GABA受容体

GABA受容体は、成熟した脊椎動物の中枢神経系における主な抑制化合物である神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)に反応する受容体 の一種です。GABA 受容体には、 GABA _AとGABA _Bの 2 つの種類があります。GABA _A受容体はリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体とも呼ばれる) であり、GABA _B受容体はG タンパク質共役受容体(代謝型受容体とも呼ばれる) です。

ビククリンおよびピクロトキシンによって刺激されるニューロンの場合、GABAに対する迅速な抑制応答は、陰イオンチャネルの直接活性化によるものであることが長い間認識されてきた。^{[1] [2] [3] [4] [5]このチャネルはその後、} GABA _A受容体と名付けられた。^{[6]高速応答GABA受容体は、} Cysループリガンド 依存性 イオンチャネルファミリーのメンバーである。^{[7] [8] [9]}このスーパーファミリーのメンバーには、ニコチン性アセチルコリン受容体、GABA _A受容体、グリシンおよび5-HT ₃受容体が含まれており、2つのシステイン残基間のジスルフィド結合によって形成される特徴的なループを有する。^[10]

イオンチャネル型GABA _A受容体では、受容体の細胞外部分にある結合部位にGABA分子が結合することで、塩化物イオン選択性細孔が開きます。^{[11]塩化物}伝導度が増加すると、膜電位がCl¯イオンの逆転電位（ニューロンでは約-75 mV）に向かって上昇し、新しい活動電位の発火が抑制されます。このメカニズムが、GABA _Aアロステリック作動薬の鎮静効果の原因です。さらに、GABA受容体が活性化されると、いわゆるシャント抑制が起こり、膜電位の変化とは無関係に細胞の興奮性が低下します。

_{興奮性 GABA A}受容体については多数の報告がある。興奮性 GABA 理論によれば、この現象は神経系の発達中^{[12] [13]}または特定の細胞集団 [14] における Cl¯ イオンの細胞内濃度の上昇によるものである。^{[14] [15] [16]}この発達期間の後、塩素ポンプがアップレギュレーションされて細胞膜に挿入され、Cl ⁻イオンを組織の細胞外空間に送り込む。受容体への GABA 結合によるさらなる開口部は、その後抑制応答を生成する。この受容体の過剰興奮は受容体のリモデリングと最終的な GABA 受容体の陥入を誘発する。その結果、さらなる GABA 結合は抑制され、抑制性シナプス後電位はもはや関連しなくなる。

しかし、興奮性 GABA 理論は、エネルギー代謝不足や神経損傷などの非生理学的環境の影響を受けやすい、ほとんどのデータが試験管内脳スライス実験で取得されていることから、実験条件による人為的産物である可能性があるとして疑問視されてきました。この論争は、灌流液中のブドウ糖にケトン体、ピルビン酸、または乳酸を補充すると新生児脳スライス中の GABA が抑制性になることがいくつかの研究で示されたことや^{[17] [18]}、興奮性 GABA が神経損傷による人為的産物であることが示されたことから起こりました^[19]。興奮性 GABA 理論の創始者および支持者によるその後の研究はこれらの結果に疑問を投げかけていますが^{[20] [21] [22]}、GABA の実際の効果が生きた脳で確実に解明されるまで、真実は不明のままでした。それ以来、生体内電気生理学/イメージングや光遺伝学などの技術を用いて、2つの生体内研究で新生児の脳に対するGABAの効果が報告されており、どちらの研究でもGABAは全体的に抑制性であり、発達中のげっ歯類の脳内での活性化はネットワークの活性化をもたらさず、^[23]むしろ活動の低下につながることが示されています。^{[24] [25]}

GABA受容体はグルタミン酸作動性プロセスと連携して神経機能に影響を与える。^[26]

イオンチャネル型GABA受容体のサブクラスで、ベンゾジアゼピンやバルビツール酸などのGABA _{A受容体チャネルの典型的な}アロステリックモジュレーターに反応しないもの^{[27] [28] [29]}は、 GABA _C受容体と名付けられました。^{[30] [31]} GABA _{C受容体型の本来の反応は、脊椎動物種全体の}網膜双極細胞または水平細胞で発生します。 ^{[32] [33] [34] [35]}

GABA _{С受容体は、GABA A}受容体サブユニットに関連するρ（ロー）サブユニットのみで構成されています。^{[36] [37] [38] 「GABA} _С受容体」という用語は頻繁に使用されますが、GABA _{С はGABA A}受容体ファミリー内の変異体と見なすことができます。^{[7]他の人は、GABA} _С受容体と GABA _A受容体の違いは、GABA 受容体のこれら 2 つのサブクラス間の区別を維持することを正当化するほど大きいと主張しています。 ^{[39] [40]}しかし、GABAС受容体は配列、構造、機能においてGABAA受容体と密接に関連しており_、 ρ_サブユニットを含む受容体以外のGABAA受容体もGABAС薬理作用を示すことから_、IUPHARの命名委員会は_{GABAСという用語の使用をやめ、これらのρ受容体をGABAA}受容体のρサブファミリー（GABAA _- ρ）と指定することを推奨している。 ^[41]

