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| 骨形成不全症（OI） | |
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| その他の名前 | 脆性骨疾患、[1]ロブスタイン症候群、[1] : 5 骨脆弱症、[2]ヴロリク病、[1] : 5 特発性骨甲状腺症[3] : 347 |
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| 青色強膜は骨形成不全症の典型的な非診断的徴候です。 | |
| 発音 |
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| 専門 | 小児科、遺伝医学、整形外科 |
| 症状 | 骨折しやすい、強膜（白目の部分）が青みがかる、身長が低い、関節の過可動性、難聴[5] |
| 発症 | 誕生 |
| 間隔 | 長期的 |
| 原因 | 遺伝性（常染色体優性または新生 突然変異）[6] |
| 診断方法 | 症状に基づいてDNA検査 |
| 防止 | 着床前遺伝子診断 |
| 管理 | 健康的なライフスタイル（運動、禁煙）、長骨に金属棒を挿入 |
| 薬 | ビスフォスフォネート[7] |
| 予後 | 種類によって異なります |
| 頻度 | 15,000～20,000人に1人[8] |
生涯で100回以上骨折し、幼少期にIV-B型骨粗鬆症の臨床診断を受けた24歳のアメリカ人男性（フレデリック・ブレナン）の4枚のX線写真。 2018年の遺伝子診断で、I型プロコラーゲンのproα2(I)鎖をコードする遺伝子COL1A2のエクソン19で、置換c.974 G > Aに、これまでカタログ化されていなかった病原性変異が特定された。幼少期のネグレクトと貧困のため、ブレナンは髄内ロッドを埋め込む手術を受けたことがない。上腕骨と大腿骨は思春期に骨折したが整形外科的治療は受けておらず、変形癒合は明らかである。重度の脊柱側弯症と後弯症も明らかである。映画のコントラストがやむを得ず低いのは、ブレナンの肥満と骨密度（BMD）の低さが原因。同じく2018年に行われた二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）スキャンの結果によると、彼のBMD Zスコアは-4.1でした。
骨形成不全症（IPA : / ˌ ɒ s t i oʊ ˈ dʒ ɛ n ə s ɪ s ˌ ɪ m p ɜːr ˈ f ɛ k t ə / ; [ 4] OI ）は、俗に脆性骨疾患とも呼ばれ、骨が折れやすくなる遺伝性疾患のグループです。[1] : 85 [9]症状の範囲は、骨格だけでなく体の他の臓器にも及び、軽度から重度まであります。[5] : 1512 さまざまなタイプのOIに見られる症状には、白目（強膜）が青い、低身長、関節の緩み、難聴、呼吸障害[10]および歯の問題（象牙質形成不全症）などがあります。[5]潜在的に生命を脅かす合併症は、いずれも重症のOIでより一般的になり、大動脈などの主要動脈の断裂（解離） 、[1] ：333 [11]胸郭の歪みに起因する肺弁不全、[1] ：335-341 [12]および脳底動脈陥入[13] ：106-107など がある。
根本的なメカニズムは通常、I型コラーゲンの欠乏または形成不良による結合組織の問題です。[5] : 1513 症例の90%以上において、OIはCOL1A1またはCOL1A2遺伝子の変異により発生します。[14]これらの変異は常染色体優性遺伝の場合もありますが、自然発生的に発生する場合もあります（de novo）。[9] [15]臨床的に定義されているタイプは4つあります。I型は最も軽度、IV型は中等度、III型は重度で進行性に変形し、II型は周産期に致死的です。[9] 2021年9月現在、19の異なる遺伝子が、文書化された遺伝学的に定義された21のOIのタイプを引き起こすことが知られていますが、その多くは極めてまれであり、数人の個人でのみ文書化されています。[16] [17]診断は症状に基づいて行われることが多く、コラーゲン生検やDNA配列解析によって確認されることもあります。[10][アップデート]
治療法はないものの、[10] OI のほとんどの症例は平均余命に大きな影響を与えず、[1] : 461 [15]小児期に OI が原因で死亡することはまれであり、[10] OI の成人の多くは障害にもかかわらずかなりの自立性を獲得しています。[18]運動、ビタミン Dとカルシウムが十分に含まれるバランスの取れた食事、喫煙の回避など、健康的なライフスタイルを維持することで骨折を予防できます。[19] OI の患者は、子どもに疾患を受け継がせないように遺伝カウンセリングを受ける場合があります。 [1] : 101 治療には、骨折の急性期治療、鎮痛剤、理学療法、脚装具や車椅子などの移動補助具、[10]ビタミン D 補給、および特に小児期におけるロッディング手術が含まれます。[20]ロッディングとは、長骨（大腿骨など）に沿って金属製の髄内ロッドを埋め込んで骨を強化することです。[10]医学研究では、骨密度を高めるためにパミドロン酸などのビスフォスフォネート系の薬剤の使用も支持されている。[21]ビスフォスフォネートは特に小児に効果的であるが、[22]生活の質を向上させるか、骨折発生率を低下させるかは不明である。 [7]
OI は 15,000 ～ 20,000 人に 1 人程度しか発症しない、まれな遺伝病です。[8] 結果は、疾患の遺伝的原因 (そのタイプ) によって異なります。タイプ I (最も軽度) が最も一般的で、他のタイプは少数の症例です。[15] [23] [24]中等度から重度の OI は主に移動能力に影響します。小児期にロッディング手術が行われた場合、より重度の OI を持つ人の一部は歩行能力を獲得する可能性があります。[25]この疾患は古代から記述されています。[26]ラテン語のosteogenesis imperfectaという用語は、 1849 年にオランダの解剖学者Willem Vrolikによって造られました。文字通り翻訳すると、「不完全な骨形成」を意味します。[26] [27] : 683
兆候と症状
整形外科
骨形成不全症の主な症状は、骨がもろくなり、骨密度が低下することです。すべてのタイプの骨形成不全症は、何らかの形で骨に影響を及ぼします。[5]中等度および特に重度の骨形成不全症では、長骨が湾曲することがあり、極度に湾曲することもあります。 [28]骨が脆弱なため、骨折しやすくなります。パキスタンのカラチにある国立小児保健研究所の内分泌ユニットで行われた研究では、治療を受けていない小児では、年間平均5.8件の骨折が発生していることがわかりました。[29]骨折は、思春期以降には通常、大幅に減少しますが、閉経後の女性と60歳から80歳の男性では再び増加し始めます。 [1] : 486
関節可動性亢進もOIの一般的な症状であり、影響を受ける遺伝子がエーラス・ダンロス症候群のいくつかの型を引き起こす遺伝子と同じであるためと考えられています。[5] : 1513 [注1] [30] [31]
耳鼻科
50歳までに、OIの成人の約50％が、一般人口に比べてかなり早い段階で、重大な難聴を経験します。 [32] OIの難聴は、耳小骨や内耳の目に見える変形を伴う場合と伴わない場合があります。[33]難聴は、20代、30代、40代に始まることが多く、伝音性、感音性、またはその両方の組み合わせ（「混合性」）の場合があります。[34] 50歳までに難聴が発生しない場合は、その後の数年間で発生する可能性が大幅に低くなります。[32]混合性難聴は、すべての年齢層のOI患者で最も一般的ですが、伝音性難聴は高齢者に最も多く見られ、感音性難聴は子供に最も多く見られます。[35]
