概要 突然変異は、通常、遺伝子組換え によって、DNAの大きな部分の複製を 伴うことがあります。[ 8 ] [ 9 ] 遺伝子ファミリーに属しており、 配列相同性 によって検出できます。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
ここでは、タンパク質ドメインは モジュールとして機能し、それぞれが特定の独立した機能を持ち、これらを混合することで、新しい特性を持つ新しいタンパク質をコードする遺伝子が生成されます。[ 13 ] 人間の目は 光を感知する構造を作るために4つの遺伝子を使用します。3つは錐体細胞 または色覚用 、1つは桿体細胞 または夜間視用です。これら4つはすべて単一の祖先遺伝子から生じました。[ 14 ] 工学的冗長性 が高まることです。これにより、ペアの一方の遺伝子が新しい機能を獲得し、もう一方のコピーが元の機能を果たすことができます。[ 15 ] [ 16 ] 非コードDNA から新しい遺伝子を生成することがあります。[ 17 ] [ 18 ]
染色体 数の変化には、染色体内のDNA断片が切断され、その後再配置されるような、さらに大きな突然変異が関与している可能性がある。例えば、ヒト亜科 では、2つの染色体が融合してヒトの2 番染色体が生成された。この融合は他の類人猿の 系統 では起こらず、これらの別々の染色体を保持している。[ 19 ] 新しい種 に分化することを加速させ、それによってこれらの集団間の遺伝的差異を維持することかもしれない。[ 20 ]
トランスポゾン など、ゲノム内を移動できるDNA配列は、植物や動物の遺伝物質の大部分を占めており、ゲノムの進化において重要な役割を果たしてきた可能性がある。[ 21 ] 例えば、ヒトゲノム には100万個以上のAlu配列 が存在し、これらの配列は現在、遺伝子発現の 調節などの機能を果たすために利用されている。[ 22 ] [ 4 ]
非致死性突然変異は遺伝子プール 内に蓄積し、遺伝的変異の量を増加させる。[ 23 ] 自然選択 によって減少する可能性がある一方、他の「より有利な」突然変異は蓄積し、適応的変化をもたらす可能性がある。
プロドリアス・ペルセフォネ 新世の 蝶例えば、蝶は新しい突然変異を持つ 子孫 を生み出すことがある。これらの突然変異の大部分は影響を及ぼさないが、そのうちの1つが蝶の子孫の色 を変え、捕食者に見つけにくく（または見つけやすく）する可能性がある。この色の変化が有利であれば、この蝶が生き残り、子孫を残す可能性が少し高くなり、時間の経過とともに、この突然変異を持つ蝶の数が個体群のより大きな割合を占めるようになる可能性がある。[ 24 ]
中立突然変異は 、個体の適応度 に影響を与えない突然変異と定義されます。これらは遺伝的浮動 により時間とともに頻度が増加する可能性があります。突然変異の圧倒的大多数は生物の適応度に大きな影響を与えないと考えられています。[ 25 ] [ 26 ] 体細胞を除去するための アポトーシス経路 などのメカニズムを持っています。[ 27 ]
有益な突然変異は生殖成功率を向上させる可能性がある。[ 28 ] [ 29 ]
原因 突然変異には4つの種類があります。(1)（1）自然発生的な 突然変異（分子崩壊）、（2）自然発生的なDNA損傷 のエラーを起こしやすい複製バイパスによる突然変異（エラーを起こしやすい損傷乗り越え合成とも呼ばれる）、（3）DNA修復中に導入されるエラー、（4）変異原 によって引き起こされる誘発突然変異。科学者は、科学実験のために、細胞や研究対象生物に意図的に突然変異を導入することがある。 [ 30 ]
2017年の研究では、がんを引き起こす突然変異の66%はランダムであり、29%は環境によるものであり（研究対象集団は69か国に及んだ）、5%は遺伝によるものであると主張した。[ 31 ]
人間は平均して60個の新しい突然変異を子供に伝えるが、父親は年齢に応じてより多くの突然変異を伝え、1年ごとに子供に2つの新しい突然変異が追加される。[ 32 ]
自然突然変異 自然突然変異は、 健康で汚染されていない細胞であっても、ゼロではない確率で発生します。自然発生的な酸化DNA損傷は、ヒトでは1日あたり細胞あたり10,000回、ラット では1日あたり細胞あたり100,000回発生すると推定されています。[ 33 ] [ 34 ]
誘発突然変異 誘発突然変異とは、遺伝子が突然変異原や環境要因に接触した後に生じる変化のことである。
誘発突然変異は、以下の原因によって引き起こされる可能性があります。
かつては突然変異は偶然に起こるか、変異原によって誘発されると考えられていたが、細菌や生命の系統樹全体で突然変異の分子メカニズムが発見されている。S. Rosenberg が述べているように、「これらのメカニズムは、ストレス応答によって一時的に上方制御され、細胞/生物が環境に適応していないとき、つまりストレスを受けたときに活性化され、適応を加速する可能性のある、高度に制御された突然変異の様相を明らかにしている。」[ 43 ] SOS 応答 [ 44 ] [ 45 ] [ 43 ]が含まれる。
タイプの分類
構造への影響により 染色体変異の5つのタイプ 小規模変異の種類 遺伝子の配列はさまざまな方法で変化する可能性があります。[ 46 ] [ 47 ]
大規模な突然変異 染色体 構造の大規模な突然変異には以下のようなものがある。
