モデル生物

モデル生物とは、特定の生物学的現象を理解するために広範囲に研究される非ヒト種のことであり、モデル生物で得られた発見が他の生物の働きについての洞察をもたらすことが期待される。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}モデル生物は、ヒトでの実験が不可能または非倫理的な場合に、ヒトの病気の研究に広く使用されている。^{[ 3 ]}この戦略は、すべての生物が共通の祖先を持つこと、および進化の過程で代謝経路、発生経路、遺伝物質が保存されてきたことによって可能になっている。^{[ 4 ]}

動物モデルを用いた研究は、現代医学の成果のほとんどにおいて中心的な役割を果たしてきた。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}人間の生理学や生化学などの分野の基礎知識の大部分に貢献し、神経科学や感染症などの分野で重要な役割を果たしてきた。^{[ 8 ] [ 9 ]}その結果、ポリオのほぼ根絶や臓器移植の開発などが実現し、人間と動物の両方に恩恵をもたらしてきた。^{[ 5 ] [ 10 ]} 1910年から1927年にかけて、トーマス・ハント・モーガンはショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）を用いた研究で染色体が遺伝子の遺伝の媒介であることを特定し、 ^{[ 11 ] [ 12 ]}エリック・カンデルはモーガンの発見が「生物学を実験科学へと変えるのに役立った」と記している。^{[ 13 ]}モデル生物を用いた研究は、ジフテリア抗毒素の製造^{[ 14 ] [ 15 ]}や、1922 年のインスリンの発見^{[ 16 ]}およびそれまで死を意味していた糖尿病の治療への使用など、さらなる医学的進歩につながった。^{[ 17 ]}ハロタンなどの現代の全身麻酔薬もモデル生物を用いた研究を通じて開発され、現代の複雑な外科手術に必要となっている。^{[ 18 ]}動物を用いた研究に依存したその他の 20 世紀の医学的進歩と治療法には、臓器移植技術^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}人工心肺装置^{[ 23 ]}抗生物質[ ^{24 ] [ 25 ] [ 26 ]}および百日咳ワクチン^{[ 27 ]がある}。

ヒトの病気の研究において、モデル生物は、実際の人間に危害を加えるリスクを伴わずに、病気のプロセスをよりよく理解することを可能にする。モデル生物の種は通常、病気やその治療に対する反応がヒトの生理機能に似ているように選ばれるが、ある生物から別の生物に一般化する際には注意が必要である。^{[ 28 ]}しかし、ヒトの病気に対する多くの薬、治療法、治癒法は、動物モデルの指導を受けて部分的に開発されている。^{[ 29 ] [ 30 ]}狂犬病^{[ 31 ]} 、炭疽^{[ 31 ]} 、鼻疽^{[ 31 ]} 、ネコ免疫不全ウイルス（ FIV）^{[ 32} ]、結核^{[ 31 ]}、テキサス牛熱^{[ 31 ]} 、古典的豚熱（豚コレラ）^{[ 31 ]} 、フィラリア症、その他の寄生虫感染症など、動物の病気の治療法^も開発されている。^{[ 33 ]}動物実験は生物医学研究に引き続き必要とされており、^{[ 34 ]}アルツハイマー病、^{[ 35 ]}エイズ、^{[ 36 ]}多発性硬化症、^{[ 37 ]}脊髄損傷、多くの頭痛、^{[ 38 ]}および有用なin vitroモデルシステムが利用できないその他の病態などの医学的問題を解決する目的で使用されています。

モデル生物は、生命の3つのドメインすべてとウイルスから選ばれています。分子生物学の最初のモデルシステムの1つは、ヒトの消化器系の一般的な構成要素である細菌大腸菌（E. coli）でした。原生生物のトリパノソーマ・ブルセイはモデル生物になっています。^{[ 39 ]}マウス（Mus musculus）はモデル生物として広く使用されており、20世紀と21世紀の多くの重要な生物学的発見と関連付けられています。^{[ 40 ]}他の例としては、パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）、T4ファージウイルス、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）、モルモット（Cavia porcellus）などがあります。大腸菌に感染する細菌ウイルス（バクテリオファージ）のいくつかは、遺伝子構造と遺伝子制御の研究にも非常に役立ってきた（例：ラムダファージとT4ファージ）。^{[ 41 ]}疾患モデルは3つのカテゴリーに分けられる。相同動物は、同じ疾患を持つ人間と同じ原因、症状、治療選択肢を持ち、同形動物は同じ症状と治療を共有し、予測モデルは特定の人間の疾患といくつかの側面でのみ類似しているが、一連の疾患の特徴のメカニズムを分離して予測するのに役立つ。^{[ 42 ]}