比較的まれではあるが、OI関連の難聴は小児期に始まることもある。4歳から16歳までの45人の子供を対象とした研究では、11歳と15歳の2人が影響を受けていることが判明した。 [36] 2008年の別の研究では、OIを患う41人の聴力を検査した。その結果、20歳以上の88％が何らかの形の難聴を抱えていたのに対し、20歳未満では38％にとどまっていた。[37]
難聴はI型OIで最も多くみられ、III型とIV型ではそれほど多くありません。[1] : 294–296 内耳の他の部分もOIの影響を受ける可能性があります。めまいとOIの関連を発見した研究はわずかです。[1] : 308 OIは難聴を矯正する医療処置の結果を悪化させる可能性があります。[35]
OI は感音難聴との関連以外にも、周囲の骨格構造の変形により中枢神経系に関係する多くの神経学的異常を伴います。神経学的合併症、特に脳底陥入は寿命に悪影響を及ぼす可能性があります。OI では、これはC2 椎骨の特徴である歯根の上方移動が原因である ことが多いです。重度の異常が患者の生命を危険にさらしたり、大きな苦痛や耐え難い神経学的欠損を引き起こしたりする場合は、重度の異常を矯正するために脳神経外科手術が必要になることがあります。 [38] [13] : 106–107
全身的
生物学的原因がより正確に特定されるにつれて、OIの主な病気の過程は骨で起こるが、最も一般的なタイプのOI（I型コラーゲン遺伝子の変異によって引き起こされるタイプ）は、何らかの形で人体のほぼすべての臓器に影響を及ぼすことが広く認識されるようになった。[15]
I型コラーゲンは、心臓の心室から心臓弁、血管系に至るまで、循環器系と呼吸器系全体に存在し、[1] : 329 肺の結合組織の不可欠な部分です。[1] : 336 そのため、大動脈弁閉鎖不全症、大動脈瘤、動脈解離などの心血管系の合併症がOIと併発することがありますが、[1] : 333 マルファン症候群と併発するほど頻繁ではありません。[1] : 332
呼吸器疾患はOIにおける主な死亡原因である。[12] [1] : 335 OIにおける呼吸器疾患の最も明白な原因は、胸壁の構造の問題によって引き起こされる肺不全である。[1] : 341 しかし、肺炎などの呼吸器感染症も、一般人口よりもOI患者の方が致命的である。[12] [39] 2012年に実施された、OIタイプIIIおよびIVのイタリア人患者22人と影響を受けていない対照群26人を対象とした小規模な研究では、より重度の胸郭変形を持つ患者の方が肺の制限がより重度であることが判明した。[12]
OI、特にその重症型III型は、胃腸系にも影響を及ぼす。OI患者を対象とした2つの研究では、OIが反復性腹痛と慢性便秘に関連していることが判明した。 [40] [41]慢性便秘は特に一般的であり、[1] : 377 非対称骨盤（寛骨臼突出）によって悪化すると考えられている。[1] : 377 [41]特に小児では、OI関連の便秘により満腹感が生じ、それに伴う食事拒否が生じ、栄養失調につながる可能性がある。[1] : 377
分類
現在使用されているOIの分類システムは2つあります。1つ目は、1979年にDavid Silenceによって作成されたもので、病気の遺伝的原因を考慮せずに、臨床症状に応じて患者を4つのタイプ、つまり症候群に分類します。 [42] : 114–115 [43] 2番目のシステムはSillenceモデルを拡張したものですが、新しい番号付きタイプが発見されると遺伝的に割り当てます。[44] [43]そのため、OIの人は臨床タイプと遺伝タイプの両方を持っていると説明できますが、これらは同等である場合もそうでない場合もあります。[43]
最も一般的であるのはタイプIで、症例の90％はCOL1A1またはCOL1A2の変異によって生じます。[9]症状はタイプによって大きく異なり、同じ家族内でも個人によって異なります。[45]
2021年現在、21種類のOIが定義されている：[16] [17]
沈黙の種類
骨形成不全症は非常に多様であり、上記のすべてに影響を及ぼします。
サイレンスの4つのタイプには、臨床的意味と遺伝的意味の両方があります。以下の説明は臨床的であり、OIのいくつかの遺伝的タイプに適用できます。遺伝的タイプと臨床的タイプの両方を指す場合、臨床症状は常染色体優性遺伝するCOL1A1またはCOL1A2遺伝子の変異によって引き起こされることを示しています。[16]
タイプ私
コラーゲンの質は正常だが、産生量が不十分である。[5] : 1516 骨は一般人よりも骨折しやすいが、より重度のOIほど骨折しにくい。脊柱側弯症があるが、OIタイプIIIおよびIVに比べると軽度で、コブ角が低い。関節が緩んでいることがある。青色強膜が目立つことがある。難聴が起こる可能性が高い。 [47] : 表1 身長がわずかに低くなることがある。これらの症状の1つ以上が欠けている症例もあるため、OIタイプIは成人期まで検出されない場合がある。[5] : 1513–1514
さらに、I型をI–A型とI–B型に分け、象牙質形成不全症（乳白色の歯）の有無（I–A）によって区別すると定義する人もいます。[47] [55] ：217 I型の人の寿命は一般的に正常です。[56]
タイプⅡ
コラーゲンはC末端に致命的な欠陥がある。[5] : 1512 ほとんどの場合、呼吸不全により出生直後または生後1年以内に死亡する。もう1つの一般的な死因は、出生時または出生中または出生直後に存在する、または持続する頭蓋骨骨折による頭蓋内出血である。 [5] : 1511 多くの場合、新生児は出生時にすでに複数の骨折を呈している。タイプIIの乳児は重度の呼吸器系の問題も示し、骨がひどく変形している。乳児の60％は出生後24時間以内に死亡し、1年後の生存は極めて可能性が低く、通常は機械的人工呼吸器が必要となる。[57]生後1年を生き延びる乳児のまれなケースでは、重度の発達および運動遅延は見られず、2019年に調査された2人の乳児（どちらも約2歳）はどちらも頭部制御を達成しておらず、呼吸するために人工呼吸器を必要とした。[58]
タイプIIはOIの「致死的周産期」型としても知られており、 [59]成人期まで生存することはできない。[57]同様に骨が重度に変形しているため、重度のタイプIIIの乳児が誤って最初はタイプIIに分類されることがある。長期生存が示されると、タイプIIIとみなされる。[5] : 1511 [60]
タイプⅢ
コラーゲンの量は十分であるが、質が十分ではない。[5] : 1512 タイプ III と IV の臨床的鑑別は必ずしも単純ではなく、治療を受けていないタイプ IV の成人は治療を受けたタイプ III の成人よりも症状が重い場合があるという事実によってさらに複雑になる。 [5] : 1511 [61]タイプ III にのみ見られる特徴は、その進行性変形の性質[5] : 1511–1512 と「三角形」の外観を持つ顔の存在である。[62]タイプ III と IV のもう 1 つの鑑別因子は青色強膜である。タイプ III では、乳児は一般的に青色強膜を持ち、年齢とともに徐々に白くなるが、タイプ IV では青色強膜は一般的には見られないが、[1] : 294–296 10% の症例で見られる。[63]
OIタイプIIIは骨粗鬆症を引き起こし、非常に骨折しやすく、時には胎児期でも骨折し、生涯で数百回の骨折につながることが多い。[24]思春期まで進行する早期脊柱側弯症、小人症（成人時の最終的な身長が4フィート（120センチメートル）未満になることが多い）、関節のゆるみ、胸郭容積の減少による肺容量の低下による呼吸器疾患の可能性など。[5] : 1512
