アルモレキサント

アルモレキサント
臨床データ
その他の名前	ACT-078573
; 投与経路	経口摂取
薬物クラス	オレキシン拮抗薬
ATCコード	なし;
薬物動態データ
代謝	肝臓
消失半減期	13～19時間
識別子
	IUPAC名 (2 R )-2-[(1 S )-6,7-ジメトキシ-1-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1 H )-イル] -N-メチル-2-フェニルアセトアミド;
CAS番号	871224-64-5 913358-93-7 ( HCl ) ; ;
パブケム CID	23727689;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	2886;
ケムスパイダー	21377865 ;
ユニ	9KCW39P2EI;
ケッグ	D09964 ;
チェムBL	番号: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID801007352;
化学および物理データ
式	Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３
モル質量	512.573 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CNC(=O)[C@@H](C1=CC=CC=C1)N2CCC3=CC(=C(C=C3[C@@H]2CCC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F)OC)OC;
	InChI InChI=1S/C29H31F3N2O3/c1-33-28(35)27(20-7-5-4-6-8-20)34-16-15-21-17-25(36-2)26(37-3)18-23(21)24(34)14-11-19-9-12-22(13-10-19)29(30,31)32/h4-10,12-13,17-18,24,27H,11,14-16H2,1-3H3,(H,33,35)/t24-,27+/m0/s1 ; キー:DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

アルモレキサント（INN ）は、開発コードACT-078573としても知られ、オレキシン拮抗薬であり、 OX ₁およびOX ₂オレキシン受容体の競合拮抗薬として作用し、製薬会社アクテリオンとGSKによって不眠症の治療薬として開発されていました。^[3]試験で一時的な肝酵素の上昇が観察されたため、アルモレキサントの肝臓への安全性に関する懸念から、2011年1月にこの薬の開発は中止されました。^[4]^[5]

薬理学

薬力学

_{アルモレキサントは、OX 1}およびOX ₂受容体の競合的二重拮抗薬であり、細胞内Ca ²⁺動員など、 OX ₁およびOX ₂受容体活性化の機能的結果を選択的に阻害する。オレキシン受容体から非常にゆっくりと解離するため、作用持続時間が長くなる可能性がある。^[6]

歴史

もともとアクテリオン社によって開発されたアルモレキサントは、その斬新な作用機序（オレキシン受容体拮抗作用）が、数十億ドル規模の不眠症治療薬市場を独占していた従来のベンゾジアゼピン系薬剤やZ薬よりも睡眠の質が良く、副作用が少ないと考えられていたため、 2007年からブロックバスター薬になる可能性があると報告されていました。^[7]

2008年、グラクソ・スミスクラインは、アクテリオンからアルモレキサントの開発および販売権を1億4,700万ドルの初期支払いで買収した。^[8]この薬が臨床開発を無事に完了し、FDAの承認を得ていたら、この取引の価値は推定32億ドルになっていただろう。^[9] GSKとアクテリオンは共同で薬の開発を続け、2009年11月に第3相臨床試験を完了した。 ^[10]

しかし、2011年1月にアクテリオンとGSKは、副作用プロファイルを理由にアルモレキサントの開発を断念すると発表した。^[4]^[11]

2014年にアクテリオン社の研究者らは、アルモレキサントは乱用される可能性は低いが、ゾルピデムよりも乱用される可能性は大幅に低いことを示す研究を発表しました。^[12]