動物を研究に用いることは古代ギリシャにまで遡り、アリストテレス（紀元前384～322年）やエラシストラトス（紀元前304～258年）は生きた動物で実験を行った最初の人物の一人である。^{[ 43 ]} 18世紀と19世紀の発見には、アントワーヌ・ラヴォアジエがモルモットを熱量計に入れて呼吸が燃焼の一形態であることを証明したことや、ルイ・パスツールが1880年代に羊に炭疽菌を使って病原菌説を実証したことなどがある。^{[ 44 ]}

動物モデルを用いた研究は、現代医学の成果のほとんどにおいて中心的な役割を果たしてきた。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}人間の生理学や生化学などの分野の基礎知識の大部分に貢献し、神経科学や感染症などの分野で重要な役割を果たしてきた。^{[ 8 ] [ 9 ]}例えば、ポリオのほぼ根絶や臓器移植の開発などの成果があり、人間と動物の両方に恩恵をもたらしてきた。^{[ 5 ] [ 10 ]} 1910年から1927年にかけて、トーマス・ハント・モーガンはショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）を用いた研究で、染色体が遺伝子の遺伝の媒介者であることを明らかにした。 ^{[ 11 ] [ 12 ]}ショウジョウバエは、最初のモデル生物の1つとなり、しばらくの間は最も広く使用されたモデル生物となった。^{[ 45 ]}エリック・カンデルは、モーガンの発見が「生物学を実験科学に変えるのに役立った」と書いている。^{[ 13 ]} D. melanogaster は、最も広く使用されている真核生物モデル生物の 1 つです。同じ時期に、ウィリアム・アーネスト・キャッスルの研究室でアビー・ラスロップと共同で行われたマウス遺伝学の研究により、DBA (「希釈、褐色、非アグーチ」) 近交系マウス系統が作られ、他の近交系系統が体系的に作られました。^{[ 46 ] [ 47 ]}それ以来、マウスはモデル生物として広く使用され、20 世紀と 21 世紀の多くの重要な生物学的発見と関連付けられています。^{[ 40 ]}

19世紀後半、エミール・フォン・ベーリングはジフテリア毒素を単離し、モルモットでその効果を実証した。彼は動物、そして人間でジフテリアに対する抗毒素を開発し、それが現代の予防接種法につながり、ジフテリアを脅威的な病気としてほぼ終息させた。^{[ 14 ]}ジフテリア抗毒素は、1925年のノームへの血清輸送で抗毒素が届けられたことをモデルにしたイディタロッドレースで有名に記念されている。ジフテリア抗毒素の製造における動物実験の成功は、20世紀初頭の米国における動物実験への反対の衰退の原因とも考えられている。^{[ 15 ]}

モデル生物を用いたその後の研究は、フレデリック・バンティングによる犬を用いた研究など、さらなる医学的進歩につながった。バンティングは、膵臓分泌物の分離物が糖尿病の犬の治療に使用できることを明らかにした。これにより、1922年にインスリンが発見され（ジョン・マクラウドと共同で）^{[ 16 ]}、それまで死を意味していた糖尿病の治療に用いられるようになった。^{[ 17 ]}ジョン・ケイドによるモルモットを用いた研究では、リチウム塩の抗けいれん作用が発見され^{[ 48 ]} 、双極性障害の治療に革命をもたらし、それまでのロボトミーや電気けいれん療法に取って代わった。ハロタンや関連化合物などの現代の全身麻酔薬もモデル生物を用いた研究を通じて開発され、現代の複雑な外科手術に不可欠となっている。^{[ 18 ] [ 49 ]}