骨の問題の重篤さから、神経疾患や発作性疾患はIII型で発症する可能性が高くなります。[5] : 1512 脳幹に圧力をかける脳底陥入は、早期死亡の原因となるか、死亡の一因となる可能性があり、OIの場合、その外科的治療はより複雑です。[5] : 1512 [13] : 106–107
タイプIV
コラーゲンの量は十分であるが、質が十分ではない。[5] : 1512 タイプIVは、タイプIIIとIのどちらにも当てはまらない、重症度がさまざまな症例向けである。[47]シレンスがタイプIVに要求した特徴の1つは正常な強膜を持つことであったが、[1] : 294–296 [42] : 114 現代の分類では、青色強膜を持つ人でも、そのタイプの他の臨床的要件を満たしていればタイプIVの基準に適合することが認められている。[63]
タイプIVでは、骨の変形は軽度から重度まで、骨折しやすい（特に思春期前）、小人症がよく見られ、脊椎の崩壊と側弯症が明らかで、まれではあるが難聴の可能性がある[10]。[47] [46]タイプIV OIは、主にタイプIIIおよびタイプIと対照的に定義され、両者の中間に位置する患者の臨床分類である。[5] : 1511 そのため、タイプIV OIは「可変」OIと呼ばれることが多く、[42] : 111 同じ家族（つまり同じ遺伝子変異を持つ）であっても重症度が異なる。[47]
思春期前の骨折率は、IV型OIを臨床的に評価するもう一つの方法です。IV型OIの患者では、骨折率が年間約1回であるのに対し、重度のOI（III型）では年間約3回です。[47]
タイプIと同様に、タイプIVをさらにタイプIV-AとタイプIV-Bに分け、象牙質形成不全症の有無（IV-A）と存在の有無（IV-B）によって定義する人もいます。[47] [55] ：217
遺伝的に定義されたタイプ（タイプ五–21 世紀）
2020年現在、遺伝学的には15種類のOIが定義されています。[16]
OI タイプ V の 3 人のレントゲン写真: 新生児、子供、成人。骨幹端が広がった、やや変形した長骨が明らかです。
- タイプV – タイプ IV と同じ臨床的特徴を持ち、顕微鏡下で骨生検に「メッシュのような」外観を観察することで臨床的に区別できます。タイプ V は、成長板に隣接する不透明な帯 (X 線で見える) 、治癒過程で骨折部位に形成される肥厚性 角質(骨修復組織の異常に大きな塊)、および前腕の骨間膜の石灰化[50]によって他のタイプの OI とさらに区別できます。これにより、手首を回すことが困難になる場合があります。[1] : 429 この疾患の他の特徴としては、肘内障、他のタイプのOIと同様に長骨の弯曲、難聴などが挙げられます。 [64] このタイプの症例は、染色体11 p15.5のIFITM5遺伝子の変異によって引き起こされます。[64] [49]遺伝的原因が判明する前から、臨床型であるIV型OIからV型を分離することがGlorieuxらによって2000年に最初に示唆されていました。 [50] [65] V型は、遺伝的に定義された他のタイプのOIと比較して比較的一般的であり、ブラジルのポルトアレグレ臨床病院の遺伝学部門では、OI患者の4％がこのタイプであることがわかりました。[66]
- タイプVI – タイプ III と同じ臨床的特徴を持ちますが、骨軟化症に見られる骨に似た外観を呈することで区別されます。[1] : 168 タイプ VI は、染色体 17 p13.3のSERPINF1遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。[1] : 170
- タイプVII –染色体3 p22.3のCRTAP遺伝子の変異によって引き起こされるOI 。罹患した個人によって異なりますが、臨床的にはOIタイプIIおよびIIIに類似しています。タイプVIIは最初に確認された劣性OIタイプであり、最初はケベック州の先住民の間で発見されました。[67] [68]
- タイプVIII – 1番染色体p34.2のLEPRE1遺伝子の変異によって引き起こされるOI 。罹患した個人によって異なりますが、臨床的にはOIタイプIIおよびIIIに類似しています。[69]
- タイプIX -OIは、 15番染色体q22.31のPPIB遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異によって引き起こされます。[70]
- タイプX – 11q13染色体上のSERPINH1遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされるOI 。 [71]
- XI型– 17q21染色体上のFKBP10の変異によって引き起こされるOI 。この変異は三量体プロコラーゲン分子の分泌を減少させます。この遺伝子の他の変異は、OIに似た常染色体劣性ブルック症候群を引き起こす可能性があります。[72]
- タイプXII -OIは、染色体12 q13.13のSP7のフレームシフト変異によって引き起こされます。この変異は骨の変形、骨折、歯の萌出遅延を引き起こします。[73]
- タイプXIII -OIは、 8番染色体p21.3の骨形成タンパク質1（BMP1）遺伝子の変異によって引き起こされます。[74]この変異は、再発性骨折、高骨量、関節過可動性を引き起こします。[75]
- タイプXIV – OIは、染色体9 q31.2のTMEM38B遺伝子の変異によって引き起こされます。この変異は再発性骨折と骨減少症を引き起こしますが、病気の経過は非常に多様です。[76]
- タイプXV – OIは、染色体12q13.12上のWNT1遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異によって引き起こされます。常染色体劣性です。[75]
- タイプXVI – 11p11.2 染色体上のCREB3L1遺伝子の変異によって引き起こされる OI 。ホモ接合変異は、出生前に肋骨と長骨の再発性骨折、脱灰、頭蓋骨の骨化減少、および青色強膜を引き起こします。臨床的にはタイプ II またはタイプ III です。[77] OI XVI のヘテロ接合である家族は、再発性骨折、骨減少症、および青色強膜を呈する場合があります。[77] [78]
- タイプXVII -OIは、 5番染色体q33のSPARC遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされ、タンパク質オステオネクチンの欠陥を引き起こし、全身性扁平脊椎症、車椅子への依存、および再発性骨折を特徴とする重篤な疾患につながります。[79]
- タイプXVIII -OIは、染色体6 q14.1のFAM46A遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされます。長骨の先天性弯曲、ワーム骨、青色強膜、椎骨の崩壊、および生後数年間の多発骨折が特徴です。[80]
- タイプXIX – OIは、 X染色体p22.12のMBTPS2遺伝子のヘミ接合変異によって引き起こされます。これまでのところ、OIタイプXIXは、X連鎖劣性遺伝パターンを持つ唯一の既知のOIタイプであり、女性よりも男性に多く見られる唯一のタイプです。OIタイプXIXは、健康な骨形成に不可欠な制御された膜内タンパク質分解を阻害します。 [81]
- XX型– 15q25.1染色体上のMESD遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされるOI。XX型の初期研究では、OI型の中で初めて、全般的な発達遅延を引き起こす可能性があることが示されています。XX型OIは、骨の発達に関与していると考えられているWntシグナル伝達経路を阻害します。[82]