染色体セグメントの増幅（または遺伝子重複 ）または反復、あるいは染色体の余分な断片の存在、染色体の断片の切断が相同染色体または非相同染色体に付着し、一部の遺伝子が2倍以上の量で存在することになり、すべての染色体領域の複数のコピーが生じ、その領域内に存在する遺伝子の量が増加します。場合によっては、遺伝子の一部のみが重複し、元の遺伝子よりも短い遺伝子が生成されます。また、重複した遺伝子（または遺伝子の一部）がコピーされ、元のDNA配列の直後に挿入される（タンデム重複）ことで、より長い遺伝子が生成されます。長いレベルでは、このような乗法現象が遺伝子の長さの分布を支配します。[ 48 ] 倍数性とは 、染色体セット全体が重複することであり、結果として別の繁殖集団や種分化が 生じる可能性がある。染色体の大きな領域の欠失により、その領域内の遺伝子が失われる。 変異によって、以前は別々だったDNA断片が並置され、別々の遺伝子が結合して機能的に異なる融合遺伝子 （例：bcr-abl ）が形成される可能性がある。 染色体 構造の大規模な変化は染色体再編成 と呼ばれ、適応度の低下だけでなく、孤立した近親交配集団における種分化にもつながる可能性がある。これには以下が含まれる。 染色体転座 ：相同でない染色体間での遺伝子断片の交換。染色体逆位 ：染色体の一部が逆向きになること。非相同染色体交叉 。 間質性欠失：単一の染色体からDNA断片が除去される染色体内部の欠失であり、それによってこれまで離れていた遺伝子が近接するようになる。例えば、脳腫瘍の一種であるヒト星状細胞腫から分離された細胞では、 膠芽腫 融合遺伝子（FIG）と受容体型チロシンキナーゼ（ROS）の間の配列を除去する染色体欠失が認められ、融合タンパク質（FIG-ROS）が生成されていた。この異常なFIG-ROS融合タンパク質は、恒常的に活性なキナーゼ活性を有し、発癌性形質 転換（正常細胞から癌細胞への形質転換）を引き起こす。 ヘテロ接合性の喪失 ：以前は2つの異なる対立遺伝子を持っていた生物において、欠失または遺伝子組換えによって一方の対立遺伝子が失われること。
小規模な突然変異 小規模変異は、遺伝子の1つまたは少数のヌクレオチドに影響を与えます。（単一のヌクレオチドのみが影響を受ける場合は、点変異 と呼ばれます。）小規模変異には以下が含まれます。
挿入とは 、DNAに1つ以上の余分なヌクレオチドが挿入される現象です。通常、転移因子 、または反復配列の複製時のエラーによって引き起こされます。遺伝子のコード領域への挿入は、 mRNA のスプライシングを 変化させる（スプライス部位変異）か、 読み枠 のずれを引き起こす（フレームシフト ）可能性があり、いずれも遺伝子産物を 大きく変化させる可能性があります。挿入は、転移因子を除去することで元に戻すことができます。欠失とは 、DNAから1つ以上のヌクレオチドが除去される変異のことです。挿入と同様に、これらの変異も遺伝子の読み枠を変化させる可能性があります。一般的に、欠失は不可逆的です。理論的には、挿入によって全く同じ配列が復元される可能性はありますが、任意の 場所における非常に短い欠失（例えば1～2塩基）を元に戻すことができる転移因子は、存在しそうにないか、あるいは全く存在しません。Substitution mutations , often caused by chemicals or malfunction of DNA replication, exchange a single nucleotide for another.[ 49] [ 50] pyrimidine for a pyrimidine, (C ↔ T). A transition can be caused by nitrous acid, base mispairing, or mutagenic base analogues such as BrdU. Less common is a transversion, which exchanges a purine for a pyrimidine or a pyrimidine for a purine (C/T ↔ A/G). An example of a transversion is the conversion of adenine (A) into a cytosine (C). Point mutations are modifications of single base pairs of DNA or other small base pairs within a gene. A point mutation can be reversed by another point mutation, in which the nucleotide is changed back to its original state (true reversion) or by second-site reversion (a complementary mutation elsewhere that results in regained gene functionality). As discussed below , point mutations that occur within the protein coding region of a gene may be classified as synonymous or nonsynonymous substitutions , the latter of which in turn can be divided into missense or nonsense mutations .