1940年代、ジョナス・ソークはアカゲザルを用いた研究でポリオウイルスの最も毒性の強い形態を分離し^{[ 50 ]} 、ポリオワクチンの開発につながった。1955年に一般に公開されたこのワクチンは、その後の5年間で米国におけるポリオの発生率を15分の1に減少させた^{[ 51 ]} 。アルバート・セイビンはサルを含む動物宿主を通してポリオウイルスを継代させることでワクチンを改良し、セイビンワクチンは1963年に大量生産され、1965年までに米国でポリオをほぼ根絶した^{[ 52 ]}。ワクチンの開発と生産には10万匹のアカゲザルが必要で、1匹のサルから65回分のワクチンが生産されたと推定されている。サビンは1992年に、「動物と人間を利用しなければ、人間だけでなく動物の間でも多くの苦痛や早すぎる死を防ぐために必要な重要な知識を得ることは不可能だっただろう」と書いた。^{[ 53 ]}

動物実験に基づいて開発された20世紀の医学的進歩や治療法には、臓器移植技術^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}、人工心肺装置^{[ 23 ]} 、抗生物質^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} 、百日咳ワクチン^{[ 27 ]}などがある。動物の病気の治療法も開発されており、狂犬病^{[ 31 ]} 、炭疽病^{[ 31 ]} 、鼻疽^{[ 31 ]} 、ネコ免疫不全ウイルス（FIV）^{[ 32 ]} 、結核^{[ 31 ]}、テキサス牛熱^{[ 31 ]} 、豚コレラ^{[ 31 ]} 、フィラリア症、その他の寄生虫感染症などがある。^{[ 33 ]}動物実験は生物医学研究に引き続き必要とされており、^{[ 34 ]}アルツハイマー病、^{[ 35 ]}エイズ、^{[ 36 ] [ 54 ] [ 55 ]}多発性硬化症、^{[ 37 ]}脊髄損傷、多くの頭痛、^{[ 38 ]}および有用なin vitroモデルシステムが利用できないその他の病態などの医学的問題を解決する目的で使用されています。

モデル生物とは、生物学的データが豊富にあり、直接研究するのが難しい他の種や自然現象の例として研究するのに魅力的な生物のことです。これらの生物に関する継続的な研究は、生態学、行動学、生体力学から、個々の組織、細胞小器官、タンパク質の微細な機能スケールに至るまで、生物学のさまざまなレベルから幅広い実験手法と目標に焦点を当てています。生物のDNAに関する調査は、遺伝モデル（ショウジョウバエや線虫のように世代時間が短いもの）、実験モデル、進化系統樹における重要な位置を調査するゲノム最小進化モデルに分類されます。 ^{[ 56 ]}歴史的に、モデル生物には、NIHモデル生物のように、広範なゲノム研究データを持つ少数の種が含まれます。^{[ 57 ]}

モデル生物は、実験操作がしやすいという基準で選ばれることが多い。通常、これには、短いライフサイクル、遺伝子操作技術（近交系、幹細胞株、形質転換法）、および特殊な飼育条件を必要としないといった特徴が含まれる。ゲノム構造がモデル生物のゲノムの配列決定を容易にする場合もある。例えば、ゲノムが非常にコンパクトであったり、ジャンクDNAの割合が低い場合（酵母、シロイヌナズナ、フグなど）。^{[ 58 ]}

研究者が研究に用いる生物を探す際、いくつかの特性を考慮します。その中には、大きさ、世代時間、入手しやすさ、操作性、遺伝学、メカニズムの保存性、そして潜在的な経済的利益などが含まれます。比較分子生物学が普及するにつれ、研究者の中には、生命の系統樹上のより多様な系統からモデル生物を求める者も現れてきました。

モデル生物は数多く存在する。分子生物学における最初のモデルシステムの1つは、ヒトの消化器系の一般的な構成要素である大腸菌（ Escherichia coli ）であった。大腸菌に感染するいくつかの細菌ウイルス（バクテリオファージ）も、遺伝子構造と遺伝子制御の研究に非常に役立ってきた（例：ラムダファージとT4ファージ）。しかし、バクテリオファージは代謝を持たず、増殖のために宿主細胞の機能に依存しているため、生物として分類されるべきかどうかは議論されている。^{[ 68 ]}