- タイプXXI -OIは、 7番染色体p22.1のKDELR2遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされます。臨床的にはタイプIIおよびIIIに似た疾患を引き起こし、シャペロンタンパク質HP47がコラーゲンタイプIから解離できないことに関連していると考えられています。解離するには、KDELR2によってコードされる受容体2タンパク質を保持する欠損したERルーメンタンパク質に結合する必要があります。[17]
型の発見が急速に進んでいることを考えると、OIに関連するまだ報告されていない遺伝子が存在する可能性が非常に高い。[83] : 491–492
遺伝学
骨形成不全症は遺伝性疾患のグループであり、いずれも骨の脆弱性を引き起こします。骨形成不全症は遺伝的異質性が高く、多くの異なる遺伝子変異が同一または類似の観察可能な症状（表現型）を引き起こします。[84]
この疾患の主な発症原因は、コラーゲンI型の生成に共同で関与するCOL1A1および/またはCOL1A2遺伝子の変異の結果である。[85] OI患者の約90％は、COL1A1またはCOL1A2遺伝子の変異についてヘテロ接合性である。[86] OIの優性形態の結果である生物学的要因はいくつかある。これらの要因には、細胞内ストレス、異常な組織石灰化、異常な細胞間相互作用、異常な細胞マトリックス相互作用、損なわれた細胞マトリックス構造、および非コラーゲン性タンパク質とコラーゲンとの異常な相互作用が含まれる。[87]
これまでの研究から、OIはゲノムに他の変異がほとんどない常染色体優性疾患であると考えられてきました。 [8]しかし、2003年のヒトゲノムプロジェクトをきっかけにDNA配列決定のコストが低下したため、この疾患の常染色体劣性型が特定されました。[88] OIの劣性型は、プロコラーゲンの生成と関連タンパク質の組み立てを担うコラーゲンシャペロンの欠陥に大きく関係しています。 [89] OIの劣性型の患者で欠陥のあるコラーゲンシャペロンの例には、シャペロンHSP47（コール・カーペンター症候群）とFKBP65があります。[44]これらのシャペロンの変異は、コラーゲン1タンパク質の不適切な折り畳みパターンをもたらし、この疾患の劣性型を引き起こします。[44]コラーゲンプロリル3-ヒドロキシ化複合体（成分CRTAP、P3H1、およびCyPB）の変異の結果として生じる3つの重要なタイプのOIがあります。[44]これらの成分はコラーゲンα1（l）Pro986の修飾に関与しています。[44] SP7、SERPINF1、TMEM38B、BMP1などの他の遺伝子の変異も、不規則に形成されたタンパク質や酵素を引き起こし、他の劣性タイプの骨形成不全症を引き起こす可能性があります。[44]
色素上皮由来因子（PEDF）と骨制限性インターフェロン誘導膜タンパク質（BRIL）のタンパク質の欠陥は、V型およびVI型の骨形成不全症の原因です。[90]これらのタンパク質の欠陥は骨の石灰化の欠陥につながり、骨形成不全症の特徴的な脆い骨を引き起こします。 [ 90] BRILをコードするIFITM5遺伝子の5′非翻訳領域（5′ UTR）の単一点変異は、OIタイプVに直接関連しています。[64] [91]
2016年に初めて発見されたXIX型のまれな症例では、OIはX連鎖遺伝性疾患として遺伝し、その有害な影響は最終的に遺伝子MBTPS2の変異から生じます。[81]遺伝子研究は現在も進行中であり、OIの遺伝的原因がすべて特定されるのはいつになるかは不明です。なぜなら、この疾患を除外するために検査する必要がある遺伝子の数は増え続けているからです。[83] : 491–492
37 家族を対象とした研究では、罹患していない両親から生まれた複数の兄弟で OI が再発する確率は 1.3% であることがわかりました。これは、このような再発がすべて de novo であると予想される率よりもはるかに高い値です。[ 92]原因は遺伝的モザイクです。つまり、片方の親の生殖細胞の一部またはほとんどが優性 OI 型を持っていますが、その体細胞では症状や明らかな障害を引き起こすほど十分ではありません。つまり、親の異なる細胞には 2 セット (またはそれ以上) のわずかに異なる DNA があります。[92] [5] : 1513 臨床的には、OI タイプ II および III の症例の約 5～10% が遺伝的モザイクに起因することが観察されています。[1] : 532
病態生理学
OI の人は、欠陥のある結合組織を持って生まれるか、十分な量のコラーゲンを作る能力を持たずに生まれるか、または最もまれな遺伝子型では、シャペロンタンパク質、Wnt シグナル伝達経路、BRILタンパク質など、骨形成の他の側面の欠陥を持って生まれます。[16] I 型では、コラーゲンの構造自体は正常で、量が少ないだけです。[5] : 1516 II 型、III 型、および IV 型は通常、 I 型コラーゲンの欠乏に関連していますが、常にそうであるとは限りません。[93]考えられる欠乏の 1 つは、コラーゲンタンパク質の三重らせん構造で、グリシンがアラニンなどのよりかさ高いアミノ酸に置換されることで発生します。より大きなアミノ酸側鎖は立体効果をもたらし、コラーゲン複合体に膨らみを作り出します。これが今度は分子ナノメカニクスと分子間の相互作用の両方に影響を及ぼし、どちらも損なわれます。[94] [95]置換の位置と代わりに使用されるアミノ酸の両方に応じて、同じ2つのコラーゲン遺伝子がほとんどの症例の原因であるにもかかわらず、OIの型の多様性を説明するさまざまな効果が見られます。[96] [95]致死的なII型OIでは、グリシンのセリンまたはシステインへの置換はあまり見られず、バリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはアルギニンへの置換はより頻繁に見られます。[95]
より大きなスケールでは、骨を形成するコラーゲン原線維とハイドロキシアパタイト結晶の関係が変化し、脆さを引き起こします。 [96]骨折は、突然変異の場所におけるコラーゲン原線維内の応力状態が変化するために起こります。そこでは、健康なコラーゲン原線維に通常見られる均一な応力状態が失われるため、局所的に大きなせん断力が中程度の負荷でも原線維の急速な破損につながります。 [94]したがって、OIはマルチスケールの現象であり、組織の最小レベル（遺伝的、ナノ、マイクロ）の欠陥がドミノ倒しのように組織のマクロレベルに影響を及ぼします。[94]
診断
診断は通常、単純X線を含む画像診断と症状に基づいて行われます。重度のOIでは、画像診断上の兆候として、四肢と脊椎の異常が見られます。[97] X線は、I型OIに関連する比較的小さな骨密度低下には反応しないことが多いため、DEXAスキャンが必要になる場合があります。[5] : 1514
OI の診断は DNA またはコラーゲンタンパク質分析によって確認できますが、多くの場合、外傷がほとんどない骨折の発生と青色強膜などの他の臨床的特徴の存在で診断に十分です。皮膚生検を行って、I 型コラーゲンの構造と量を決定することができます。DNA 検査で診断を確定できますが、OI を引き起こすすべての変異がまだわかっていない、または検査されていないため、完全に除外することはできません。[83] : 491–492 OI II 型は、すでに複数の骨折やその他の特徴が見られる妊娠中の超音波検査で診断されることがよくあります。対照と比較して、OI皮質骨は、マイクロコンピューター断層撮影で多孔性、管径、および接続性が増加していることがわかります。[98] OI は、羊水穿刺などの体外遺伝子検査技術を使用して出生前に検出することもできます。[99]
