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| 臨床データ | |
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| 商号 | ビラセプト |
| その他の名前 | NFV |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697034 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 不明；食事と一緒に摂取すると増加する[1] |
| タンパク質結合 | >98% |
| 代謝 | CYP3A4およびCYP2C19を含むCYPによる肝臓 |
| 消失半減期 | 3.5～5時間 |
| 排泄 | 糞便（87％）、尿（1～2％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓ |
| モル質量 | 567.79 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 349.94 °C (661.89 °F) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ネルフィナビルは、ビラセプトというブランド名で販売されており、 HIV/AIDSの治療に使用される抗レトロウイルス薬です。ネルフィナビルはプロテアーゼ阻害剤（PI）と呼ばれる薬剤のクラスに属し、他のPIと同様に、ほとんどの場合、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて使用されます。
ネルフィナビルは経口投与可能なヒト免疫不全ウイルスHIV-1プロテアーゼ阻害剤（Ki = 2 nM）であり、 HIV感染症の治療にはHIV逆転写酵素阻害剤との併用で広く処方されています。 [2]
1992年に特許を取得し、1997年に医療用として承認されました。[3]
毒性
一般的な副作用（>1％）としては、インスリン抵抗性、高血糖、脂肪異栄養症などがあります。[4]
ネルフィナビルは、さまざまな副作用を引き起こす可能性があります。鼓腸、下痢、または腹痛は一般的です（つまり、100 人の患者のうち 1 人以上が経験します）。疲労、排尿、発疹、口内炎、または肝炎は、それほど頻繁ではない副作用です（1,000 人中 1 人から 100 人の患者のうち 1 人が経験します）。腎結石、関節痛、白血球減少症、膵炎、またはアレルギー反応が起こる可能性もありますが、まれです（1,000 人の患者のうち 1 人未満）。
その他の生物活性
抗ウィルス薬
ネルフィナビルは、単純ヘルペスウイルス1型[5]とカポジ肉腫ウイルス[6]の成熟と輸出を阻害します。
抗毒性活性
ネルフィナビルとその単純な誘導体は、ヒト病原体である化膿連鎖球菌によって産生される細胞溶解素である毒性因子 ストレプトリジンSの産生を阻害することがわかっている。[7]ネルフィナビルとこれらの関連分子は検出可能な抗生物質活性を示さなかったが、他の細菌によるプランタゾリシン（抗生物質）、リステリオリシンS（細胞溶解素）、クロストリジオリシンS（細胞溶解素）などの他の生物学的に活性な分子の産生も阻害した。[7]
インタラクション
ネルフィナビルの相互作用プロファイルは、他のプロテアーゼ阻害剤のものと類似しています。ほとんどの相互作用は、ネルフィナビルが代謝される シトクロム P450アイソザイム3A4およびCYP2C19のレベルで発生します。
薬理学
ネルフィナビルは食事と一緒に服用してください。食事と一緒に服用すると、副作用として 下痢が起こるリスクが減ります。
作用機序
ネルフィナビルはプロテアーゼ阻害剤であり、 HIV-1およびHIV-2プロテアーゼを阻害します。HIVプロテアーゼは、ウイルスタンパク質分子を小さな断片に分割するアスパラギン酸プロテアーゼであり、細胞内でのウイルスの複製と、感染細胞からの成熟ウイルス粒子の放出の両方に不可欠です。ネルフィナビルは競合阻害剤[4]（2 nM）であり、しっかりと結合するように設計されており、中央のアミノ酸残基模倣体のケト基（通常はS-フェニルシステイン）ではなくヒドロキシル基の存在により切断されません。すべてのプロテアーゼ阻害剤はプロテアーゼに結合し、結合の正確なモードによって分子がプロテアーゼを阻害する方法が決まります。ネルフィナビルが酵素に結合する方法は、他のPIとの交差耐性[説明が必要]を減らすのに十分なほど独特である可能性があります。また、すべてのPIがHIV-1プロテアーゼとHIV-2プロテアーゼの両方を阻害するわけではありません。
歴史