真核生物では、いくつかの酵母、特にサッカロミセス・セレビシエ（「パン酵母」または「出芽酵母」）は、培養が迅速かつ容易であることから、遺伝学や細胞生物学で広く利用されてきた。単純な酵母の細胞周期はヒトの細胞周期と非常によく似ており、相同タンパク質によって制御されている。ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）は、動物としては培養が容易であり、様々な目に見える先天的特徴を持ち、唾液腺に光学顕微鏡で観察できる多糸（巨大）染色体を持つことから、研究対象となっている。線虫（Caenorhabditis elegans）は、一定数の細胞を含む非常に明確な発生パターンを持ち、異常を迅速に検査できることから研究対象となっている。^{[ 69 ]}

研究に用いられる動物モデルは、人間の状態に類似した既存の疾患や傷害、あるいは遺伝的または誘発的な疾患や傷害を有する場合がある。これらの試験条件はしばしば動物疾患モデルと呼ばれる。動物モデルを用いることで、研究者は人間の患者では不可能な方法で疾患状態を調査することができ、人間に与えるには倫理的に問題があると考えられるレベルの危害を非ヒト動物に対して行う処置を行うことができる。^{[ 70 ]}

最良の疾患モデルは、病因（原因のメカニズム）と表現型（徴候と症状）がヒトの疾患と類似している。しかし、複雑なヒト疾患は、疾患プロセスの個々の部分を分離して調べる単純化されたシステムでよりよく理解できる場合が多い。たとえば、実験動物における不安や痛みの行動類似物は、ヒトにおけるこれらの症状の治療のための新薬のスクリーニングと試験に使用できる。2000年の研究では、動物モデルがヒトの毒性と71%のケースで一致（真陽性と偽陰性で一致）し、非げっ歯類のみでは63%、げっ歯類のみでは43%であったことがわかった。^{[ 71 ]}

1987年、Davidsonらは、研究用動物モデルの選択は9つの考慮事項に基づいて行うべきだと提唱した。これらには以下が含まれる。

1) 類似物としての適切性、2) 情報の移転可能性、3) 該当する場合の生物の遺伝的均一性、4) 生物学的特性に関する背景知識、5) コストと入手可能性、6) 結果の一般化可能性、7) 実験操作の容易さと適応性、8) 生態学的影響、9) 倫理的影響。^{[ 72 ]}

動物モデルは、相同、同型、予測に分類できます。動物モデルは、さらに広く4つのカテゴリーに分類することもできます。1) 実験的、2) 自然発生的、3) 陰性、4) 孤児。^{[ 73 ]}

実験モデルが最も一般的です。これらは、表現型や治療への反応においてヒトの状態に類似しているものの、実験室で人工的に誘発された疾患モデルを指します。例としては、以下のようなものがあります。

• メトラゾール（ペンチレンテトラゾール）をてんかんの動物モデルとして使用する^{[ 74 ]}
• 外傷後てんかんの動物モデルとしての機械的脳損傷の誘発^{[ 75 ]}
• パーキンソン病の動物モデルとして、基底核のドーパミン作動性部位に神経毒6-ヒドロキシドーパミンを注射する。^{[ 76 ]}
• 自己抗原による免疫化は、実験的自己免疫性脳脊髄炎などの自己免疫疾患をモデル化するための免疫応答を誘導する^{[ 77 ]。}
• 中大脳動脈の閉塞は虚血性脳卒中の動物モデルである^{[ 78 ]}
• 出血性脳卒中のモデルとしてマウスの基底核に血液を注入する^{[ 79 ] [ 80 ]}
• バリア組織の完全性を損なうこと、生きた病原体や毒素を投与することによる敗血症および敗血症性ショックの誘発^{[ 81 ]}
• 動物に病原体を感染させてヒトの感染症を再現する
• 様々な神経伝達物質の作動薬または拮抗薬を動物に注射して、ヒトの精神疾患を再現する
• 電離放射線を用いて腫瘍を誘発する
• 遺伝子導入による腫瘍発生^{[ 82 ] [ 83 ]}
• 電離放射線を用いた治療法を試験・開発するために、動物に腫瘍を移植する。
• 遺伝的に選択された（糖尿病マウス、別名NODマウスなど）^{[ 84 ]}
• 緑内障治療薬のスクリーニングに用いられる様々な動物モデル
• 卵巣摘出ラットを用いた骨粗鬆症研究
• ヒトマラリアのモデルとしてのPlasmodium yoeliiの使用^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]}