参考文献

^ Andrews SP、Aves SJ、 Christopher JA、Nonoo R (2016)。「オレキシン受容体拮抗薬：歴史的展望と将来の機会」。Current Topics in Medicinal Chemistry。16 ( 29): 3438–3469。doi : 10.2174 /1568026616666150929111607。PMID 26416477 。
^ Hoever P, de Haas S, Winkler J, Schoemaker RC, Chiossi E, van Gerven J, et al. (2010 年 5 月). 「オレキシン受容体拮抗作用、新たな睡眠促進パラダイム: アルモレキサントを用いた漸増単回投与試験」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 87 (5): 593–600. doi :10.1038/clpt.2010.19. PMID 20376002. S2CID 37675356.
^ Neubauer DN (2010 年1月)。 「不眠症治療のためのデュアルオレキシン受容体拮抗薬、アルモレキサント」。Current Opinion in Investigational Drugs。11 ( 1): 101–110。PMID 20047164。
^ ab 「GSKとActelionがアルモレキサントの臨床開発を中止」GSKプレスリリース。2011年1月28日。2011年7月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。
^ Hoch M、van Gorsel H、van Gerven J、Dingemanse J (2014 年 9 月)。「ACT-462206 のヒトへの導入研究、新規のデュアルオレキシン受容体拮抗薬、アルモレキサントとの薬力学の比較」。Journal of Clinical Pharmacology。54 ( 9 ): 979–986。doi :10.1002 / jcph.297。PMID 24691844。S2CID 40714628。
^ Jacobson LH、 Hoyer D、de Lecea L（2022年5月）。「ヒポクレチン（オレキシン）：究極のトランスレーショナル神経ペプチド」。Journal of Internal Medicine。291（5）：533–556。doi ：10.1111/joim.13406。PMID 35043499。S2CID 248119793 。
^ 「Sleeping Beautifully」CBSビジネスネットワーク2007年9月24日。
^ 「アクテリオン、グラクソの睡眠薬アルモレキサントの権利を売却」ブルームバーグ、2008年7月14日。
^ 「Actelion の最高額の取引は疑問を残し、見通しはほとんど立たない」EP Vantage 2008 年 7 月 14 日。
^ ClinicalTrials.govの「慢性原発性不眠症の成人被験者に対するアルモレキサント (RESTORA 1)」の臨床試験番号NCT00608985
^ 「ActelionとGSKがAlmorexantの臨床開発を中止」。Actelionのプレスリリース。2011年1月28日。2011年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。
^ Cruz HG、Hoever P、Chakraborty B、Schoedel K、Sellers EM、Dingemanse J (2014 年 4 月)。「デュアルオレキシン受容体拮抗薬の乱用傾向の評価: 娯楽目的の薬物使用者におけるアルモレキサントとゾルピデムのクロスオーバー研究」。CNS Drugs。28 ( 4 ) : 361–372。doi : 10.1007 /s40263-014-0150-x。PMID 24627301 。

外部リンク

アクテリオンの公式サイト

[pmid26416477-1] ^ Andrews SP、Aves SJ、 Christopher JA、Nonoo R (2016)。「オレキシン受容体拮抗薬：歴史的展望と将来の機会」。Current Topics in Medicinal Chemistry。16 ( 29): 3438–3469。doi : 10.2174 /1568026616666150929111607。PMID 26416477 。

[pmid20376002-2] Hoever P, de Haas S, Winkler J, Schoemaker RC, Chiossi E, van Gerven J, et al. (2010 年 5 月). 「オレキシン受容体拮抗作用、新たな睡眠促進パラダイム: アルモレキサントを用いた漸増単回投与試験」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 87 (5): 593–600. doi :10.1038/clpt.2010.19. PMID 20376002. S2CID 37675356.

[pmid20047164-3] ^ Neubauer DN (2010 年1月)。 「不眠症治療のためのデュアルオレキシン受容体拮抗薬、アルモレキサント」。Current Opinion in Investigational Drugs。11 ( 1): 101–110。PMID 20047164。

[GSK-PR_2011-01-4] 「GSKとActelionがアルモレキサントの臨床開発を中止」GSKプレスリリース。2011年1月28日。2011年7月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。

[5] Hoch M、van Gorsel H、van Gerven J、Dingemanse J (2014 年 9 月)。「ACT-462206 のヒトへの導入研究、新規のデュアルオレキシン受容体拮抗薬、アルモレキサントとの薬力学の比較」。Journal of Clinical Pharmacology。54 ( 9 ): 979–986。doi :10.1002 / jcph.297。PMID 24691844。S2CID 40714628。

[pmid35043499-6] ^ Jacobson LH、 Hoyer D、de Lecea L（2022年5月）。「ヒポクレチン（オレキシン）：究極のトランスレーショナル神経ペプチド」。Journal of Internal Medicine。291（5）：533–556。doi ：10.1111/joim.13406。PMID 35043499。S2CID 248119793 。

[7] 「Sleeping Beautifully」CBSビジネスネットワーク2007年9月24日。

[8] 「アクテリオン、グラクソの睡眠薬アルモレキサントの権利を売却」ブルームバーグ、2008年7月14日。

[9] 「Actelion の最高額の取引は疑問を残し、見通しはほとんど立たない」EP Vantage 2008 年 7 月 14 日。

[10] ClinicalTrials.govの「慢性原発性不眠症の成人被験者に対するアルモレキサント (RESTORA 1)」の臨床試験番号NCT00608985

[11] 「ActelionとGSKがAlmorexantの臨床開発を中止」。Actelionのプレスリリース。2011年1月28日。2011年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。

[12] Cruz HG、Hoever P、Chakraborty B、Schoedel K、Sellers EM、Dingemanse J (2014 年 4 月)。「デュアルオレキシン受容体拮抗薬の乱用傾向の評価: 娯楽目的の薬物使用者におけるアルモレキサントとゾルピデムのクロスオーバー研究」。CNS Drugs。28 ( 4 ) : 361–372。doi : 10.1007 /s40263-014-0150-x。PMID 24627301 。