テラプレビル

テラプレビル
臨床データ
商号	インシベック、インシボ
AHFS / Drugs.com	消費者向け医薬品情報
メドラインプラス	a611038
ライセンスデータ	米国 FDA : テラプレビル;
; 投与経路	口頭
ATCコード	J05AP02 ( WHO );
法的地位
法的地位	米国: ℞のみ;
薬物動態データ
タンパク質結合	59～76%
代謝	広範囲の肝臓
消失半減期	9～11時間
排泄	90% (胆汁)、9% (呼気)、1% (尿)
識別子
	IUPAC名 (1 S ,3a R ,6a S )-2-[(2 S )-2-[[(2 S )-2-シクロヘキシル-2-(ピラジン-2-カルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]- N -[(3 S )-1-(シクロプロピルアミノ)-1,2-ジオキソヘキサン-3-イル]-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1 H -シクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
CAS番号	402957-28-2 ;
パブケム CID	3010818;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	7871;
ドラッグバンク	DB05521 ;
ケムスパイダー	2279948 ;
ユニ	655M5O3W0U;
ケッグ	D09012 ;
チェビ	チェビ:68595 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
NIAID 化学データベース	213006;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID40193304;
ECHA 情報カード	100.129.857
化学および物理データ
式	Ｃ３６Ｈ５３Ｎ７Ｏ６
モル質量	679.863 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像; インタラクティブ画像;
	笑顔 CCC[C@@H](C(=O)C(=O)NC1CC1)NC(=O)[C@@H]2[C@H]3CCC[C@H]3CN2C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](C4CCCCC4)NC(=O)c5cnccn5; ; C0CC0NC(=O)C(=O)[C@H](CCC)NC(=O)[C@@H]1[C@H]2CCC[C@H]2CN1C(=O)[C@H ](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](C3CCCCC3)NC(=O)c4nccnc4;
	InChI InChI=1S/C36H53N7O6/c1-5-10-25(29(44)34(48)39-23-15-16-23)40-33(47)28- 24-14-9-13-22(24)20-43(28)35(49)30(36(2,3)4)42-32(46)27(21-11-7-6-8- 12 -21)41-31(45)26-19-37-17-18-38-26/h17-19,21-25,27-28,30H,5-16,20H2,1-4H3,(H, 39,48)(H,40,47)(H,41,45)(H,42,46)/t22-,24-,25-,27-,28-,30+/m0/s1 ; キー:BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

テラプレビル（VX-950 ）は、 IncivekおよびIncivoというブランド名で販売されており、 Vertex PharmaceuticalsとJohnson & Johnsonが共同開発したC型肝炎の治療薬です。プロテアーゼ阻害剤と呼ばれる抗ウイルス薬の一種です。^[3]特に、テラプレビルはC型肝炎ウイルス酵素NS3/4Aセリンプロテアーゼを阻害します。^{[4]テラプレビルは、C型肝炎の}遺伝子型1ウイルス感染症にのみ適応があり、他の遺伝子型のウイルスに使用した場合の安全性や有効性は証明されていません。ペグインターフェロンとリバビリンの標準治療は、遺伝子型1の患者にはテラプレビルよりも効果が低いです。

臨床試験と承認

ペグインターフェロンアルファ-2aとリバビリンによる標準治療が失敗した患者を対象としたランダム化比較試験（PROVE3）では、テラプレビルを追加した繰り返し治療は、ペグインターフェロンアルファ-2aとリバビリンのみによる繰り返し治療よりも持続的なウイルス学的反応（SVR）が得られる可能性が高かった。 ^[5]ペグインターフェロンアルファ-2aとリバビリンを1年間投与された患者では、テラプレビルを24週間追加することで53％のSVRが達成されたのに対し、テラプレビルを投与されなかった患者では14％であった。この研究では、テラプレビルのみを3か月投与し、ペグインターフェロンアルファ-2aとリバビリンを6か月投与する短縮治療で、51％のSVRが達成された。以前に再発した患者や部分的な反応しか示さなかった患者を対象とした2番目のランダム化比較試験（REALIZE）では、テラプレビルで治療した患者のSVR率は対照群の24％と比較して高く（83％～88％）なりました。^[6] 以前に治療を受けていない患者を対象とした3番目の試験（ADVANCE）では、^[7]テラプレビルを服用した患者のSVRは対照群の44％と比較して69％～75％でした。