自然発生モデルとは、研究対象の動物に自然に発生する、ヒトの病態に類似した疾患を指します。これらのモデルはまれですが、有益です。ネガティブモデルとは、基本的に対照動物を指し、実験結果を検証するのに役立ちます。オーファンモデルとは、ヒトに類似するものがなく、研究対象の種にのみ発生する疾患を指します。^{[ 73 ]}

ヒトと遺伝的に近い非ヒト霊長類やその他の哺乳類のゲノムに関する知識の増加により、ヒトの疾患を発現する遺伝子操作された動物組織、臓器、さらには動物種の製造が可能になり、動物モデルでヒトの疾患のより強固なモデルが提供されるようになった。^{[ 88 ]}

心理学や社会学の分野で観察される動物モデルは、しばしば行動の動物モデルと呼ばれます。患者のうつ病の症状を完全に再現する動物モデルを構築することは困難です。うつ病は、他の精神疾患と同様に、動物で独立して再現および評価できるエンドフェノタイプ^{[ 89 ]}で構成されています。理想的な動物モデルは、うつ病につながる可能性のある分子、遺伝、およびエピジェネティックな要因を理解する機会を提供します。動物モデルを使用することで、根底にある分子の変化と、遺伝的または環境的変化とうつ病との因果関係を調べることができ、うつ病の病理に対するより深い洞察が得られます。さらに、うつ病の動物モデルは、うつ病の新しい治療法を特定するために不可欠です。^{[ 90 ] [ 91 ]}

モデル生物は、生命の3つのドメインすべてとウイルスから選ばれています。最も広く研究されている原核生物モデル生物は、60年以上にわたって集中的に研究されてきた大腸菌（E. coli ）です。これは一般的なグラム陰性の腸内細菌で、実験室環境で簡単かつ安価に培養できます。分子遺伝学で最も広く使用されている生物であり、バイオテクノロジーと微生物学の分野で重要な種であり、組換えDNAを用いた研究の大部分で宿主生物として使用されてきました。^{[ 92 ]}

単純なモデル真核生物には、パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）と分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）があり、どちらもヒトを含む高等細胞と多くの特徴を共有しています。たとえば、癌の発生に重要な多くの細胞分裂遺伝子が酵母で発見されています。遺伝学がよく研究されている単細胞緑藻であるクラミドモナス・ラインハルディは、光合成と運動性の研究に使用されます。C . reinhardtii には、多くの既知の変異体と発現配列タグがあり、遺伝子の形質転換と遺伝子の選択のための高度な方法があります。^{[ 93 ]}ディクチオステリウム・ディスコイデウムは、分子生物学と遺伝学で使用され、細胞間コミュニケーション、分化、プログラム細胞死の例として研究されています。

無脊椎動物の中では、ショウジョウバエDrosophila melanogaster は、トーマス・ハント・モーガンらによる遺伝学実験の対象として有名です。ショウジョウバエは実験室で容易に飼育でき、世代交代が速く、繁殖力が高く、染色体数が少なく、観察可能な突然変異を容易に誘発できます。^{[ 94 ]}線虫Caenorhabditis elegans は、発生と生理の遺伝的制御を理解するために使用されています。1963 年にシドニー・ブレナーによって神経発達のモデルとして初めて提案され、それ以来、さまざまな文脈で広く使用されています。^{[ 95 ] [ 96 ]} C. elegans は、ゲノムが完全に解読された最初の多細胞生物であり、2012 年現在、コネクトーム(神経の「配線図」) が完成した唯一の生物です。^{[ 97 ] [ 98 ]}

シロイヌナズナは現在最も人気のあるモデル植物です。その小型の草丈と短い世代時間により、迅速な遺伝学的研究が可能になり、 ^{[ 99 ]}多くの表現型および生化学的変異体がマッピングされています。 ^{[ 99 ]}シロイヌナズナは、ゲノムが解読された最初の植物です。 ^{[ 99 ]}

