摂取の場合、通常の支持療法が必要である。不整脈が問題となる場合、または悪性高カリウム血症（細胞膜結合型ATPase依存性Na/Kポンプの麻痺によりカリウム濃度が容赦なく上昇する）が起こる場合、特異的な解毒剤は抗ジゴキシン（ジゴキシン抗体断片、商品名デジバインドおよびデジファブ）である。[30]ジゴキシンの使用により有害事象が起こった場合に使用されるデジバインドやデジファブなどの薬剤の作用機序は、ジゴキシンに対して生成された抗体上のFAB領域が尿中への薬剤の排泄を促進するというものである。したがって、ジゴキシンは急速に排泄されるため、体内のジゴキシンの量は急速に減少する。
薬理学
薬力学
ジゴキシンの主な作用機序は、主に心筋におけるナトリウムカリウムアデノシン三リン酸酵素（ Na+/K+ ATPase ）の阻害である。[5]この阻害により細胞内ナトリウム濃度が上昇し、ナトリウム-カルシウム交換輸送体の活性が低下する。この輸送体は通常、細胞外ナトリウムイオン3個を細胞内に取り込み、細胞内カルシウムイオン1個を細胞外に輸送する。細胞内ナトリウム濃度の上昇によって引き起こされるこの交換輸送体の逆転により、収縮タンパク質が利用できる細胞内カルシウム濃度が上昇する。カルシウム濃度の上昇により、より多くのカルシウムがトロポニンCに結合し、変力作用が増加する。細胞内カルシウムが増加すると、心臓活動電位の第4相および第0相が長くなり、心拍数の低下につながる。[31] Ca2 +の増加は筋小胞体におけるカルシウムの貯蔵量の増加にもつながり、各活動電位中のカルシウムの放出も増加します。これにより、心臓のエネルギー消費量を増やすことなく、心臓の収縮力（収縮力）が増加します。[要出典]
ナトリウムポンプの阻害は心不全における圧受容器の感受性を改善する可能性があり、ジゴキシンの神経ホルモン効果の一部を説明する可能性がある。 [32]
ジゴキシンには、特に房室結節に対する重要な副交感神経作用もあります。[33]心筋収縮力は確かに高まりますが、収縮の持続時間はわずかに長くなるだけです。したがって、抗不整脈薬として使用されるのは、その直接的および間接的な副交感神経刺激特性によるものです。迷走神経刺激は、心筋細胞の不応期を延長させることにより、房室結節での伝導を遅くします。房室結節の伝導が遅くなると、心室が収縮する前に充満する時間が長くなります。この負の変時作用は、心臓ペースメーカー細胞への直接作用と相乗効果があります。不整脈自体は影響を受けませんが、充満が改善されるため、心臓のポンプ機能が向上します。
全体的に、心拍数は減少し、拍出量は増加するため、血圧は正味で上昇し、組織灌流が増加します。これにより、心筋がより効率的に機能し、血行動態が最適化され、心室機能曲線が改善されます。
その他の電気的影響としては、活動電位が最初に短時間上昇し、その後、細胞内のCa 2+イオン量の増加によりK +コンダクタンスが増加するにつれて低下することが挙げられます。心房と心室の不応期は短縮しますが、洞房結節と AV 結節では長くなります。静止膜電位の負の値が小さくなり、過敏性が高まります。
伝導速度は心房では増加するが、房室結節では減少する。プルキンエ線維と心室への影響は無視できるほどである。自動性も心房、房室結節、プルキンエ線維、心室で増加する。 [34]
ジゴキシンを服用している人にみられる心電図の変化には、PR 間隔の延長 (AV 伝導の低下による) と QT 間隔の短縮が含まれます。また、T 波が逆転し、ST 低下を伴う場合があります。これにより、AV 接合部調律と異所性拍動(二連脈)が発生し、心室頻拍と心室細動が生じる可能性があります。
薬物動態
ジゴキシンは通常経口投与されますが、緊急時には静脈注射で投与することもできます (静脈注射はゆっくりと行い、心拍リズムをモニターする必要があります)。静脈注射療法は忍容性が高い (吐き気が少ない) かもしれませんが、ジゴキシンは心臓組織への分布半減期が非常に長いため、作用発現が数時間遅れます。腎機能が正常な患者の場合、半減期は約 36 時間です。ジゴキシンは 1 日 1 回、通常 125 μg または 250 μg の用量で投与されます。[引用が必要]
ジゴキシンは主に腎排泄によって排泄され、P糖タンパク質が関与するため、P糖タンパク質阻害薬との重大な臨床的相互作用が生じる。心臓疾患患者によく使用される例としては、スピロノラクトン、ベラパミル、アミオダロンなどがある。腎機能が低下した患者では、半減期がかなり長くなり、Vd（分布容積）も減少するため、用量を減らすか、ジギトキシン（米国では入手不可）などの別の配糖体に切り替える必要がある。ジギトキシンは約7日間と、排泄半減期がはるかに長く、肝臓で排泄される。[要出典]