By impact on protein sequence The structure of a eukaryotic protein-coding gene. A mutation in the protein coding region (red) can result in a change in the amino acid sequence. Mutations in other areas of the gene can have diverse effects. Changes within regulatory sequences (yellow and blue) can effect transcriptional and translational regulation of gene expression . Point mutations classified by impact on protein Selection of disease-causing mutations, in a standard table of the genetic code of amino acids [ 51] 突然変異がタンパク質配列に及ぼす影響は、ゲノムのどの部分で突然変異が起こるか、特にそれがコード領域 か非コード領域 かによって部分的に左右される。プロモーター、エンハンサー、サイレンサーなどの遺伝子の非コード調節配列 における突然変異は、遺伝子発現レベルを変化させる可能性があるが、タンパク質配列を変化させる可能性は低い。イントロン 内および既知の生物学的機能を持たない領域（例えば、偽遺伝子 、レトロトランスポゾン ）における突然変異は、一般的に中立 であり、表現型に影響を与えない。ただし、イントロンの突然変異がmRNAスプライシングに影響を与える場合は、タンパク質産物を変化させる可能性がある。
ゲノムのコード領域で発生する突然変異は、タンパク質産物を変化させる可能性が高く、アミノ酸配列への影響によって分類することができる。
フレームシフト変異は 、DNA配列から3で割り切れない数のヌクレオチドが挿入または欠失することによって生じます。コドンによる遺伝子発現は3つ組の性質を持つため、挿入または欠失によって読み枠、つまりコドンのグループ化が破壊され、元のものとは全く異なる翻訳が生じる可能性があります。 [ 52 ] 終止コドン （xは次のヌクレオチドを表す）がコードされます。）対照的に、3で割り切れる挿入または欠失は、インフレーム変異 と呼ばれます。 点置換突然変異は、単一のヌクレオチドの変化をもたらし、同義置換または非同義置換のいずれかである。 同義置換とは、 あるコドンを同じアミノ酸をコードする別のコドンに置き換えることで、生成されるアミノ酸配列を変化させない変異のことです。同義変異は、遺伝暗号 の退化 性によって生じます。この変異が表現型に影響を与えない場合、それはサイレント変異 と呼ばれますが、すべての同義置換がサイレント変異であるとは限りません。（イントロンなど、コード領域外のヌクレオチドにもサイレント変異が生じる可能性があります。これは、コード領域ほど正確なヌクレオチド配列が重要ではないためですが、これらは同義置換とはみなされません。） 非同義置換とは、 あるコドンを別のアミノ酸をコードする別のコドンに置き換えることで、生成されるアミノ酸配列が変化する現象である。非同義置換は、ナンセンス変異とミスセンス変異に分類される。 ミスセンス変異は ヌクレオチドを変化させ、異なるアミノ酸の置換を引き起こします。これにより、結果として生じるタンパク質が機能しなくなる可能性があります。このような変異は、表皮水疱症 、鎌状赤血球症 、SOD1 を介したALS などの疾患の原因となります。[ 53 ] リジン と化学的に類似した分子であるアルギニン をコードします。後者の場合、変異は表現型にほとんどまたは全く影響を与えず、したがって中立 です。 ナンセンス変異 とは、DNA配列における点突然変異であり、転写されたmRNAに早期終止コドン（ナンセンスコドン）が生じ、場合によってはタンパク質が短縮され、機能不全となることが多い。この種の変異は 、先天性副腎過形成症 など、さまざまな疾患と関連付けられている。（終止コドン を参照。）
機能への影響により 突然変異は、変異したタンパク質とその直接の相互作用因子との間の機能の正確さが変化すると、機能への影響を伴う突然変異となる。相互作用因子は、他のタンパク質、分子、核酸などである。機能への影響を伴う突然変異のカテゴリーに分類される突然変異は多数あるが、変化の特異性に応じて、以下に挙げる突然変異が発生する。[ 54 ]
