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| メラトニン受容体作動薬 | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 メラトニン、典型的なメラトニン受容体作動薬 | |
| クラス識別子 | |
| 使用 | 睡眠障害、うつ病、ADHDなど。 |
| ATCコード | N05CH |
| 生物学的標的 | メラトニン受容体 |
| 臨床データ | |
| ウェブMD | Rxリスト |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D008550 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
メラトニン受容体作動薬はメラトニンの類似体で、メラトニン受容体に結合して活性化します。[1]メラトニン受容体 作動薬は、睡眠障害やうつ病の治療を含む多くの治療用途があります。メラトニン受容体作動薬の発見と開発は、メラトニンよりも強力で、より優れた薬物動態とより長い半減期を持つ類似体の必要性によって促進されました。メラトニン受容体作動薬は、メラトニンの構造をモデルとして開発されました。[1]
メラトニン受容体はGタンパク質共役受容体であり、体のさまざまな組織で発現しています。ヒトにはメラトニン受容体1（MT1 ）とメラトニン受容体2（MT2 ）の2つのサブタイプがあります。[2]市販または臨床試験中のメラトニンとメラトニン受容体作動薬はすべて、両方の受容体タイプに結合して活性化します。[1]受容体への作動薬の結合は1986年以来研究されていますが、まだ完全には理解されていません。[1] [3] [4]メラトニン受容体作動薬が受容体に結合して活性化すると、さまざまな生理学的プロセスが引き起こされます。[2] [4] [5] [6]
歴史
1917年、マッコードとアレンはメラトニンそのものを発見した。[7] 1958年、アーロン・B・ラーナーと彼の同僚はN-アセチル-5-メトキシトリプタミンという物質を単離し、メラトニンと名付けた。[1] [7] 1979年、ウシの脳における高親和性メラトニン結合部位が薬理学的に特徴付けられた。最初のメラトニン受容体は1994年にアフリカツメガエルのメラノフォアからクローン化された。 [7] 1994年から1995年にかけて、レパートと彼の同僚はヒトにおけるメラトニン受容体の特徴付けとクローン化を行った。[8]
TIK-301（PD-6735、LY-156735）は、2002年から米国で第II相臨床試験が行われています。[1] FDAは、光覚障害のある盲目の人や遅発性ジスキネジアの人の概日リズム睡眠障害の治療薬として、2004年5月にTIK-301を希少疾病用医薬品に指定しました。 [1] 2005年にラメルテオン（ロゼレム）は、成人の不眠症の治療薬として米国で承認されました。 [要出典]徐放性のメラトニン（商品名サーカディン）は、55歳以上の患者の原発性不眠症（睡眠の質が悪い）の短期治療薬として、2007年に欧州（EU）で承認されました。[要出典]メラトニンを含む製品は、米国[要出典]とカナダで栄養補助食品として入手可能です。2009年には、アゴメラチン（バルドキサン、メリトール、チマナックス）も[要出典]ヨーロッパで承認され、成人の大うつ病性障害の治療薬として適応されています。[要出典]タシメルテオンは、2010年に米国で原発性不眠症に対する第3相臨床試験を完了しました。[9]食品医薬品局（FDA）は、同年1月にタシメルテオンを、光知覚のない盲目の非24時間睡眠覚醒障害患者に対する希少疾病用医薬品指定に指定し、[要出典] 、2014年1月にHetliozという商標名で同じ目的での最終的なFDA承認を取得しました。[10]
メラトニン受容体
ヒトにはメラトニン作動薬の標的となるメラトニン受容体の2つのサブタイプ、MT 1とMT 2がある。これらはGタンパク質共役受容体であり、身体のさまざまな組織で一緒にまたは単独で発現している。[2] MT 1受容体は中枢神経系（CNS）の多くの領域で発現している：視床下部の視交叉上核（SCN）、海馬、黒質、小脳、中枢ドパミン作動性経路、腹側被蓋野、側坐核。[2] [5] MT 1は網膜、卵巣、精巣、乳腺、冠状循環および大動脈、胆嚢、肝臓、腎臓、皮膚、免疫系でも発現している。 MT2受容体は主に中枢神経系で発現しているが、肺、心臓、冠状動脈および大動脈組織、子宮筋層および顆粒膜細胞、免疫細胞、十二指腸および脂肪細胞でも発現している。[2]
作用機序