遺伝子検査
骨形成不全症の有無を判定するために、最も一般的な問題遺伝子であるCOL1A1、COL1A2、IFITM5の遺伝子配列決定が行われることがあります。[100]変異が見つからなくても骨形成不全症が疑われる場合は、骨形成不全症を引き起こすことが知られている他の10以上の遺伝子を検査することがあります。[16]重複および欠失検査は、子供が骨形成不全症であると疑われる親にも推奨されます。[100]重複および欠失によって引き起こされるフレームシフト変異の存在は、一般的に病気の重症度を増大させる原因です。[100]
鑑別診断
OI の重要な鑑別診断は児童虐待です。なぜなら、どちらもさまざまな治癒段階にある複数の骨折を呈して臨床医の診察を受ける可能性があるからです。 [5] : 1514 これらを区別することは、特に OI の他の特徴的な所見がない場合には困難です。[1] : 391 これは法廷で問題になることがあります。米国では、児童虐待事件のいくつかは、子供の骨折の本当の原因は骨形成不全症であるという判決で解決し、Alice Velasquez ら対米国などの救済を求める訴訟につながりました。[1] : 391 [101]
その他の鑑別診断には、栄養失調が原因となるくる病や骨軟化症のほか、まれな骨格症候群であるブルック症候群、低ホスファターゼ症、骨形成異常老人性皮膚症、エーラス・ダンロス症候群などがあります。[5] : 1513 [1] : 253–256 OIが疑われる場合は、医原性骨粗鬆症、特発性若年性骨粗鬆症、廃用性骨粗鬆症、運動関連骨粗鬆症など、さまざまな形態の骨粗鬆症も説明として考慮する必要があります。[1] : 255–256
処理
骨形成不全症には治療法がありません。[10]運動や禁煙など健康的な生活習慣を維持すると骨折を予防できます。[102]治療には骨折の治療、鎮痛剤の使用、理学療法、装具や車椅子などの移動補助具の使用、手術などが含まれます。 [102]
OI患者の場合、骨折率の低下は単なる偶然である可能性があるため、治療の成功または失敗を判断することは困難です。これらの率は治療効果を判断するために医学研究でよく使用されますが、OI患者15人を対象としたノルウェーの研究では、医師は骨折率だけでなく患者全体を考慮すべきであると強調されました。[103]
急性骨折治療
骨形成不全症の患者に対する骨折の治療は、一般の人とほぼ同じ方法で行われます。骨形成不全症の骨は非骨形成不全症の骨と同じ速度で治癒します。[1] : 431 中等度または重度の骨形成不全症では、股関節スパイカギプスなどの重いギプスを使用すると、ギプスの境界で骨が骨折したり、全身性骨減少症を引き起こしたりする可能性があるため、骨折を固定するために軽量の材料を使用することがより重視されます。[1] : 431 数週間後、X線検査で癒合の証拠が確認されたら、軽量のギプスまたは副子を取り外し可能な装具に交換します。 [1] : 431 癒合不全や変形癒合を防ぐために、骨折が軽微に見えても（微小骨折）、すべての骨折を固定する必要があります。 [1] : 439 骨形成不全症の人は癒合不全のリスクが高いためです。[1] : 438
骨折に伴う骨感染症は、一般集団と同様に、発生した時点で適切な抗生物質と消毒剤で治療される。 [1] : 424
医薬品
ビスフォスフォネート
1998年に行われた最初の観察試験では、成人の骨粗鬆症の治療に以前使用されていたビスフォスフォネートであるパミドロン酸の静脈内投与の有効性が実証されました。この試験では、重度の骨粗鬆症患者において、パミドロン酸が骨の痛みを軽減し、新たな椎骨骨折を予防し、以前に骨折した椎体の形状を整え、長骨骨折の数を減らすことが示されました。[104]
経口ビスフォスフォネートはより便利で安価であるが、吸収性が低く、静脈内ビスフォスフォネートの方が一般的に効果的であるが、これについては研究中である。経口アレンドロン酸と静脈内パミドロン酸など、経口および静脈内ビスフォスフォネートは同等であることがいくつかの研究で判明している。[ 105] 2013年に軽度OIの小児を対象に行われた二重盲検試験では、経口リセドロネートにより骨密度が増加し、非椎体骨折が減少した。しかし、新規椎体骨折は減少しなかった。[106] [107] 2016年のコクランレビューでは、ビスフォスフォネートは骨密度を改善するように見えるが、これが骨折の減少や骨形成不全症患者の生活の質の改善につながるかどうかは不明であると結論付けられた。[7] 125人もの小児を対象とした試験でも、ビスフォスフォネートと骨折率の低下との因果関係は確認されておらず、プラセボ対照試験でも、ビスフォスフォネートが筋力や運動制御の向上、または疼痛レベルの低下をもたらしたことを証明できなかった。[87]
ビスフォスフォネートは成人の骨密度を高める効果はそれほど高くない。[22]
栄養補助食品
OI は遺伝性疾患であり、ビタミンやミネラルの摂取不足が原因ではありません。サプリメントでOI を治すことはできません。しかし、OI 患者は一般人口よりもはるかに高い割合でビタミン Dが重度に欠乏している傾向があり、その原因はよくわかっていません。[108] [109] [110]欠乏の重症度とその発生の可能性は、OI の重症度に関連していると考えられています。[109]少なくとも患者の血中25(OH)D 3レベルが正常に戻るまでは、ビタミン D サプリメントの摂取が推奨される場合があります。 [108] ビタミン D 欠乏はビスホスファネートの効果を低下させる可能性があるため、懸念事項でもあります。[108]
手術
どのようなタイプの手術でも、 OI（特に中度から重度）の患者に行う場合は、本質的にリスクが高くなります。骨格の変形や象牙質形成不全症により気道へのアクセスが妨げられる場合があります。 [1 ] : 333 OIの患者の場合、人工呼吸器の使用や離脱もより困難です。[1] : 333 手術中または治癒過程で、OIコラーゲンの欠陥により出血性素因が生じる場合があります。[1] : 333
麻酔の安全性もOI患者ではより大きな懸念事項であり、[1] : 333 患者がOIタイプIIIの場合、麻酔合併症が発生する可能性が5.6倍高くなります。[111] OIの麻酔に特有の懸念事項は、周術期骨折です。これは、患者の移動や気道アクセス技術によって生じる骨折で、患者の骨が強い場合は日常的に起こりますが、OIの骨がもろくなると損傷を引き起こす可能性があります。[112]一例として、1972年に手術中にOI患者が血圧計のカフによって上腕骨骨折を負ったという報告があったため、血圧モニタリングのプロトコルはOI患者に対してしばしば変更され、成人でも新生児サイズのカフと機械設定が使用されています。 [113] : ¶11.72 さらに、患者の四肢のうち変形の少ない方にカフを装着することが好まれます。[20] : ¶14.23
ロッディング
長骨に金属棒を外科的に挿入して強度を高めることができる。この処置は、家族の支払い能力に関係なく子供たちに整形外科治療と手術を提供する病院であるシカゴのシュライナーズ小児病院の主任だったハロルド・A・ソフィールドによって開発された。 [115]シュライナーズには多数のOIの子供たちが来院し、ソフィールドは彼らの骨を強化するためにさまざまな方法を試した。[116] 1959年、ソフィールドはエドワード・A・ミラー[ sic ]とともに、当時は革新的と思われた3部構成の手術について説明した独創的な論文を執筆した。その手術とは、骨を正確に折る（「断片化」）、生じた骨片を一直線にする（「再配置」）、そして金属棒を長骨の髄内管に挿入して骨を安定させ強化する（「ロッド固定」）というものである。[117]彼の治療法はOI患者の運動能力を高めるのに有効であることが証明され、世界中で採用され、1979年までに重度のOIに対する標準的な外科的治療となった。その年、デイビッド・シレンスは、調査したOIタイプIIIの患者の約2/3が少なくとも1回のロッディング手術を受けていたことを発見した。 [ 42] : 108