機能喪失変異（不活性化変異とも呼ばれる）は、遺伝子産物の機能が低下したり、全く機能しなくなったり（部分的または完全に不活性化される）結果となる。対立遺伝子の機能が完全に失われている場合（ヌル対立遺伝子 ）、ミュラーの形態分類では 無形変異 または無形変異と呼ばれることが多い。このような変異に関連する表現型は、ほとんどの場合劣性で ある。例外は、生物が半数体で ある場合、または正常な遺伝子産物の減少した用量が正常な表現型に十分でない場合（これはハプロ不全 と呼ばれる）である。機能喪失変異によって引き起こされる疾患の例としては、ギテルマン症候群 や嚢胞性線維症 などがある。[ 55 ] 機能獲得型変異（活性化変異とも呼ばれる）は、遺伝子産物を変化させ、その効果を強めたり（活性化の増強）、あるいは異なる異常な機能に取って代わったりします。新しい対立遺伝子が生成されると、元の対立遺伝子と新しい対立遺伝子の両方を持つヘテロ接合体は新しい対立遺伝子を発現します。遺伝学的には、これは変異を 優性 表現型と定義します。ミュラーの形態分類のいくつかは、機能獲得に対応しており、ハイパーモルフ（遺伝子発現の増加）やネオモルフ（新しい機能）などが含まれます。 優性阻害変異（抗形態変異とも呼ばれる）は、野生型アレルと拮抗的に作用する遺伝子産物の変化をもたらします。これらの変異は通常、分子機能の変化（多くの場合不活性）を引き起こし、優性または半優性の 表現型を特徴とします。ヒトでは、優性阻害変異は癌に関与していることが示されています（例：p53 、ATM 、CEBPA 、PPARγ 遺伝子の変異）。マルファン症候群は、 細胞外マトリックス の糖タンパク質 成分であるフィブリリン-1をコードする15番染色体 上のFBN1 遺伝子の変異によって引き起こされます。マルファン症候群もまた、優性阻害変異とハプロ不全の例です。 致死突然変異は、発生段階で発生すると生物の急速な死をもたらし、成熟した生物の平均寿命を著しく短縮させる。優性致死突然変異によって引き起こされる疾患の例として、ハンチントン病 が挙げられる。 ヌル変異（無形変異とも呼ばれる）は、遺伝子の機能を完全に阻害する機能喪失型変異の一種である。この変異は表現型レベルでの完全な機能喪失を引き起こし、遺伝子産物も全く生成されない。アトピー性湿疹 や皮膚炎症候群は、フィラグリンを活性化する遺伝子のヌル変異によって引き起こされる一般的な疾患である。 サプレッサー変異は、二重変異を正常に見せるタイプの変異です。サプレッサー変異では、別の変異の表現型活性が完全に抑制されるため、二重変異が正常に見えるようになります。サプレッサー変異には、遺伝子内変異 と遺伝子外変異の2種類があります。遺伝子内変異は、最初の変異が発生した遺伝子で発生し、遺伝子外変異は、最初の変異の産物と相互作用する遺伝子で発生します。このタイプの変異によって引き起こされる一般的な疾患は、アルツハイマー病 です。[ 56 ] ネオモルフィック変異は機能獲得型変異の一部であり、新しいタンパク質産物の合成制御を特徴とする。新しく合成された遺伝子は通常、新しい遺伝子発現または分子機能を持つ。ネオモルフィック変異の結果、変異が生じた遺伝子の機能は完全に変化する。[ 57 ] 逆突然変異または復帰とは、元の配列、ひいては元の表現型を回復させる点突然変異のことである。[ 58 ]
遺伝学 では、突然変異を以下のように分類することが有用な場合がある。有害 中立 ）：
有害な、または有害な 必須遺伝子 の突然変異の多くは有害であるが、すべてが有害というわけではない（必須タンパク質のアミノ酸配列を変化させない突然変異は、ほとんどの場合無害である）。 有益な、あるいは有利な突然変異は、生物の適応度を高める。例えば、細菌における抗生物質耐性 につながる突然変異が挙げられる（これは細菌にとっては有益だが、通常は人間にとってはそうではない）。中立突然変異は、生物に有害または有益な影響を与えません。このような突然変異は一定の速度で発生し、分子時計 の基礎を形成します。分子進化の中立説 では、中立突然変異は分子レベルでのほとんどの変異の基礎となる遺伝的浮動を提供します。動物や植物では、ゲノムの大部分が非コード領域であるか、明らかな機能を持たない反復配列（「ジャンクDNA 」）で構成されているため、ほとんどの突然変異は中立です。 [ 59 ] 大規模な定量的突然変異スクリーニング では、数百万の突然変異がテストされ、必然的に、より多くの突然変異が有害な影響を及ぼすことが判明するが、同時に、有益な突然変異も必ず多数見つかる。たとえば、大腸菌 [ 60 ] 欠失は 遺伝子全体の除去を伴うため、点突然変異の影響はほとんどの場合はるかに小さい。肺炎連鎖 トランスポゾン 挿入で、挿入変異体の76%が中立と分類され、16%は適応度が著しく低下したが、6%は有利であった。[ 61 ]
この分類は明らかに相対的で、やや人為的です。有害な突然変異は、状況が変わるとすぐに有益な突然変異に変わる可能性があります。また、有害/有益から中立へのグラデーションがあり、多くの突然変異は小さく、ほとんど無視できる影響しか与えませんが、特定の条件下では重要になります。また、多くの形質は数百の遺伝子（または遺伝子座）によって決定されるため、各遺伝子座の影響はごくわずかです。たとえば、人間の身長は数百の遺伝子変異（「突然変異」）によって決定されますが、栄養 の影響を除けば、それぞれの遺伝子変異が身長に与える影響はごくわずかです[ 62 ]