2011 年 4 月 28 日、FDA抗ウイルス薬諮問委員会は、ジェノタイプ 1 の慢性 C 型肝炎患者に対するテラプレビルの承認を 18 対 0 で推奨する投票を行った。委員会は臨床試験データ (第 III 相 ADVANCE、ILLUMINATE、REALIZE 研究の結果を含む) を検討し、テラプレビルをペグインターフェロンおよびリバビリンと併用すると、標準治療単独よりも治癒率が高く、治癒期間も短いことが示された。この改善は、HCV ジェノタイプ 1 の患者、肝硬変の患者、および以前のインターフェロンベースの治療に反応しなかった患者など、治療が難しい患者で最も顕著である。メルク社のボセプレビルも新しい抗 C 型肝炎薬であり、前日に同じ委員会から肯定的な推奨を受けた。^[8] テラプレビルは、2011 年 5 月に米国での使用が完全に承認された。^[9]

急性 C 型肝炎感染を除去するだけでなく、インターフェロンベースの治療に対する持続的なウイルス学的反応 (SVR) を達成する能力において、宿主の遺伝学が重要な役割を果たすという仮説は、染色体 19 上の 2 つの一塩基多型の最近の発見によって証明されました。内因性抗ウイルスサイトカイン IFN-λ をコードするインターロイキン (IL)-28B 遺伝子の 3 kb 上流にあるマイナーアレル rs8099917 および近位多型 rs12979860 の変異は、SVR および自然なウイルス除去に関連しています。世界中の民族グループにおけるこれらのアレルの異なる頻度は、それらの間で異なる SVR 率を説明する可能性があります。これらの多型の 1 つを検出する検査は現在市販されており、患者が SVR を達成する可能性を強力に予測できます。おそらくもっと重要なのは、この検査により、臨床医が、C型肝炎ウイルスに新たに感染した患者や慢性的に感染した患者それぞれに最も適した治療期間や治療の種類を個別に調整できるようになることです。^[要出典]

副作用

最も一般的な副作用は発疹です。グレード 3 の副作用 (主に貧血および白血球減少症/好中球減少症) は、テラプレビル群の方が対照群よりも多く発生しました (37% 対 22%)。C 型肝炎治療薬インシベック (テラプレビル) をペグインターフェロンアルファおよびリバビリン (インシベック併用療法) と併用した患者で、重篤な皮膚反応 (一部は致命的) が報告されたことを受けて、米国食品医薬品局 (FDA) はこのVertex製品のラベルに黒枠警告を追加しました。2012 年 12 月 19 日、Vertex は、「重篤な皮膚反応が確認された後もインシベック併用療法を受け続けた患者で、少数の致命的な皮膚反応が報告された」ことを受けて、テラプレビルの米国ラベルに副作用の可能性に関する黒枠警告を追加すると発表しました。 FDAは、インシベック併用療法による重篤な皮膚反応で2人が死亡し、合計112人の患者が2種類の異なる重篤な皮膚反応を発症したと報告した。^[10]

可用性

C型肝炎に対するテラプレビルをベースとした3剤併用療法の費用は、持続的なウイルス反応1件あたり189,000ドルである。^[11]

2014年8月12日、Vertex Pharmaceuticalsは、新しいC型肝炎治療薬との競争によりテラプレビルの需要が減少したため、同社のテラプレビルブランドであるIncivekの生産を中止すると発表した。^[12]

参考文献

^ Kim JJ、Culley CM、Mohammad RA（2012年1月）。「テラプレビル：C 型肝炎ウイルス感染に対する経口プロテアーゼ阻害剤」。American Journal of Health-System Pharmacy。69（1）：19–33。doi ：10.2146/ajhp110123。PMID 22180548。
^ ab Kiser JJ、 Burton JR、Anderson PL、Everson GT（2012年5月）。「ボセプレビルとテラプレビルの薬物相互作用のレビューと管理」。肝臓学。55 （ 5 ）：1620–1628。doi ：10.1002/hep.25653。PMC 3345276。PMID 22331658。
^ レビル P、セラデル N、ボロス J、ローザ E (2007)。「テラプレビル」。未来の薬。32 (9): 788.土井:10.1358/dof.2007.032.09.1138229。
^ Lin C、Kwong AD 、 Perni RB (2006 年 3 月)。「C 型肝炎ウイルス NS3.4A セリンプロテアーゼの新規な共有結合型可逆的阻害剤 VX-950 の発見と開発」。感染症薬物ターゲット。6 (1): 3–16。doi :10.2174/ 187152606776056706。PMID 16787300 。
^ McHutchison JG、Manns MP、Muir AJ、 Terrault NA、Jacobson IM、Afdhal NH、他 (2010 年 4 月)。「以前に治療した慢性 HCV 感染症に対するテラプレビル」。The New England Journal of Medicine。362 ( 14): 1292–1303。doi : 10.1056 /NEJMoa0908014。hdl : 1887 / 117348。PMID 20375406。S2CID 2405335。
^ Zeuzem S、Andreone P、Pol S、Lawitz E、Diago M、Roberts S、他。（2011年6月）。「HCV感染症の再治療のためのテラプレビル」。ニューイングランド医学ジャーナル。364 (25): 2417–2428。土井：10.1056/NEJMoa1013086。hdl : 1854/LU-1850472。PMID 21696308。
^ Jacobson IM、McHutchison JG、 Dusheiko G、Di Bisceglie AM、Reddy KR、Bzowej NH、他 (2011 年 6 月)。「未治療の慢性 C 型肝炎ウイルス感染症に対するテラプレビル」。The New England Journal of Medicine。364 ( 25): 2405–2416。doi : 10.1056 /NEJMoa1012912。hdl : 2318 /97842。PMID 21696307。
^ Highleyman (2011年5月3日). 「FDAはテラプレビルとボセプレビルの承認を推奨」hivandhepatitis.com。2021年8月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年5月16日閲覧。
^ Hitt E (2011年5月23日). 「FDAがHCV治療薬テラプレビルを承認」Medcape .
^ スタッフ、Boston.com。2012年12月19日。Vertex、C型肝炎治療薬のラベルを更新。「致命的な皮膚反応が少数報告された」との報告を受け
^ Tucker ME (2013年11月13日). 「C型肝炎治療のコストが急騰」 . Medscape Medical News .
^ Silverman E (2014 年 8 月 12 日)。「From Riches to Rags: Vertex Discontinues Incivek as Sales Evaporate」Pharmalot (ブログ) Dow Jones & Company。2014年8 月 13 日閲覧。