脊椎動物の中では、モルモット（Cavia porcellus ）はロベルト・コッホをはじめとする初期の細菌学者によって細菌感染の宿主として用いられ、「実験動物」の代名詞となったが、今日ではあまり用いられていない。現在、古典的なモデル脊椎動物はマウス（ Mus musculus）である。多くの近交系が存在するほか、体格、肥満、筋肉量、自発的な車輪走行行動など、医学的に関心のある特定の形質に基づいて選抜された系統も存在する。^{[ 100 ]} ラット（Rattus norvegicus）は、マウスに比べて臓器や細胞小器官構造が大きいため、毒性学モデル、神経学モデル、初代細胞培養の供給源として特に有用である。一方、アフリカツメガエル（Xenopus tropicalis ）やアフリカツメガエル（ Xenopus laevis）の卵や胚は、発生生物学、細胞生物学、毒性学、神経科学で用いられている。^{[ 101 ] [ 102 ]}同様に、ゼブラフィッシュ( Danio rerio ) は発生初期に体がほぼ透明になるため、この時期に動物の内部構造を視覚的に観察できるという特徴があります。ゼブラフィッシュは、発生、毒性学、毒性病理学、^{[ 103 ]}特定の遺伝子機能やシグナル伝達経路の役割の研究に用いられています。

その他の重要なモデル生物とその用途には、T4ファージ（ウイルス感染）、テトラヒメナ・サーモフィラ（細胞内プロセス）、トウモロコシ（トランスポゾン）、ヒドラ（再生と形態形成）^{[ 104 ]} 、ネコ（神経生理学）、ニワトリ（発生）、イヌ（呼吸器系と循環器系）、ノトブランキウス・フルゼリ（老化）^{[ 105 ]} 、アカゲザルやチンパンジーなどの非ヒト霊長類（肝炎、HIV、パーキンソン病、認知、ワクチン）、フェレット（SARS-CoV-2）^{[ 106 ]などがあります。}

ラットやマウスなど、生物医学研究の被験体として用いられる多くの動物モデルは、選択的に運動不足、肥満、耐糖能異常を示すことがある。これは、食事からのエネルギー摂取量や運動によって影響を受けるヒトの代謝プロセスや疾患のモデル化に動物モデルを用いることを困難にする可能性がある。^{[ 126 ]}同様に、モデル生物とヒトの免疫系には違いがあり、刺激に対する反応が大きく異なる。^{[ 127 ] [ 128 ] [ 129 ]}ただし、ゲノム機能の根底にある原理は同じである可能性がある。^{[ 129 ]}標準的な実験室のケージ内の劣悪な環境は、健全な情緒発達に必要な精神的および肉体的挑戦を研究動物から奪っている。^{[ 130 ]}日々の多様性、リスクと報酬、複雑な環境がなければ、動物モデルは人間の経験のモデルとしては不適切であると主張する人もいる。^{[ 131 ]}

マウスはヒトとはいくつかの免疫特性が異なります。マウスはヒトよりも一部の毒素に対する抵抗力が高く、血液中の好中球の総分画が少なく、好中球の酵素活性が低く、補体系の活性が低く、炎症過程に関与するペントラキシンのセットが異なり、 IL-8、IL-37、TLR10、ICAM-3などの免疫系の重要な構成要素の遺伝子を欠いています。^{[ 81 ]}特定病原体フリー（SPF）条件下で飼育された実験用マウスは、通常、記憶T細胞が不足している未熟な免疫系を持っています。これらのマウスは、免疫系と病理学的状態の発症に直接影響を与える微生物叢の多様性が限られている可能性があります。さらに、持続的なウイルス感染（例えば、ヘルペスウイルス）はヒトでは活性化されますが、 SPFマウスでは活性化されず、敗血症合併症を引き起こし、細菌の同時感染に対する抵抗力を変化させる可能性があります。 「汚れた」マウスは、ヒトの病理を模倣するのに適している可能性がある。さらに、研究の圧倒的多数では近交系マウス系統が使用されているが、ヒト集団は不均一であるため、系統間ハイブリッド、異系交配、非線形マウスを用いた研究の重要性が示唆される。 ^{[ 81 ]}