突然変異 実験と分子配列データに適用された理論モデルを使用して、適応度効果の分布 (DFE) を推測する試みが行われてきました。 DFE は、異なるタイプの突然変異 (つまり、非常に有害、ほぼ中立、または有利) の相対的な存在量を決定するために使用され、遺伝的変異の維持 [ 63 ] ゲノムの劣化 の速度[ 64 ] 近親交配 とは対照的な異系交配による 有性生殖 の維持[ 65 ] 、および性別 と遺伝的組換え の進化[ 66 ] [ 67 ] 進化ダイナミクスの 予測において重要な役割を果たします。[ 68 ] [ 69 ]
水疱性口内炎ウイルス における突然変異の適応度効果分布（DFE）。この実験では、部位特異的変異誘発によりウイルスにランダムな突然変異を導入し、各変異体の適応度 を祖先型と比較した。適応度がゼロ、1未満、1、1より大きい場合は、それぞれ突然変異が致死的、有害、中立、有利であることを示している。[ 70 ] この図は、機能喪失型変異、機能転換型変異、機能獲得型変異、および機能保存型変異を簡略化して示したものである。 DNA シーケンシング 技術の急速な発展により、膨大な量の DNA 配列データが利用可能になり、将来的にはさらに多くのデータが利用可能になる見込みです。DNA 配列データから DFE を推定するためのさまざまな方法が開発されています。[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 23 ] 適応度効果の分布に関する初期の理論的研究の 1 つは、影響力のある理論集団遺伝学者である 木村元夫 によって行われました。彼の分子進化 の中立理論は、ほとんどの新規突然変異は非常に有害であり、中立なのはごく一部であると提唱しています。[ 25 ] [ 81 ] 二峰性モデルでは、非常に有害な突然変異と中立突然変異を中心としたモードが提案されました。 [ 82 ] 水疱性口内炎ウイルス のランダム突然変異の DFE に関する研究です。[ 70 ] [ 75 ]
有利な突然変異は比較的少ないものの、有利な突然変異は進化の変化において重要な役割を果たします。[ 83 ] John H. Gillespie [ 84 ] H. Allen Orr [ 85 ] 指数関数的 であるべきだと提案しており、これは一般的に、少なくとも選択圧の強い有利な突然変異については、実験的研究によって裏付けられています。[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]
一般的に、変異の大部分は中立または有害であり、有利な変異はまれであると認められていますが、変異の種類の割合は種によって異なります。これは、次の 2 つの重要な点を示しています。1 つ目は、有効集団サイズ への依存により、実質的に中立な変異の割合が種間で異なる可能性が高いこと、2 つ目は、有害変異の平均効果は種間で大きく異なることです。[ 23 ] 非コーディング領域 でも異なり、非コーディング DNA の DFE には、より弱い選択を受けた変異が含まれています。[ 23 ]
相続により ある突然変異によって、このコケバラ は様々な色の花を咲かせるようになった。これは体細胞突然変異であり、 生殖細胞系列 にも受け継がれる可能性がある。 生殖細胞 が専用の多細胞生物 では、突然変異は生殖細胞を介して子孫に受け継がれる生殖細胞系列突然変異と、専用の生殖グループ以外の細胞に関与し、通常は子孫に伝達されない体細胞 突然変異 （獲得突然変異とも呼ばれる）[ 89 ]
二倍体生物（例えばヒト）は、各遺伝子を2コピーずつ（父方由来と母方由来の対立遺伝子）持っている。各染色体における突然変異の発生に基づいて、突然変異を3つのタイプに分類することができる。野生型 、すなわちホモ接合型の非突然変異生物とは、どちらの対立遺伝子にも突然変異がない生物のことである。
ヘテロ接合型突然変異とは、一方の対立遺伝子のみに生じる突然変異のことである。 ホモ接合型突然変異とは、父方由来の対立遺伝子と母方由来の対立遺伝子の両方に同一の突然変異が存在する状態を指す。 複合ヘテロ接合 変異または遺伝子複合体は、父方および母方の対立遺伝子における2つの異なる変異から構成される。[ 90 ]
生殖細胞系列の突然変異 個体の生殖細胞における生殖細胞系列突然変異は、子孫に体質突然変異 、すなわちすべての細胞に存在する突然変異を引き起こします。体質突然変異は、受精 後すぐに発生することもあれば、親の以前の体質突然変異から継続することもあります。[ 91 ]