GABAに対する遅い反応はGABA _B受容体によって媒介され、^[42]もともと薬理学的特性に基づいて定義されました。^[43]

神経伝達物質の放出制御に焦点を当てた研究では、GABA受容体がさまざまな単離組織標本における誘発放出の調節に関与していることが指摘されました。これらの標本からの神経伝達物質の放出を阻害するGABAのこの能力は、ビククリンによって阻害されず、イソグバシンによって模倣されず、Cl¯に依存しませんでした。これらはすべてGABA _A受容体の特徴です。最も印象的な発見は、臨床的に使用されている筋弛緩剤であるバクロフェン（β-パラクロロフェニルGABA）^{[44] [45]が、}立体選択的にGABAの効果 を模倣するという発見でした。

その後のリガンド結合研究では、中枢神経膜上のバクロフェンの結合部位の直接的な証拠が得られた。^[46] cDNAクローニングにより、GABA _{B受容体は}Gタンパク質共役受容体ファミリーに属することが確認された。^{[47] GABA} _B受容体に関する追加情報は、他の場所でレビューされている。^{[48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55]}

GABAの合成は、2本の染色体上にある2つの別々の遺伝子（グルタミン酸脱炭酸酵素遺伝子とα-ケトグルタル酸脱炭酸酵素遺伝子）によって制御されているが、この多遺伝子現象を説明する研究はあまり行われていない。^[56] GABA受容体遺伝子はより深く研究されており、これらの受容体遺伝子の多型の有害な影響について多くの仮説が立てられている。GABA受容体遺伝子rho 1、2、3（GABBR1、GABBR2、GABBR3）で発生する最も一般的な一塩基多型（SNP）は、これらの多型の潜在的な影響に加えて、最近では文献で調査されている。しかし、一部の研究では、一塩基対の変異によって引き起こされるこれらの多型が有害である可能性があるという証拠があることが実証されている。

GABBR1の一塩基多型のマイナーアレルであるrs1186902は、片頭痛の発症年齢の高齢化と有意に関連していることが発見されましたが、^[57]他のSNPについては、対照群と片頭痛患者の間で遺伝的変異とアレル変異の間に違いは発見されませんでした。同様に、rho 1、2、3のSNPと神経系疾患である本態性振戦におけるその影響を調べた研究では、対照群と本態性振戦患者の間で多型のアレル変異の頻度に違いがないことがわかりました。^[58]一方、むずむず脚症候群の参加者におけるSNPの影響を調べた研究では、「GABRR3rs832032多型とRLSのリスクとの関連性、およびGABRA4rs2229940のRLS発症年齢に対する修飾効果」が見つかりました。後者は修飾遺伝子多型です。^[59]最も一般的なGABA受容体SNPは、多くの場合、有害な健康影響と相関しませんが、いくつかのケースでは相関します。

有害な突然変異の重要な例の 1 つは、いくつかの GABA 受容体遺伝子多型と統合失調症との間の主要な関連性です。GABA は、鎮静効果を生み出し、不安、ストレス、恐怖を軽減する役割を果たす抑制性神経伝達物質の放出に不可欠であるため、これらの遺伝子の多型が身体の健康よりも精神の健康に関連する結果をもたらすことは驚くべきことではありません。さまざまな GABA 受容体遺伝子の 19 の SNP の分析のうち、GABBR2 グループの 5 つの SNP が統合失調症と有意に関連していることが判明しました。 ^[60]これは、前述の研究では見られなかった予期しないハプロタイプ頻度を生み出します。

いくつかの研究では、アルコール使用障害とGABRA2遺伝子のrs279858多型との関連性、および6つのSNPでホモ接合の個人でより高い否定的なアルコール影響スコアが確認されています。^[61]さらに、GABA受容体ベータ2サブユニット遺伝子の多型を調べた研究では、統合失調症と双極性障害との関連性が見つかり、3つのSNPとそれらが疾患の頻度と治療量に及ぼす影響が調べられました。^[62]この研究の主な発見は、機能性精神病は、明確なカテゴリーではなく、表現型のスケールとして概念化されるべきであるということでした。

• GABA作動薬
• GABA拮抗薬

• IUPHAR GPCR データベース - GABAB 受容体 2021-09-19 にWayback Machineでアーカイブ
• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の GABA+ 受容体