有効な血漿濃度は、医学的適応症によって異なります。うっ血性心不全の場合、0.5～1.0 ng/mL が推奨されます。[36]この推奨は前向き試験の事後解析に基づいており、濃度が高いと死亡率の上昇に関連する可能性があることを示唆しています。心拍数コントロール (心房細動) の場合、血漿濃度はそれほど明確ではなく、一般的に目標心拍数に合わせて滴定されます。通常、ジゴキシン濃度は、心拍数コントロールに対して 0.5～2.0 ng/mL (または 0.6～2.6 nmol/L) で治療可能と考えられています。[ 37]毒性または無効性が疑われる場合は、ジゴキシン濃度をモニタリングする必要があります。血漿カリウム濃度も厳密に管理する必要があります (以下の副作用を参照)。
キニジン、ベラパミル、アミオダロンは、ジゴキシンの血漿濃度を上昇させる（組織結合部位を置換し、腎臓のジゴキシンクリアランスを低下させることにより）ため、併用する場合は血漿ジゴキシンを注意深く監視する必要がある。[要出典]
ジゴキシンが男性と女性に異なる影響を与えるかどうかを調べた研究では、ジゴキシンが死亡率を全体的に減らすことはなかったが、入院は減ったことがわかった。ジゴキシンを服用した女性は、プラセボを服用した女性（29%）よりも「より頻繁に」（33%）死亡した。ジゴキシンは女性の死亡リスクを23%増加させた。この研究では男性の死亡率に違いはなかった。[38]
ジゴキシンはP糖タンパク質阻害を試験するための標準対照物質としても使用される。[39]
ジゴキシンはP糖タンパク質に結合することで脳への取り込みが制限されるため、末梢選択性薬物であると考えられる。 [40] [41]
薬理微生物学
エッガーテラ・レンタという細菌は、ジゴキシンの毒性を低下させることに関係している。[42]これらの影響は、北米人と南インド人の比較を通じて研究されており、ジゴキシン代謝物の減少はE. レンタの存在と相関している。[43]さらなる研究により、エリスロマイシンやテトラサイクリンと併用した場合、ジゴキシンの毒性が増加することも明らかになり、研究者らはこれをE. レンタの個体数の減少に起因するものとした。[44]
歴史
ジギタリス属植物の派生物には、長い医療用途の歴史がある。ニコラス・カルペパーは、 1652年に出版した著書『英国の医師』の中で、ジギタリスのさまざまな医療用途について言及している。[45] ウィリアム・ウィザリングは、1785年に出版した著書『ジギタリスとその医療用途の一部、浮腫症およびその他の疾患に関する実際的見解』の中で、ジギタリス派生物の最初の体系的な使用法を説明したとされている。 [46]ジェームズ・マッケンジー卿が心房細動の現象とこれに対するジギタリスの作用を特定するまで、その使用は散発的であった。[47]その効果は、アーサー・ロバートソン・クシュニーによって初めて説明された。[48]この名前は、 Digitalis lanataとtoxinを組み合わせた造語である。[49]
1930年、ジゴキシンはシドニー・スミス博士によってジギタリス・ラナタというジギタリス植物から初めて単離された。[7] [8] [50]当初、ジゴキシンは乾燥した植物材料をアセトンに溶かし、その溶液をクロロホルムで煮沸することで精製された。次に、その溶液を酢酸と少量の塩化鉄(III)および硫酸と反応させた（ケラー反応）。ジゴキシンは、この反応で生成されたオリーブグリーン色の溶液によって他のグルコシドと区別され、赤色は全く含まれていなかった。 [50]
社会と文化
チャールズ・カレンは2003年に、看護師としての19年間のキャリアの中で、ニュージャージー州とペンシルベニア州の病院で心臓薬（通常はジゴキシン）の過剰摂取により40人もの入院患者を殺害したことを認めた。2006年3月10日、彼は18回の連続終身刑を宣告され、仮釈放の資格はない。[51]
2008年4月25日、米国食品医薬品局（FDA）はプレスリリース[52]を発行し、マイラン社が製造するジゴキシンのブランドであるデジテックのクラスIリコールを国民に警告した。[53]一部の錠剤は2倍の厚さ、つまり2倍の強さで発売され、一部の患者にジゴキシン中毒を引き起こした。2週間後、アイスランドのジェネリック医薬品メーカーであるアクタビスに対する集団訴訟が発表された。[54]