生殖細胞を生成する専用の生殖細胞系を持つ動物では、生殖細胞系突然変異と体細胞突然変異の区別は重要である。しかし、専用の生殖細胞系を持たない植物における突然変異の影響を理解する上では、この区別はほとんど意味を持たない。また、出芽 などの無性 生殖を行う動物では、娘個体を生み出す細胞がその個体の生殖細胞系も生み出すため、この区別は曖昧になる。
両親のどちらからも遺伝していない新たな生殖細胞系列の突然変異は、de novo
特別クラス 条件付き突然変異 とは、特定の「許容」環境条件下では野生型（または軽度）表現型を示し、特定の「制限」条件下では変異表現型を示す突然変異のことである。例えば、温度感受性突然変異は高温（制限条件）では細胞死を引き起こすが、低温（許容条件）では有害な影響を及ぼさない可能性がある。[ 95 ] [ 96 ] 温度 [ 97 ] 、特定の化学物質 [ 98 ] [ 98 ] 、またはゲノム の他の部分の突然変異[ 96 ] 生体内 [ 99 ] [ 98 ] 特定の条件下で活性化されるプロモーター と組み合わせて使用されるCre-Lox 組換え などの DNA リコンビナーゼ システムを使用すると、条件付き突然変異を生成できます。デュアル リコンビナーゼ技術を使用すると、複数の遺伝子の同時突然変異の結果として現れる疾患を研究するために、複数の条件付き突然変異を誘導できます。[ 98 ] インテインが 特定されており、これにより不適切なタンパク質合成が起こり、他の温度では機能喪失突然変異が発生します。[ 100 ] [ 97 ] 複製タイミングに関わる量的形質遺伝子座は、
命名法 変異をそのように分類するには、「正常」な配列を「正常」または「健康」な生物（「変異体」または「病気」の生物とは対照的に）のDNAから取得し、それを特定して報告する必要があります。理想的には、ヌクレオチドごとの直接比較のために公開し、標準 またはいわゆる「コンセンサス」配列を確立する責任を負う科学コミュニティまたは専門の遺伝学者と生物学者 のグループによって合意されるべきです。このステップには膨大な科学的努力が必要です。コンセンサス配列がわかれば、ゲノム内の変異を特定し、記述し、分類することができます。ヒトゲノム変異学会（HGVS）の委員会は、標準的なヒト配列変異命名法を開発しました[ 101 ] 。これは、研究者やDNA診断 センターが明確な変異記述を作成するために使用する必要があります。原則として、この命名法は他の生物の変異を記述するためにも使用できます。この命名法は、突然変異の種類と塩基またはアミノ酸の変化を特定するものです。
ヌクレオチド置換（例：76A>T） – 数字は5'末端からのヌクレオチドの位置を示し、最初の文字は野生型ヌクレオチド、2番目の文字は野生型ヌクレオチドを置換したヌクレオチドを表します。この例では、76番目の位置のアデニンがチミンに置換されています。 ゲノムDNA 、ミトコンドリアDNA 、RNA における突然変異を区別する必要がある場合は、簡単な表記法が用いられます。例えば、ヌクレオチド配列の100番目の塩基がGからCに突然変異した場合、ゲノムDNAで突然変異が起きた場合はg.100G>C、ミトコンドリアDNAで突然変異が起きた場合はm.100G>C、RNAで突然変異が起きた場合はr.100g>cと表記されます。なお、RNAにおける突然変異の場合、ヌクレオチドコードは小文字で表記されます。 アミノ酸置換（例：D111E） – 最初の文字は野生型アミノ酸の1文字コード、数字は N末端 からのアミノ酸の位置、2番目の文字は変異したアミノ酸の1文字コードです。ナンセンス変異は、2番目のアミノ酸にXを付けて表します（例：D111X）。 アミノ酸欠失（例：ΔF508） – ギリシャ文字のΔ（デルタ ）は欠失を示します。この文字は野生型に存在するアミノ酸を表し、数字は野生型と同様に存在する場合のアミノ酸のN末端からの位置を表します。
突然変異率 突然変異率は 種によって大きく異なり、突然変異を一般的に決定づける進化的な力については、現在も研究が続けられている。
ヒト では、突然変異率は 1世代あたりゲノムあたり約50～90個の新規 突然変異であり、つまり、各ヒトは両親には存在しなかった約50～90個の新規突然変異を蓄積する。この数は、数千組のヒトトリオ（両親2人と少なくとも1人の子供）のゲノム配列を解析する ことによって確立された。[ 102 ]
RNAウイルス のゲノムは、DNAではなくRNA を基盤としている。RNAウイルスのゲノムは、DNAと同様に二本鎖の場合もあれば、一本鎖の場合もある。これらのウイルスの中には（例えば一本鎖のヒト免疫不全ウイルス など）、複製が急速に進み、ゲノムの正確性をチェックする仕組みがないものがある。そのため、エラーが発生しやすく、しばしば突然変異が生じる。