ロッディング手術は、中等度または重度のOI患者に歩行への道を提供するという希望を持って行われることが多い。2020年にThe Journal of Bone and Joint Surgery (JB&JS)に掲載されたレビューによると、この手術は依然として広く普及しており、OIタイプIIIおよびIV（重度のOI）の患者の約2/3が、平均4歳で生涯に何らかのロッディング手術を受けている。+1 ⁄ 10と7+それぞれ1 ⁄ 2年; [25] : 表I タイプIIIで早期介入の傾向にある理由の1つとして、影響を受けた子供の半数は手術なしではまったく歩くことができず、手足がより曲がっていたため、より早く手術が求められたということが考えられる。 [25]
ロッド挿入手術を受けたタイプ III OI 患者のうち、79.5% が両足の大腿骨と脛骨にロッド挿入手術を受けていた。[25] : 表 I 最も一般的に使用されるロッドは髄内 (IM) ロッドであり、その一部、例えば Fassier–Duval IM ロッドは伸縮式であり、つまり、再手術の必要性を回避するために、子供の成長に合わせて伸びるように設計されている。[118]伸縮式 IM ロッドは広く使用されており[119]、一般的な Fassier–Duval IM ロッドは、大腿骨、脛骨、上腕骨にロッド挿入するために設計されている。[120] : 1 この手術では、長骨を 1 箇所から 3 箇所 (またはそれ以上) [119] : 図 4 に折ってから、骨に沿ってロッドを固定してまっすぐに保つ。[120] : 11
伸縮式IMロッドは、成長期の小児の大腿骨と脛骨の両方の成長に合わせて伸びるように設計されていますが、外科医は、比較的成長の少ない脛骨には、ラッシュロッドなどの非伸縮式IMロッドを使用することを好みます。JB ＆JSレビューでは、大腿骨の69.7％が伸縮式IMロッドで治療されたのに対し、脛骨では36.9％にしか使用されていないことがわかりました。[25] ：表IV
JB&JS のレビューでは、すべてのタイプの OI において、ロッディング手術を受けることと可動性の向上との相関関係が示されましたが、タイプ IV の患者では、ロッディング手術を受けていない患者と比較して骨折の発生率は低下しませんでした。タイプ IV の患者で、ロッディングを受けた脛骨骨折は年間 0.93 件でしたが、自然脛骨の患者では 0.81 件にとどまりました。しかし、タイプ III の患者では、ロッディング手術により、年間の脛骨骨折の平均件数が 0.84 件から 0.57 件に減少しました。[25] : 表 V
脊椎
脊椎固定術は、予防措置として、または既存の側弯症を矯正するために行うことができますが、OI 骨は本質的に脆弱であるため、OI 患者の場合、骨密度は正常だが思春期特発性側弯症の患者よりも手術が複雑になります。 [121]しかし、リスクがあるにもかかわらず、骨形成不全症の外科的介入を専門とする 3 人のNemours-duPont整形外科医は、子供がピーク身長速度を過ぎた後に湾曲が 50° を超える場合は手術を推奨しています。これは、脊椎の湾曲が成人になっても悪化し続ける可能性があるためです。[13] : 104
同じ外科医は、リスクを考慮すると、脳底陥入および脳底陥入の手術は、脊髄と脳幹にかかる圧力が実際に神経症状を引き起こしている場合にのみ行うべきだと推奨している。 [13] : 106–107 いったん脳底陥入が症状を引き起こすと、神経障害の進行を止めたり逆転させたりできるのは手術だけである。[1] : 345
理学療法
理学療法は一般的に推奨されますが、OI の症状は多様であるため、個別のプロトコルが必要です。[1] : 378 理学療法は、筋肉の強化、運動性の向上、柔軟性の向上、体重維持に役立ちますが、骨折のリスクを最小限に抑えるために穏やかな方法で行う必要があります。[1] : 378 OI の人の運動には、患者が可能な場合は、水中エアロビクス、軽い抵抗運動、ウォーキングが含まれることがよくあります。 [1] : 378 ただし、軽度の OI の患者であっても、接触スポーツや、ジャンプなど関節に不必要なストレスを与える可能性のある活動は、リスクがあるため禁忌です。[1] : 378
運動能力が制限されている人は、一日を通して定期的に姿勢を変えることが推奨されます。一日の大半または一日中車椅子に座っている人は、運動として、硬直を軽減し、褥瘡を予防するために、2時間ごとに車椅子から降りることが推奨されます。[1] : 378
中度から重度のOI患者は、補助移動装置や改造車両を必要としますが、車椅子で利用できるプールやジムを利用するのに大きな障壁があります。彼らの住んでいる地域にはそのような施設がなかったり、そこに行く手段がなかったりするからです。[1] : 378 肥満は重度のOI患者（特に20歳以降）に多く見られ、一部の患者では運動能力のさらなる低下を引き起こす可能性があります。[122] [1] : 371, 373
ティルトテーブル 全身振動療法は、長期間動けなくなった（寝たきりの）OI患者の運動能力を高めるためにも行われる。少なくとも2つの症例では、寝たきりの子供が直立姿勢で座れるようになった。[123] [87]
歯
OI患者の2人に1人以上は、象牙質形成不全症（DI）も患っています。これは、人間の歯の4つの主要構成要素の1つである象牙質の形成における先天異常です。[ 124 ] OIによるさまざまな骨格的および歯学的変形の結果、歯科治療が困難になる場合があります。OIの子供は、歯が生えたらすぐに歯科検診を受ける必要があります。これにより、異常な象牙質の結果としての歯の構造の損失を最小限に抑えることができ、歯と口腔の健康を維持するために定期的に監視する必要があります。[124]
OI患者の多くはビスフォスフォネートで治療されており、歯科治療に伴う合併症として、薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）など、いくつかの可能性が考えられます。しかし、2016年のコクランレビューでは、OIに対するビスフォスフォネートの安全性と有効性について、OIの小児および成人におけるビスフォスフォネート関連MRONJの報告はありませんでした。[7]
開発中
モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は長い間OIの治療薬として検討されてきましたが、2021年現在、欧州連合でも米国でもOIの治療薬として承認されていません。そのため、安全性や有効性は不明です。研究されているモノクローナル抗体には、ロモソズマブ（スクレロスチンを標的とし、アムジェン社製）、フレソリムマブ（TGF-β、サノフィ社製）、ブロソズマブ（スクレロスチン、リリー社製）、セトルスマブ（スクレロスチン、ノバルティス社製）などがあります。[125]