メラトニンがメラトニン受容体に結合すると、いくつかのシグナル伝達経路が活性化されます。[1] MT 1受容体の活性化はアデニル酸シクラーゼを阻害し、その阻害は非活性化の波及効果を引き起こします。まず環状アデノシン一リン酸(cAMP) の形成が減少することから始まり、次にタンパク質キナーゼ A (PKA) の活性が低下し、それが今度は cAMP 応答性エレメント結合タンパク質 ( CREB 結合タンパク質) の P-CREB へのリン酸化を妨げます。[4] MT 1受容体はホスホリパーゼ C (PLC)も活性化し、イオンチャネルに影響を与え、細胞内のイオンの流れを制御します。[1] [2] [4] メラトニンが MT 2 受容体に結合するとアデニル酸シクラーゼが阻害され、cAMPの形成が減少します。 [ 4 ] MT 2受容体への結合はおそらくPLCに影響を与え、タンパク質キナーゼC（PKC）活性を増加させる。受容体の活性化は細胞内のイオン流動につながる可能性がある。[1] [4]
メラトニン受容体作動薬が受容体を活性化すると、多くの生理学的プロセスが引き起こされます。[2] [4] [5] MT 1受容体と MT 2受容体は、SCN 内での薬理学と機能が異なるため、概日睡眠障害と非概日睡眠障害の治療のターゲットとなる可能性があります。SCN は、睡眠から免疫機能まで、さまざまな身体機能を調節する 24 時間周期の維持を担っています。[11]メラトニン受容体は心血管系で特定されています。動物実験の証拠は、血管系におけるメラトニンの二重の役割を示しています。[2] MT 1受容体の活性化は血管収縮を媒介し、MT 2受容体の活性化は血管拡張を媒介します。メラトニンは、MT 1受容体と MT 2受容体の両方を活性化することにより、ヒトと動物の両方で免疫応答の調節に関与しています。[2] [4] MT1受容体とMT2受容体は眼に広く存在し、緑内障に重要な房水分泌の調節や光伝達に関与している。考えられるプロセスの多くはさらなる確認が必要なため、これは完全なリストではない。[2]
医薬品の設計と開発
メラトニンの受容体と構造は既知です。そのため、研究者は、メラトニンよりも優れたアゴニスト、つまりより強力で、薬物動態が優れ、半減期が長いアゴニストを開発するために、コア構造の変調を調査し始めました。TIK-301 (図 1) は、初期クラスのアゴニストです。メラトニンに非常に似ており、臨床試験に至っています。[1]これにより、主に芳香族環の置換を中心に、分子のさらなる研究が進みました。さまざまな変調が有望な活性を示し、特にアゴメラチン (図 1) に存在するナフタレン環が有望でした。 [1] [7]他の環系もメラトニンアゴニスト活性を示しています。その中には、ラメルテオン (図 1) に存在するインダンと、タシメルテオン (図 1) の環系があります。[1] [3]
構造活性相関
メラトニンの一般的な構造は、 5位にメトキシ基（5-メトキシ基）を持つインドール環と、3位にアシルアミノエチル側鎖を持つものである。 [1] 2つの側鎖は、受容体に結合して活性化するために重要である。[3]図1に示すように、インドール環は、置換基の効果によってすべての位置で評価されている。[1]各位置については、以下でさらに説明する。[1]
図 1 : メラトニン受容体作動薬。適用された色は、一般的なメラトニン受容体作動薬のファーマコフォアとの相互特性を示しています。
結合とファーマコフォア
2-ヨードメラトニンは1986年に合成され、その放射性リガンドである2-[ 125 I]-メラトニンは、メラトニンの細胞標的を見つけるのに役立ってきました。メラトニン受容体は1994年まで特徴付けられず、ヒトでクローン化されていませんでしたが、その前にさまざまな組織で結合研究を開始することができました。[1]上記の構造活性相関の章で述べたように、特定の基が活性に重要です。最も重要な基は5-メトキシ基とアシルアミノエチル側鎖であり、受容体に結合して活性化します。[3] [4]インドール環の-NH基は、結合と活性化には重要ではありません。実際、インドールを他の芳香族環系（ナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インダン、テトラリン、テトラヒドロキノリン）に置き換えることが可能です。[12] [13]ナフタレン環を持つ承認薬の例としてはアゴメラチンがある。芳香環とエチル側鎖は、これら2つの基の間に正しい距離を保っている。正しい距離が良好な結合の鍵であり、類似体がどのようなタイプの芳香環系を含むかよりも重要であるためである。したがって、距離が適切であれば、メラトニン受容体類似体で異なる環系を使用することが可能である。[1] [3] [4]さらに、芳香環は、フェニルプロピルアミド、O -フェノキシエチルアミド、N -アニリノエチルアミドなどの異なる柔軟な足場と置き換えることができる。[12]これらのリガンドのエチルアミド鎖は、インドール平面の外側に突出した鎖と生理活性コンフォメーションを有すると考えられており、剛性化された類似体をテストすることで実証された。[14]芳香族環平面の外側に突出するインドール骨格の1位または2位の置換基はMT2受容体への選択性を高め、最も選択性の高いメラトニン受容体リガンドを生じ、同時に受容体の活性化を低下させる。[15] [16]