ネルフィナビルは、イーライリリー・アンド・カンパニーとの合弁事業の一環としてアゴロン・ファーマシューティカルズ社によって開発されました。[8]アゴロン・ファーマシューティカルズは1999年にワーナー・ランバート社に買収され、現在はファイザー社の子会社となっています。ヨーロッパではホフマン・ラ・ロシュ社が、その他の地域ではヴィーブ・ヘルスケア社が販売しています。[要出典]
米国食品医薬品局（FDA）は1997年3月に治療薬として承認し、これにより12番目に承認された抗レトロウイルス薬となった。最初に発売された製品は、製薬業界史上最大の「バイオテクノロジーの発売」となり、初年度の売上高は3億3500万ドルを超えた。アゴウロン社のこの薬の特許は2014年に失効した。
2007年6月、医薬品・医療製品規制庁と欧州医薬品庁[9]は、一部のロットに発がん性化学物質が混入している可能性があるため、流通しているすべての医薬品の回収を求める警告を発しました。
研究
ネルフィナビルは2009年以来、抗がん剤としての可能性について調査されている。[10]培養されたがん細胞に適用すると（in vitro）、さまざまな種類のがんの成長を抑制し、細胞死（アポトーシス）を引き起こすことができる。[11]ネルフィナビルを前立腺または脳の腫瘍を持つ実験用マウスに投与すると、これらの動物の腫瘍の成長を抑制することができた。[12] [13]細胞レベルでは、ネルフィナビルはがんの成長を抑制するために複数の効果を発揮する。その主な2つは、Akt/PKBシグナル伝達経路の阻害と、小胞体ストレスの活性化とそれに続く変性タンパク質応答であると思われる。[14]
米国では、ネルフィナビルがヒトの癌治療薬として有効かどうかを判断するために、約30の臨床試験が実施中（または完了）です。[15]これらの試験のいくつかでは、ネルフィナビルは単剤療法として単独で使用されていますが、他の試験では、確立された化学療法薬や放射線療法などの他の癌治療法と組み合わせて使用されています。[要出典]
2022年4月現在、ネルフィナビルは進行子宮頸がんの治療の一環として放射線増感剤[アップデート]として研究されています。 [16]
参考文献
- ^ 「ビラセプト（ネルフィナビルメシル酸塩）錠剤および経口用粉末。全処方情報」（PDF）。ViiVヘルスケア社。ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク27709。2015年11月23日閲覧。
- ^ Zhang KE、Wu E、Patick AK、Kerr B、Zorbas M、Lankford A、他 (2001 年 4 月)。「ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルのヒトにおける循環代謝物: 構造同定、血漿中濃度、抗ウイルス活性」。抗菌剤および化学療法。45 (4): 1086–1093。doi :10.1128 / AAC.45.4.1086-1093.2001。PMC 90428。PMID 11257019。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 510。ISBN 9783527607495。
- ^ ab Shim JS 、 Liu JO (2014)。 「新しい抗がん剤の発見に向けた薬物再配置の最近の進歩」。国際生物科学ジャーナル。10 (7): 654–663。doi :10.7150/ijbs.9224。PMC 4081601。PMID 25013375 。
- ^ Kalu NN、Desai PJ、Shirley CM、Gibson W、Dennis PA、Ambinder RF (2014 年 5 月)。「ネルフィナビルは単純ヘルペスウイルス 1 の成熟と輸出を阻害する」。Journal of Virology。88 ( 10 ): 5455–5461。doi : 10.1128 / JVI.03790-13。PMC 4019105。PMID 24574416。
- ^ Gantt S、Carlsson J、Ikoma M、Gachelet E、Gray M、Geballe AP、他 (2011 年 6 月)。「HIV プロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルは、in vitro でカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスの複製を阻害する」。 抗菌剤および化学療法。55 ( 6): 2696–2703。doi :10.1128 / AAC.01295-10。PMC 3101462。PMID 21402841。