生殖細胞系列か体細胞系列かを問わず、新規突然変異の発生率は生物種によって異なる。[ 103 ] [ 104 ] 遺伝的変異 のまれな形態に分類される。[ 105 ] 配偶子形成 のDNA複製過程におけるエラーの頻度、特に精子細胞の急速な産生で増幅されるエラーの頻度は、DNA修復機構によって制御されない新規突然変異の複製機会を増やす可能性がある。[ 106 ] この主張は、急速な精子形成 における突然変異の確率の増加という観察された効果と、修復機構の効率を制限する細胞分裂間の短い期間を組み合わせたものです。[ 107 ] 皮膚がんの発生は、細胞および皮膚ゲノムに突然変異を引き起こす 紫外線 への過剰曝露によって誘発されます。[ 108 ]
突然変異のランダム性 突然変異は、その結果（確率の観点から）に関して（完全に）「ランダム」であるという広く信じられている仮定がある。しかし、突然変異の頻度はゲノムの領域によって異なり、このようなDNA修復 と突然変異の偏りは さまざまな要因と関連していることから、これは誤りであることが示された。例えば、モンローらは、研究対象とした植物（シロイヌナズナ ）において、より重要な遺伝子は重要でない遺伝子よりも突然変異の頻度が低いことを実証した。彼らは、突然変異は「植物に利益をもたらす形で非ランダムである」ことを実証した。[ 109 ] [ 110 ] 変動テスト やレプリカプレーティング など）は、適応度全体ではなく、外部の選択的制約に関して突然変異がランダムであるという弱い主張のみを支持することが示された。[ 111 ]
病気の原因 DNAのコード領域の突然変異によって引き起こされるDNAの変化は、タンパク質配列のエラーを引き起こし、部分的にまたは完全に機能しないタンパク質が生じる可能性があります。各細胞は、正しく機能するために、適切な場所で適切なタイミングで機能する何千ものタンパク質に依存しています。突然変異が体内で重要な役割を果たすタンパク質を変化させると、医学的状態が発生する可能性があります。ショウジョウバエ の異なる種間の遺伝子の比較に関するある研究では、突然変異がタンパク質を変化させる場合、その突然変異はおそらく有害であり、アミノ酸多型の約70%が有害な影響を持ち、残りは中立またはわずかに有益であると示唆されています。[ 6 ] [ 112 ]
遺伝性疾患 生殖細胞 に突然変異が存在する場合、その突然変異を全ての細胞に持つ子孫が生まれる可能性があります。これは遺伝性疾患の場合に当てはまります。特に、生殖細胞内のDNA修復遺伝子に突然変異がある場合、そのような生殖細胞系列の突然変異を持つ人は、がんのリスクが高まる可能性があります。このような生殖細胞系列の突然変異34例のリストは、「DNA修復欠損症」という 記事に記載されています。その一例として、 OCA1 OCA2 白皮症 があります。この疾患を持つ人は、多くの種類のがんやその他の疾患にかかりやすく、視力障害も伴います。
DNA損傷はDNA複製時にエラーを引き起こし、この複製エラーは遺伝子変異を招き、ひいては遺伝性疾患を引き起こす可能性があります。DNA損傷は細胞のDNA修復システムによって修復されます。各細胞には、酵素がDNAの損傷を認識して修復するための複数の経路が存在します。DNAは様々な方法で損傷を受ける可能性があるため、DNA修復プロセスは体が病気から身を守るための重要な手段です。DNA損傷によって突然変異が生じると、その突然変異は修復できません。
発がんにおける役割 一方、突然変異は生物の体細胞で発生する可能性がある。このような突然変異は、同じ生物内のその細胞のすべての子孫に存在する。体細胞の世代を超えて特定の突然変異が蓄積することは、正常細胞から癌細胞への悪性形質転換 の原因の一部である。[ 113 ]
ヘテロ接合性の機能喪失変異（遺伝子の正常なコピーが1つと変異したコピーが1つ）を持つ細胞は、正常なコピーが自然に体細胞変異するまで、変異していないコピーで正常に機能する可能性がある。このような変異は生物で頻繁に起こるが、その頻度を測定することは難しい。この頻度を測定することは、人々が癌を発症する頻度を予測する上で重要である。[ 114 ]
点突然変異は、DNA複製中に起こる自然突然変異によって生じる可能性があります。突然変異の発生率は、変異原によって増加することがあります。変異原には、紫外線、 X線 、極度の熱などの物理的なもの、または塩基対の位置をずらしたり、DNAのらせん構造を破壊したりする分子などの化学的なものがあります。がんに関連する変異原は、がんやその予防法を解明するために研究されることがよくあります。
進化における役割 新規突然変異は、生物集団に新たな遺伝的特性をもたらすことで、進化変化の複合的な力において重要な役割を果たします。しかし、突然変異によって生じる遺伝的多様性の重みは、一般的に「弱い」進化力とみなされることが多いです。[ 104 ] 自然選択 、遺伝子流動、遺伝的浮動 によってもたらされる要因に依存します。たとえば、突然変異の流入が多い（突然変異率が高い）小さな集団は、遺伝的変異の増加につながり、将来の世代で種分化を引き起こしやすいです。対照的に、大きな集団では、新たに導入された突然変異形質の影響は小さくなる傾向があります。このような状況では、選択力によって、多くの場合有害な突然変異対立遺伝子の頻度が時間とともに減少します。[ 121 ]