研究における動物の倫理的使用に関する議論は、少なくとも1822年にまで遡り、英国議会は英国とインドの知識人からの圧力により、牛への虐待を防止する最初の動物保護法を制定した。^{[ 139 ]}これに続いて、1835年動物虐待法と1849年動物虐待法が制定され、動物への虐待、過労、拷問が犯罪とされた。1876年、全国動物実験反対協会の圧力により、1849年動物虐待法が改正され、研究における動物の使用に関する規制が盛り込まれた。この新しい法律では、1) 実験は教育のため、または人間の生命を救ったり延ばしたりするために絶対に必要であることが証明されなければならないこと、2) 動物は適切に麻酔されなければならないこと、3) 実験が終わったらすぐに動物を殺さなければならないことが規定された。今日、これら3つの原則は、動物の使用と研究を規制する法律とガイドラインの中心となっている。米国では、1970年の動物福祉法（実験動物福祉法も参照）により、研究における動物の使用と飼育に関する基準が定められました。この法律は、APHISの動物飼育プログラムによって施行されています。^{[ 140 ]}

NIHの資金が動物実験に使用されている学術機関では、NIH実験動物福祉局（OLAW）が管理しています。各施設では、OLAWのガイドラインと基準は、機関動物飼育使用委員会（IACUC）と呼ばれる地元の審査委員会によって維持されています。生きた動物を用いたすべての実験は、この委員会によって審査され、承認されます。実験者は、人間の健康への利益の可能性、痛みと苦痛の最小化、適時かつ人道的な安楽死を証明することに加えて、代替、削減、改良の原則に基づいてプロトコルを正当化する必要があります。^{[ 141 ]}

代替とは、動物の使用に代わる手段を講じる取り組みを指します。これには、コンピューターモデル、非生物組織や細胞の使用、そして可能な限り「高等」動物（霊長類や哺乳類）を「低等」動物（変温動物、無脊椎動物など）に置き換えることが含まれます。^{[ 142 ]}

削減とは、実験で使用する動物の数を最小限に抑えるための取り組みを指し、不必要な反復を避け、統計的検出力計算によってサンプルサイズを決定し、科学的に妥当な結果を得るために必要な最小限の動物数で済むようにすることを含む。^{[ 143 ]}

改良とは、実験計画をできるだけ苦痛のない効率的なものにするための努力、つまり、手順、飼育管理、鎮痛、人道的なエンドポイント、動物のケアを改善することによって、痛み、苦しみ、ストレス、または永続的な害を最小限に抑える努力を指します。^{[ 144 ]}

• マルクス、ヴィヴィアン（2014年6月）。 「モデル：細胞株とマウスの能力を拡張する」。Nature Methods。11 （6）：617–620。doi： 10.1038 / nmeth.2966。PMID 24874573。 
• Goldstein, Bob; King, Nicole (2016年11月) 「細胞生物学の未来：新たなモデル生物」 Trends in Cell Biology . 26 (11): 818–824 . doi : 10.1016/j.tcb.2016.08.005 . PMC 5077642. PMID 27639630 .  
• Lloyd, Kent; Franklin, Craig; Lutz, Cat; Magnuson, Terry (2015年6月) 「再現性：マウスバイオバンクを活用するか、失うか」 Nature . 522 ( 7555): 151–153 . Bibcode : 2015Natur.522..151L . doi : 10.1038/522151a . PMC 4636083. PMID 26062496 .  

• ウェルカム・トラストによるモデル生物の説明
• 米国国立衛生研究所比較医学プログラム脊椎動物モデル
• 米国国立衛生研究所（NIH）は、モデル生物を用いてヒトの疾患を研究している。
• 米国国立衛生研究所（NIH）モデル生物共有ポリシー
• NIHの研究で動物が使用される理由
• 疾患動物モデル – BSRC アレクサンダー・フレミング
• 国立がん研究所（EMICE ）
• ノックアウトマウスプロジェクト – KOMP
• マウス生物学プログラム
• 国立衛生研究所の変異マウス資源・研究センターが支援するマウスリポジトリ
• ラット資源・研究センター–国立衛生研究所（NIH）が支援するラットリポジトリ
• NIHモデル生物研究の再現性と厳密性（2019年4月30日にWayback Machineにアーカイブ済み）