以前はBPS-804として知られていたセトルスマブは、スクレロスチンを標的とするモノクローナル抗体であり、他のどの抗体よりもOIに特化して研究されてきました。体内で、スクレロスチンはLRP5およびLRP6受容体に結合し、 Wntシグナル伝達経路を阻害します。これにより骨形成が減少しますが、健康な骨を持っている人には問題になりません。[126]しかし、体内のスクレロスチンの濃度が低下すると骨の形成が増える可能性があると考えられており、これが、天然のスクレロスチンの濃度を低下させるモノクローナル抗体がOIの骨を強化するのに役立つ可能性があるという前提です。[127]セトルスマブは最初に製薬会社ノバルティスで開発されましたが、ノバルティスは2015年にこの薬の特許権をメレオ・バイオファーマに売却し、メレオ・バイオファーマはウルトラジェニクスと共同で開発を続けています。[125] [128] 2019年、メレオはセトルマブの第II-B相試験のデータ収集を終了したと発表し、この試験は2020年11月12日に完了した。 [125] [129]試験データでは、主な目標であったQCTスキャンでの骨密度の改善が示されなかったものの、 DXAスキャンでは改善が見られた。[130] 2020年9月のプレスリリースで、メレオは2021年に第III相試験の実施を目指しており、米国食品医薬品局（FDA）から希少小児疾患（RPD）の指定を受けたと述べた。[131]
ロモソズマブはスクレロスチンを標的とするモノクローナル抗体で、米国とEUで骨粗鬆症の治療薬として承認されている。製薬業界アナリストのエバーコアは、ロモソズマブは希少疾患の治療薬よりも安価であるため、「セトルスマブの経済性を吹き飛ばす可能性がある」と述べ、ウルトラジェニクスの利益率にとって、同社のセトルスマブがOIに対してロモソズマブよりも有効であることを証明することが「不可欠」であると主張している。 [125]ロモソズマブのOIに対する有効性を評価する臨床試験は2020年9月に開始され、2021年9月現在進行中である。[132]ウルトラジェニクスは、セトルスマブの第2/3相試験が2026年に完了すると予測している。 [133] [134]
防止
遺伝性疾患である骨形成不全症の21世紀の予防の主流は、罹患した個人がそもそも生まれないようにすることです。遺伝カウンセリングは、患者とその家族が、自分の状況に適したスクリーニングの種類（もしあれば）を決定するのに役立ちます。患者は、体外受精後に着床前遺伝子診断を検討し、影響を受けていない受精胚を選択できます。[1] ：247〜248 OIを引き起こす一般的な変異は、エクソーム配列解析と全ゲノム配列解析によって検出される場合があります。妊娠がすでに進行中の場合は、胎児が影響を受けているかどうかを確認するために羊水穿刺の手順が行われる場合があります。[1] ：247 影響を受けている場合、妊娠を中絶して再試行するかどうかを検討するのは家族次第であり、医療倫理と女性の選択権の問題が生じます。[135] [136]
骨形成不全症を引き起こす最も一般的な突然変異を持つ患者は、介入がなければ、これらの突然変異がメンデル遺伝の常染色体優性パターンで受け継がれるため、妊娠1回につき50％の確率で疾患を子供に受け継がせます。[1] : 247 まれな常染色体劣性型の骨形成不全症を持つ人は、25％の確率で疾患を子供に受け継がせます。どの遺伝パターンが当てはまるかを判断するために、罹患した家族のメンバーの遺伝子検査を行うことができます。[1] : 101
新生児ではOIタイプIを検出するのが難しい場合があるため、家族がすでにより侵襲的な遺伝子スクリーニング法を拒否している場合は、子供の臍帯血を検査して、それが受け継がれているかどうかを判断できます。 [1] ：247 より重篤なケースでは、特にOIの可能性がある場合には、超音波で診断できる場合があります。[1] ：248OI の出生前スクリーニングに関する倫理的な懸念は、親が子供にどの程度の重篤な影響が出るかを尋ねるときによく発生しますが、このような質問に決定的な答えを出すことはまだ困難です。[1] ：382
罹患していない人がすでにOIの子供を産んだ場合、遺伝的モザイクにより将来の子供がOIになる可能性は（それでもかなり低いとはいえ）高くなります。[92] [1] : 100, 1513
一部の生命倫理学者や影響を受けた個人は、出生前スクリーニングによるOIに対する障害者の権利批判を優生学に否定的に比較しており、中絶に反対していない人々でさえ、選択的中絶の存在はOI患者の命は「生きる価値が低く、価値が低い」という信念を裏切るという倫理的理由で、選択的中絶に反対している。[1] : 388
予後
骨形成不全症の予後は、その種類によって完全に異なります（§ 分類を参照）。
平均寿命
軽度の疾患であるタイプ I では、患者の平均余命は一般人口の平均余命に近い。[1] : 461 しかし、タイプ II では、患者が 2 歳を超えて生きることは非常にまれであり、通常は生後数週間で死亡する。[5] : 1511 タイプ III および IV の患者の平均余命の評価はより複雑であり、ライフスタイルの選択により、一般人口では発生しない、または致命的ではない致命的な外傷を引き起こす可能性がある。タイプ IV OI の平均余命は正常に近いと考えられているが、タイプ III では一般人口よりも短い。[48]
のデータに基づいて行われた研究では、すべてのタイプのOIにおいて全死因死亡率が3倍高く、女性では約7年、男性では9年の寿命の短縮につながっていることが判明した。[15] 1996年に英国医学雑誌に掲載された研究では、タイプIIIのOIの死亡率が著しく高く、多くの患者が20代、30代、40代で死亡していることが判明した。さらに、10歳まで生存した患者の平均寿命は新生児よりも長いことが判明した。[137]
モビリティ
軽度（I型）OIの患者は、成人になると補助器具をほとんど必要としないが、乳児期には一般人口に比べて運動発達の節目に達するのがかなり遅れる。[1] : 477
松葉杖、電動車椅子、副木、リーチエクステンダーなどの補助器具や、自宅の改造により、中等度から重度のOIを患う多くの人は、かなりの程度の自立を達成または維持することができます。[18] [1] : 488 治療と理学療法により、移動の最大レベルは、タイプIの場合は補助なしの地域社会での歩行、タイプIIIの場合は家庭内または運動中の歩行、タイプIVの場合は家庭内または地域社会での歩行になると予想されます。OIは個人間で変動するため、達成される移動性は異なり、この予想される最大値を下回る場合があります。[1] : 476
疫学
米国では、骨形成不全症の発症率は出生児2万人あたり1人と推定されている。[138]米国では推定2万人から5万人が骨形成不全症に罹患している。[139]
最も一般的なタイプはI、II、III、IVであり、残りは非常にまれです。[140]タイプIが最も一般的であり、タイプIIの約3倍の頻度で発生すると報告されています。タイプIIIとIVの有病率はそれほど確実ではありません。[23] 1989年にデンマークで行われた研究では、タイプIが症例の71％、タイプIIが12％を占め、他のタイプが残りの17％を占めていることがわかりました。[15] 2015年にスウェーデンで行われた研究では、タイプIはタイプIIIの約6倍、タイプIVの約4倍の頻度でした。[24]
OI の患者のほとんどは親から遺伝しますが、多くの場合、家族内で新たに（de novoまたは「散発性」）突然変異が起こります。生存可能な OI の患者を対象とした研究では、OI タイプ III が最も多くde novo（85%）で、次いでタイプ IV（50%）、タイプ I（34%）となっています。[6] : 表 1
一部の集団では、OIの劣性遺伝型の保因者の数が平均よりも多い場合、OIの発生率が通常よりも高くなる可能性がある。[1] : 20–21 [141]
歴史
この疾患、またはそのタイプは、長年にわたり、またさまざまな国でさまざまな名前で呼ばれてきましたが、20世紀後半以降は「骨形成不全症」が最も広く受け入れられている名前です。最も一般的な別名には、「骨脆弱症」[2]、「エクマン・ロブスタイン症候群」および「ヴロリック症候群」、どちらも別名、そして俗語の「骨脆性疾患」などがあります。[1]