[1] ^ Kim JJ、Culley CM、Mohammad RA（2012年1月）。「テラプレビル：C 型肝炎ウイルス感染に対する経口プロテアーゼ阻害剤」。American Journal of Health-System Pharmacy。69（1）：19–33。doi ：10.2146/ajhp110123。PMID 22180548。

[PMC3345276-2] Kiser JJ、 Burton JR、Anderson PL、Everson GT（2012年5月）。「ボセプレビルとテラプレビルの薬物相互作用のレビューと管理」。肝臓学。55 （ 5 ）：1620–1628。doi ：10.1002/hep.25653。PMC 3345276。PMID 22331658。

[3] レビル P、セラデル N、ボロス J、ローザ E (2007)。「テラプレビル」。未来の薬。32 (9): 788.土井:10.1358/dof.2007.032.09.1138229。

[pmid16787300-4] ^ Lin C、Kwong AD 、 Perni RB (2006 年 3 月)。「C 型肝炎ウイルス NS3.4A セリンプロテアーゼの新規な共有結合型可逆的阻害剤 VX-950 の発見と開発」。感染症薬物ターゲット。6 (1): 3–16。doi :10.2174/ 187152606776056706。PMID 16787300 。

[5] ^ McHutchison JG、Manns MP、Muir AJ、 Terrault NA、Jacobson IM、Afdhal NH、他 (2010 年 4 月)。「以前に治療した慢性 HCV 感染症に対するテラプレビル」。The New England Journal of Medicine。362 ( 14): 1292–1303。doi : 10.1056 /NEJMoa0908014。hdl : 1887 / 117348。PMID 20375406。S2CID 2405335。

[6] Zeuzem S、Andreone P、Pol S、Lawitz E、Diago M、Roberts S、他。（2011年6月）。「HCV感染症の再治療のためのテラプレビル」。ニューイングランド医学ジャーナル。364 (25): 2417–2428。土井：10.1056/NEJMoa1013086。hdl : 1854/LU-1850472。PMID 21696308。

[7] ^ Jacobson IM、McHutchison JG、 Dusheiko G、Di Bisceglie AM、Reddy KR、Bzowej NH、他 (2011 年 6 月)。「未治療の慢性 C 型肝炎ウイルス感染症に対するテラプレビル」。The New England Journal of Medicine。364 ( 25): 2405–2416。doi : 10.1056 /NEJMoa1012912。hdl : 2318 /97842。PMID 21696307。

[m11-8] Highleyman (2011年5月3日). 「FDAはテラプレビルとボセプレビルの承認を推奨」hivandhepatitis.com。2021年8月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年5月16日閲覧。

[9] Hitt E (2011年5月23日). 「FDAがHCV治療薬テラプレビルを承認」Medcape .

[10] スタッフ、Boston.com。2012年12月19日。Vertex、C型肝炎治療薬のラベルを更新。「致命的な皮膚反応が少数報告された」との報告を受け

[11] Tucker ME (2013年11月13日). 「C型肝炎治療のコストが急騰」 . Medscape Medical News .

[12] Silverman E (2014 年 8 月 12 日)。「From Riches to Rags: Vertex Discontinues Incivek as Sales Evaporate」Pharmalot (ブログ) Dow Jones & Company。2014年8 月 13 日閲覧。