メラトニン受容体は、それぞれ約 40 kDa のタンパク質で構成されています。MT 1受容体は 350 個のアミノ酸をコードし、MT 2受容体は362 個のアミノ酸をコードします。メラトニンとその類似体の結合は、2019 年に発表された X 線結晶構造によって現在では理解されています。[17] MT 1受容体上のメラトニンとその類似体の結合スペースは、MT 2受容体上よりも小さいです。[4] [17]調査は通常、2 つの側鎖の 2 つの結合ポケットに焦点を当てています。5-メトキシ基の結合ポケットは、他のポケットよりも詳しく調査されています。[ 4] [5]研究者は、基の酸素が受容体の膜貫通 5 (TM5) ドメインのヒスチジン(His) 残基に水素結合で結合することに同意しています。MT 1ではHis195 5.46 、 MT 2ではHis208 5.46 [3] [4]別のアミノ酸であるVal192も、5-メトキシ基のメチル部分に結合することで5-メトキシ基の結合に関与している。[4] His195 5.46も受容体の活性化に重要であると提案されている。
N-アセチル基の結合はより複雑で、あまり知られていない。この基の結合ポケット内の重要なアミノ酸は、2つの受容体間で異なる。TM3ドメインのセリン、Ser110とSer114は、MT 1受容体への結合に重要であると思われる。しかし、 TM4ドメインのアスパラギン175（Asn）は、MT 2受容体にとって重要である可能性が高い。[4]メラトニンおよび類似体の芳香族環系は、受容体内のアミノ酸フェニルアラニン（Phe）およびトリプトファン（Trp）の芳香族環に結合することにより、ある程度の結合親和性に寄与している可能性が高い。形成される結合はファンデルワールス相互作用である。[3] N-アセチル結合と結合ポケット、環系の結合、および重要なドメインはある程度知られており、さらなる調査が必要である。[1] [3] [4]
過去数年間、結合部位に関与する残基の変異誘発は、メトキシ基とエチルアミド側鎖によって確立された極性キーコンタクト[13]の決定において完全には成功しなかった。ECL2 に属する Asn162/175 4.60と Gln181/194 は、それぞれメトキシ基とエチルアミド基に結合します。受容体の三元複合体のクライオ電子顕微鏡構造は、残基が「トグルスイッチ」残基 Trp6.48 の近くの結合部位に入ることを示しているため、His195/208 5.46の重要性は受容体の活性化に関連している可能性があります。[6]
カルバメート系殺虫剤はヒトのメラトニン受容体を標的とする。[18]セロトニンはメラトニンと構造的に類似しているにもかかわらず、極性第一アミン基とメラトニン受容体オルソステリック部位内の位置3.32にアスパラギン酸がないため、メラトニン受容体に結合することができない。
現在の状況
現在（2014年2月）市場にはメラトニン作動薬が3種類ある。ラメルテオン（ロゼレム）、アゴメラチン（バルドキサン、メリトール、チマナックス）、タシメルテオン（ヘトリオーズ）である。ラメルテオンは武田薬品工業が開発し、2005年に米国で承認された。アゴメラチンは製薬会社セルヴィエが開発し、2009年に欧州で承認された。タシメルテオンはバンダ製薬が開発し、2010年に第3相試験を完了した。2014年1月31日、全盲患者の非24時間睡眠覚醒障害の治療薬としてFDAに承認された。 [10]
メラトニン作動薬の1つが希少疾病用医薬品の指定を受け、米国で臨床試験中です。TIK-301です。もともとTIK-301はイーライリリー社によって開発され、LY-156,735と呼ばれていましたが、2007年7月にティクヴァ・ファーマシューティカルズ社が開発を引き継ぎ、TIK-301と命名されました。現在は第2相試験中であり、2002年から続いています。[1] [19] [信頼できない情報源? ] 2010年7月、ヨーロッパでは、徐放性メラトニン（サーカディン、ニューリム・ファーマシューティカルズ社）が55歳以上の不眠症患者に13週間の使用が承認されました。[20] さらに、ニューリム・ファーマシューティカルズ社は、2013年2月に治験中の化合物ピロメラチン（Neu-P11）の第2相試験の良好な結果を報告しました。 [21]
現在、臨床試験では拮抗薬や選択的リガンドは報告されていません。
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