2009 年 3 月 31 日、FDA は、この会社のプレスリリースを当局の Web サイトに掲載し、ジェネリック ジゴキシン錠剤の別の回収を発表しました。「Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. が、サイズのばらつきのため、ジゴキシン錠剤の全ロットの全国的な自主回収を発表」ジェネリック医薬品会社Caracoの 3 月 31 日のプレスリリースには、次のように記載されています。
2009 年 3 月 31 日以前に販売され、有効期限が切れておらず、2011 年 9 月の有効期限内である Caraco ブランドのジゴキシン USP 0.125 mg およびジゴキシン USP 0.25 mg の [すべての] 錠剤が、消費者レベルで自主回収されています。錠剤のサイズが異なる可能性があり、そのため有効成分であるジゴキシンの含有量が増減する可能性があるため、回収されています。[引用が必要]
2008年の研究では、ジゴキシンは心臓に有益な効果があるだけでなく、特定の種類の癌のリスクを軽減する効果があることが示唆されました。[55]しかし、この研究に対するコメントでは、ジゴキシンは治療濃度では癌のリスクを軽減するのに効果的ではないことが示唆されているため、[56]結果についてはさらなる調査が必要です。[57]
ブランド名
ジゴキシン製剤は、Cardigox、Cardiogoxin、Cardioxin、Cardoxin、Coragoxine、Digacin、Digicor、Digitek、Digomal、Digon、Digosin、Digoxine Navtivelle、Digoxina-Sandoz、Digoxin-Sandoz、Digoxin-Zori、Dilanacin、Eudigox、Fargoxin、Grexin、Lanacordin、Lanacrist、Lanicor、Lanikor、Lanorale、Lanoxicaps、Lanoxin、Lanoxin PG、Lenoxicaps、Lenoxin、Lifusin、Mapluxin、Natigoxin、Novodigal、Purgoxin、Sigmaxin、Sigmaxin-PG、Toloxinというブランド名で販売されています。[58] [59]
ジゴキシンと癌
強心配糖体、特にジゴキシンは、従来、心不全や不整脈などの一般的な心臓疾患の治療に使用されてきました。ジゴキシンと癌の相互作用も研究されてきました。ジゴキシンの抗癌効果を調査した前臨床研究は数多く行われていますが、これまでのところ、確実で決定的な結果は得られていません。
いくつかの研究ではジゴキシンに抗癌作用があるかもしれないと示唆しているが[60] 、そうでない研究もある[61] 。
ジゴキシンは強心配糖体であり、基本的にエストラジオールと似た化学構造を持っています。ジゴキシンはエストロゲン受容体に結合する能力があるため、エストロゲン感受性乳がんや子宮がんのリスクを高める可能性があると言われています。[62]デンマークの大規模な研究では、ジゴキシンを服用している女性では乳がんのリスクがわずかに高まるものの、予後特性は改善するという複雑な結果が出ました。[63]看護師健康調査でも同様にリスクがわずかに高まることがわかりました。[64]
ジゴキシンは試験管内で多くの癌細胞株の増殖を阻害するが[ 65] [66] 、生体内での癌との関連性は不明である。
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さらに読む
- Rang HP、Dale MM、Ritter JM、Moore PK (2003)。薬理学（第 5 版）。エディンバラ: Churchill Livingstone。ISBN 0-443-07145-4。
- 製品特性概要、ジゴキシン 0.125 mg、ゼンティバ。
- Lüllmann H、Kuschinsky G、Mohr K、Wehling M (2003)。薬理学と毒性学(第 15 版)。ゲオルグ・ティーム・フェルラーク。ISBN 3-13-368515-5。
- ラナトシドC（イソラニド、セジラニド - 4つのグリコシド類似体）、ジゴキシゲニン（アグリコン類似体）
- Goldberger ZD、Alexander GC (2014年1 月)。「現代の臨床診療におけるジギタリスの使用: ジギタリスの見直し」。JAMA内科医学。174 (1): 151–154。doi : 10.1001 /jamainternmed.2013.10432。PMID 24217624 。