- ^ ab Maxson T、Deane CD、Molloy EM、Cox CL、Markley AL、Lee SW、Mitchell DA (2015年5月)。「HIVプロテアーゼ阻害剤はストレプトリシンSの産生を阻害する」ACS Chemical Biology。10 ( 5 ):1217–1226。doi : 10.1021 /cb500843r。PMC 4574628。PMID 25668590。
- ^ Kaldor SW、Kalish VJ、Davies JF、Shetty BV、Fritz JE、Appelt K、他 (1997 年 11 月)。「Viracept (nelfinavir mesylate、AG1343): 強力な経口バイオアベイラブル HIV-1 プロテアーゼ阻害剤」。Journal of Medicinal Chemistry。40 ( 24): 3979–3985。doi :10.1021/jm9704098。PMID 9397180 。
- ^ 遺伝毒性のあるエチルメシル酸塩汚染の可能性に関する欧州医薬品庁のプレスリリース
- ^ Chow WA、Jiang C、Guan M (2009年1月)。「 抗HIV薬による癌治療：未来への回帰？」The Lancet。腫瘍学。10 (1): 61–71。doi : 10.1016 /S1470-2045(08)70334-6。PMID 19111246 。
- ^ Gills JJ、Lopiccolo J、Tsurutani J、Shoemaker RH、Best CJ、Abu-Asab MS、他 (2007 年 9 月)。「ネルフィナビルは HIV プロテアーゼ阻害剤の主成分であり、in vitro および in vivo で小胞体ストレス、オートファジー、アポトーシスを誘導する広範囲の抗がん剤です」。臨床がん研究。13 (17): 5183–5194。doi : 10.1158 /1078-0432.CCR-07-0161。PMID 17785575 。
- ^ Pyrko P、Kardosh A、Wang W、Xiong W、Schönthal AH、Chen TC (2007 年 11 月)。「HIV-1 プロテアーゼ阻害剤ネルフィナビルとアタザナビルは、小胞体ストレスを誘発して悪性神経膠腫の死を誘発する」。Cancer Research。67 ( 22 ) : 10920–10928。doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796。PMID 18006837。
- ^ Yang Y, Ikezoe T, Takeuchi T, Aomori Y, Ohtsuki Y, Takeuchi S, et al. (2005年7月). 「HIV-1プロテアーゼ阻害剤はアンドロゲン受容体STAT3およびAKTシグナル伝達の遮断と併せて、in vitroおよびin vivoでヒト前立腺癌LNCaP細胞の増殖停止およびアポトーシスを誘導する」. Cancer Science . 96 (7): 425–433. doi :10.1111/j.1349-7006.2005.00063.x. PMC 11158579. PMID 16053514. S2CID 44702882 .
- ^ Koltai T (2015). 「がんにおけるネルフィナビルとその他のプロテアーゼ阻害剤：抗がん活性に関与するメカニズム」F1000Research . 4 (2): 9. doi : 10.12688/f1000research.5827.2 . PMC 4457118 . PMID 26097685.
- ^ 「検索: ネルフィナビル がん - 結果一覧 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov。
- ^ ClinicalTrials.govの「子宮頸部の局所進行癌におけるネルフィナビルの放射線増感効果を研究する第 III 相ランダム化臨床試験」の臨床試験番号NCT03256916
さらに読む
- Pai VB、 Nahata MC (1999年3 月)。「ネルフィナビルメシル酸塩: プロテアーゼ阻害剤」。The Annals of Pharmacotherapy。33 ( 3): 325–339。doi :10.1345/aph.18089。PMID 10200859。S2CID 24066955。
- Bardsley-Elliot A、 Plosker GL (2000 年 3 月)。「ネルフィナビル: HIV 感染における その使用に関する最新情報」。薬物。59 (3): 581–620。doi : 10.2165/00003495-200059030-00014。PMID 10776836。
