オレキシン拮抗薬

オレキシン受容体拮抗薬は、オレキシン受容体OX 1とOX 2の一方（選択的オレキシン受容体拮抗薬またはSORA）または両方（二重オレキシン受容体拮抗薬またはDORA）の受容体拮抗薬として作用することにより、オレキシンの作用を阻害する薬剤である。[ 1 ]医療用途に^は_、不眠症などの睡眠障害の治療が含まれる。^{[2] [3} _]

• ダリドレキサント（ネモレキサント、クヴィヴィク） - OX ₁およびOX ₂二重拮抗薬 - 2022年1月に不眠症の治療薬として承認^[4] 、以前は睡眠時無呼吸症の治療薬として開発中^[5] - 半減期8時間^[6]
• レンボレキサント（デイビゴ） – OX ₁およびOX _2の二重拮抗薬 – 2019年12月に不眠症の治療薬として承認され^[4]、2020年6月1日に発売。概日リズム睡眠障害、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸症の治療薬として開発中 – 半減期は17～55時間^{[7] [8]}
• スボレキサント（ベルソムラ） – OX ₁およびOX ₂二重拮抗薬 – 2014年8月に不眠症治療薬として承認、^[4]せん妄治療薬として開発中^{[9] [10]} – 半減期12時間^{[7] [11]}

• ファザモレキサント（YZJ-1139） - OX ₁およびOX ₂二重拮抗薬 - 不眠症治療薬として開発中、第3相まで進行中^[12]
• ニバソレキサント（ACT-539313） - 選択的OX1_拮抗薬 - 過食症および以前は不安障害の治療薬として開発中、第2相試験まで実施中 - 半減期3～7時間^[13]
• セルトレキサント（MIN-202、JNJ-42847922、JNJ-922） – 選択的OX2_拮抗薬 – 大うつ病、不眠症、睡眠時無呼吸症を対象に第3相まで開発中 – 半減期2～3時間^[14]
• テビデウトレキサント（JNJ-61393215、JNJ-3215） – 選択的OX1_拮抗薬 – 大うつ病性障害を対象に開発中、不安障害およびパニック障害に対する開発は報告されていない、第2相試験まで実施中^[15]
• ボルノレキサント（ORN-0829、TS-142） – OX ₁およびOX ₂二重拮抗薬 – 不眠症および睡眠時無呼吸症の治療薬として開発中、日本で第3相試験まで実施中 – 半減期1.5～3時間^[16]

• ACT-335827 – 選択的OX1_拮抗薬
• アルモレキサント（ACT-078573） - OX ₁およびOX ₂二重拮抗薬 - この薬剤の開発は2011年1月に中止された^[17]
• EMPA – 選択的OX2_拮抗薬
• フィロレキサント（MK-6096） - OX ₁およびOX _2の二重拮抗薬 - 2015年に開発中止^[18]
• GSK-649868（SB-649868）は、OX ₁とOX ₂の二重拮抗薬であり、睡眠障害への使用の可能性を期待して開発中であった。
• JNJ-10397049 – 選択的OX2_拮抗薬
• RTIOX-276 – 選択的OX ₁拮抗薬
• SB-334867は、最初の非ペプチド選択的OX1_拮抗薬であり、動物において鎮静作用と食欲抑制作用を示すことが示されている^[19]
• SB-408124 – 選択的OX1_拮抗薬
• TCS-OX2-29 – 初の非ペプチド選択的OX ₂拮抗薬

オレキシン受容体拮抗薬は用量依存的に、持続睡眠潜時（LPS）、入眠後中途覚醒時間（WASO）、睡眠効率（SE）、総睡眠時間（TST）、睡眠の質（SQ）などの睡眠パラメータを改善します。^{[20] [21] [22] [23] [24]}

オレキシン受容体拮抗薬は、コストと誤用責任の可能性に対する懸念から、現在、不眠症の第一選択治療薬としては使用されていない。^[25]

スボレキサントはせん妄の予防に効果があるようです。^{[9] [10]}

オレキシン受容体拮抗薬の副作用には、傾眠、日中の眠気や鎮静、頭痛、異常な夢、疲労感、口渇などがある。^{[20] [21] [22] [24] [23]}

臨床試験におけるオレキシン受容体拮抗薬による傾眠または疲労の発生率は、スボレキサント15～20  mgで7%（プラセボでは3%） ^[26]  、レンボレキサント5～10 mgで7～10%（プラセボでは1.3%）^{[27] 、ダリドレキサント25～50 mgで5～6%（プラセボでは4%） [28]}であった 。

オレキシン欠乏によって引き起こされる神経疾患であるナルコレプシーは、オレキシン拮抗薬の使用の禁忌である。 ^[29]

臨床的に使用されているオレキシン受容体拮抗薬の消失半減期は、スボレキサントでは12時間、レンボレキサントでは約17～19時間（「有効」半減期）または55時間（末端消失半減期）、ダリドレキサントでは6～10時間である。^[8]研究中のオレキシン受容体拮抗薬の消失半減期は、セルトレキサントでは2～3時間、ボルノレキサントでは約1.5～3時間である。^{[8] [30]}

スボレキサントの薬物動態は年齢、性別、その他の要因によって大きく影響され、女性、肥満、高齢患者では血中濃度が上昇する。^{[7]これらの要因はレンボレキサント[7]}やダリドレキサント の薬物動態には大きな影響を与えない。^[31]

市販されている3種類のオレキシン拮抗薬は、腎機能が低下した患者では、薬物動態プロファイルに大きな影響がないため、用量を調整する必要はない。^{[32] [31] [33]}中等度から重度の肝機能障害のある患者では、これらの薬剤の用量調整が必要になる場合がある。^[34]

フィロレキサントは、第2相臨床試験で糖尿病性神経障害、片頭痛、および大うつ病性障害の治療に有効であるとは認められなかった。^{[35] [36] [37]一方、}セルトレキサントは大うつ病性障害の治療薬として開発中であり、この適応症で第3相試験が行われている。 ^{[38]また、スボレキサントは、大うつ病性障害および残存不眠症の患者に対する}抗うつ薬療法の補助として使用することを目的として第4相試験が行われている。^{[38] [39] [40]}

• ウィキメディア・コモンズのオレキシン受容体拮抗薬に関連するメディア