代償された病原性偏差 補償された病原性変異とは、ある種では病原性を示すが、別の種では機能的に同等のタンパク質では野生型残基であるタンパク質配列中のアミノ酸残基を指します。そのアミノ酸残基は最初の種では病原性を示しますが、2番目の種では1つ以上のアミノ酸置換によって病原性が補償されるため、病原性を示しません。補償変異は、同じタンパク質内、または相互作用する別のタンパク質内で発生する可能性があります。[ 122 ]
固定化によって集団の適応度が低下するため、固定化された有害突然変異の文脈で補償突然変異の影響を理解することが重要である。[ 123 ] [ 124 ] [ 124 ] [ 123 ] [ 123 ]
RNAにおける代償性変異 RNA分子の機能はその構造に依存するため、[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]
代償作用の進化メカニズム 代償性突然変異は、ある突然変異の表現型効果が他の遺伝子座の突然変異に依存するという遺伝現象エピスタシスによって説明できます。エピスタシスはもともと異なる遺伝子間の相互作用の文脈で考えられていましたが、最近では遺伝子内エピスタシスも研究されています。[ 128 ] [ 122 ] 。つまり、個体は適応度の低い谷間を通って、ある適応度のピークから別の適応度のピークへと移動することができる。[ 128 ]
DePristo ら 2005 は、代償性病原性変異 (CPD) の動態を説明する 2 つのモデルを概説した。[ 129 ] [ 129 ] [ 129 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 130 ]
代償性突然変異の実験的証拠
細菌を用いた実験 Lunzer ら[ 131 ] 緑膿菌の IMDH の野生型残基である大腸菌 IMDH の 168 個のアミノ酸を置換しました。彼らは、これらの置換の 3 分の 1 以上が大腸菌の 遺伝的背景で IMDH の酵素活性を損なうことを発見しました。これは、同一のアミノ酸状態が遺伝的背景に応じて異なる表現型状態をもたらす可能性があることを示しました。Corrigan ら 2011 は、補償変異により黄色ブドウ球菌が リポテイコ酸が存在しない場合でも正常に増殖できることを示しました。[ 132 ] [ 132 ]
研究によると、細菌は適応度を妨げない、またはほとんど影響を与えない代償変異によって薬剤耐性を獲得できることが示されています。[ 133 ] 結核 菌株は適応度が低下しているが、この病原性細菌の薬剤耐性臨床株は適応度が低下していないことがわかりました。[ 134 ] [ 133 ] [ 133 ] 同様の研究では、リファンピシン耐性大腸菌 の代償変異に関連する細菌の適応度を調査しました。[ 135 ] [ 135 ]
ウイルスを用いた実験 Gong et al.[ 136] [ 137] [ 122] [ 137] [ 138] Fisher's geometric model of adaptive evolution by testing whether bacteriophage φ6 evolves by small steps.[ 139] bacteriophage φ6 fitness declined rapidly and recovered in small steps .[ 139] [ 140] [ 140] [ 141] [ 135] [ 134]
Application in human evolution and disease ヒトゲノムでは、新規突然変異の頻度と特徴が、我々の進化における重要な文脈因子として研究されてきた。ヒト参照ゲノムと比較すると、典型的なヒトゲノムは約410万から500万の遺伝子座で異なり、この遺伝的多様性の大部分は人口の約0.5%で共有されている。[ 142 ] [ 143 ] 次世代シーケンシング （NGS）の最近の進歩により、ゲノム内のあらゆる種類の新規突然変異を直接研究できるようになり、その検出は希少および一般的な遺伝性疾患の原因に対する洞察を大きく提供する。現在、ヒト生殖細胞系列SNV変異率の平均値の最良推定値は1.18 x 10^-8であり、1世代あたり約78個の新規変異が発生している。親と子の全ゲノムシーケンス解析を行うことで、世代間の変異率を比較し、特定の遺伝性疾患の起源の可能性を絞り込むことができる。[ 144 ]
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