最も古い記録例
OIは、紀元前1000年頃にミイラ化された古代エジプトの幼児で確認されているが、当初考古学者はその中に猿の残骸が入っていると考えていた。[142] [143] : 161 紀元 800年頃に生きたノルウェーの王、骨なしイーヴァル[144]もOIに罹っていたと推測されている。[145]
ニコラ・ド・マルブランシュは、1688年に著した『真実の探求』で、OIの身体的特徴を初めて記述した人物としてよく知られている。マルブランシュは、生涯を通じて「殺人犯が骨折するような場所で骨を折られた」男性について記述している。しかし、マルブランシュが自信を持って記述したこの疾患の病理は、彼が「enfants monstrueux 」（「怪物のような子供たち」）と名付けたものを生み出し、科学的には根拠がない。マルブランシュは、母親が出産前に公開処刑の輪を折るのを見たことが原因であると記している。[27] : 683 [143] : 165–168 [146]
OI に関する最も初期の現代科学的研究は、1788 年にオロフ・ヤコブ・エクマンによって開始されました。エクマンは博士論文でこの症状を「先天性骨軟化症」と名付け、1678 年まで遡る症例について言及し、すべて同じ家族で 3 世代にわたって発生しました。[147]エクマンの症状の説明では、小人症、骨の脆弱性、長骨の湾曲について言及しています。[148] : 763 1831 年、エドマンド・アクスマンは、自分と 2 人の兄弟の症状を詳細に説明し、OI の特徴的な兆候として青色強膜について初めて言及しました。[27] : 683 ジャン・ロブシュタインは、今日ではタイプ I として知られているこの症状の軽度形態を 1833 年に初めて説明し、「特発性骨軟化症」と呼びました。[3] : 347
難聴がOIの症状として明確に認識されたのは1912年になってからで、イギリスの医師チャールズ・アレン・アデア・ダイトンの短い論文で初めて言及されました。[149] [143] : 168–169
用語の
Vrolik W (1849) からの抜粋:
オランダの解剖学者ウィレム・ヴロリックは「ヴロリキアヌム博物館」の学芸員でもあり、先天性欠損症の標本を多数所蔵していた。ヴロリキアヌム博物館の学芸員でもあり、 1849年に初めて出版された奇形学に関するラテン語とオランダ語のバイリンガル書籍『ヒトと哺乳類の胚発生の図解』の中で、「骨形成不全症」という用語を作った。[ 27] : 683
これには、現在では周産期致死性骨粗鬆症 II 型として知られている[3] : 347 [1] : 5 を患っていた乳児の遺体の説明も含まれている（1998 年に Baljetらが遺体を再検査して確認）。[151]遺体は最初、ヴロリックの父親に渡されたが、父親は内容を理解することができなかった。ヴロリックは、骨のミネラル化が不十分で、長い骨が曲がっており、骨折の治癒状態もさまざまであると説明している。[152]ヴロリックは、乳児の骨粗鬆症と名付けた症状は二次性くる病ではなく、一次性骨減少症を引き起こす先天性異常であると正しく判断し、これは「内因性生殖エネルギー」の欠如によるものだと理論づけた。[151]
その分類
骨形成不全症の分類も、科学的理解が深まるにつれて進化してきました。現代の遺伝子検査の登場以前は、骨形成不全症は、先天性骨形成不全症と遅発性骨形成不全症の2つの大まかなグループに分類されていました。遅発性骨形成不全症は、1906年にドイツの医師E. Looserによって初めて提唱されました。[2] [153] 先天性は、現代の臨床タイプII、III、およびIVの一部の症例を説明するために使用され、出生時には手足が曲がっているか子宮内で骨折しているために症状が明らかでした。 [42]遅発 性は、現代の骨形成不全症タイプIとタイプIVの一部の症例を分類するために使用され、骨の固有の脆弱性が出生後かなり経ってから明らかになりました。[2]これらの「後期」および「出生前」の形態が同じ疾患の発現であるという考えは、1897年にMartin Benno Schmidtによって初めて提唱されました。[154] 1950年代までにこの事実は広く受け入れられました。[3] : 346
一方、現代の4つのタイプ（I、II、III、IV）のシステムは、1979年にデイビッド・シレンス、アリソン・セン、デイビッド・ダンクスが医学遺伝学ジャーナルに発表した論文で導入され、 [42] [155]それ以来、医師、患者、研究者の間で標準用語となっている。[43] [47] [156]現代の遺伝型（IVより大きい数字のもの）は、2006年にロイ・モレロらが最初のOIを発見して以来、OIの劣性遺伝形式が次々と発見されるにつれて使用されるようになった。 [46] [8] [67] 2010年に、国際骨格体質性疾患命名グループ（INCDS）は、OIの遺伝的原因の数が「驚くべき」増加を見せたことを受けて、シレンス型を分子参照から「解放」し、新しい臨床第一の役割を果たすことに同意した。[156] [47]
2012年にAnnual Review of Geneticsに寄稿したピーター・バイヤーズ博士とショーナ・M・ピオット博士は、遺伝子型を含むように型の数が増えたことで「トプシーのように成長した」システムができたと嘆いた。[83] : 492 彼らは、臨床医にとって有用で、人のOIの遺伝的原因を正確に説明するシステムを作ることは実際には不可能かもしれないと示唆しており、常に一方の使用を優先して他方を犠牲にしようとしている。[83] : 492
社会と文化
骨形成不全症の原因については多くの医学研究が行われており、骨形成不全症患者だけでなく医学全般に恩恵をもたらしています。2006年から2016年までの10年間で、骨形成不全症の臨床症状を引き起こすコラーゲンに関連しない劣性遺伝子変異が数多く発見され、健康な骨の発達過程に関する医学的理解において数多くの進歩がもたらされました。[8]
その他の動物
犬では、OIは常染色体劣性疾患であり、対立遺伝子のコピーを2つ持つ犬が罹患することを意味する。[157]多くの犬種団体や獣医師は、犬がOIの保因者であるかどうかを調べるためにOI検査を提供している。[157] [158] OIを予防するには、 OIのヘテロ接合性を持つ犬は非保因者とのみ交配させるべきである。[158]
OIを引き起こす自然発生的な突然変異は、ゴールデンレトリバー、ダックスフント、ビーグル犬で発見されています。また、ゼブラフィッシュやマウスでもOIが確認されています。[159]
イヌ、マウス、魚、ヒトは遺伝的に同一ではないが、これらの動物モデルの一部はヒトのさまざまなタイプのOIを代表するものとして公式に認められている。例えば、ホモ接合のoim / oimマウスは、自然発生的な骨折、小さな体のサイズ、および脊柱後弯症を呈するため、OIタイプIIIのモデルとなる。一方、ヘテロ接合のoim /+マウスは正常に見えるものの、野生のマウスよりも骨がかなり弱いため、OIタイプIのモデルとなる。[159] [160]ヒトのOIと同様に、変異した遺伝子の位置が結果として生じる疾患の重症度に影響する。G859C Col1a1マウスは、影響を受けたマウスがすべて周産期に死亡するため、OIタイプIIのモデルとなる。[159]
特定された動物モデルを用いた動物実験は、 OIに対するヒトの治療法につながる可能性がある。[159]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、骨形成不全症に関連するメディアがあります。
- 「骨形成不全症の概要」。NIH骨粗鬆症および関連骨疾患 — 国立リソースセンター。米国国立衛生研究所、米国保健福祉省。2023 年 5 月 8 日。