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| エイリアス | SP7、OI11、OI12、OSX、オステリックス、Sp7転写因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606633; MGI : 2153568;ホモロジーン: 15607;ジーンカード：SP7; OMA :SP7 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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転写因子 Sp7 はOsterix (Osx)とも呼ばれ、ヒトではSP7遺伝子によってコードされるタンパク質です。 [ 5]これは、ジンクフィンガー転写因子 の Sp ファミリーのメンバーです。 [5]これは、骨形成脊椎動物種の間で高度に保存されています。 [6] [7]これは、 Runx2およびDlx5とともに、間葉系前駆細胞の骨芽細胞、最終的には骨細胞への分化を促進する上で重要な役割を果たします。[8] Sp7 は、間葉系前駆細胞の骨化または軟骨への分化のバランスを維持しながら、軟骨細胞の分化を阻害することによって制御的な役割も果たします。 [9]この遺伝子の変異は、脊椎動物の複数の機能不全骨表現型と関連付けられています。発生中、Sp7 発現をノックアウトしたマウス胚モデルでは、骨組織が形成されませんでした。[5] GWAS研究により、ヒトのSp7遺伝子座は骨密度と強く関連していることがわかっています。[10]さらに、骨形成不全症（OI）などの疾患におけるその役割については重要な遺伝学的証拠があります。[11]
遺伝学
ヒトでは、Sp7は12q13.13にマッピングされています。これは、特に3つのCys-2 His-2型DNA結合ジンクフィンガーをコードする領域において、別のSpファミリーメンバーであるSp1と78％の相同性を持っています。[12] Sp7は3つのエクソンで構成されており、最初の2つは選択的スプライシングされ、431残基のアイソフォームとアミノ末端が切断された413残基の短いタンパク質アイソフォームをコードしています[13]
GWAS研究では、骨密度（BMD）はSp7遺伝子座と関連していることが判明しており、BMDが低いか高い成人および小児を解析したところ、12q13領域内のいくつかの一般的な変異SNPが連鎖不平衡領域にあることが示されました。[10]
転写経路
Sp7/Osx遺伝子発現の誘導を引き起こす主な経路は2つあります。Msx2は直接Sp7を誘導しますが、骨形成タンパク質2（BMP2）はDlx5またはRunx2を介して間接的に誘導します。[8] Sp7発現が引き起こされると、 Col1a1、オステオネクチン、オステオポンチン、骨シアロプロテインなどの成熟した骨芽細胞遺伝子の発現が誘導されます。これらはすべて、骨形成中の骨芽細胞の生産に必要です。[6]
この経路の負の調節は、 p53、マイクロRNA、およびTNF炎症経路の形で現れます。[8] TNF経路の調節不全により骨芽細胞による適切な骨の成長が阻害されることは、骨粗鬆症や関節リウマチで見られる骨の異常な劣化の一部の原因です[14]
作用機序
Sp7/Osterix の正確な作用機序は現在議論の的となっており、完全なタンパク質構造はまだ解明されていない。ジンクフィンガー転写因子としてSp1と比較的高い相同性があることから、遺伝子調節プロセスにおいて Sp1 と同様の働きをする可能性があると考えられる。これまでの Sp1 の研究では、Sp1 がその構造内のジンクフィンガー DNA 結合ドメインを利用して、 GC ボックスとして知られるゲノムの GC に富む領域に直接結合することが示された。[15] 下流の調節効果を生み出す。このメカニズムが Sp7 にも当てはまることを裏付ける研究は多数あるが[16] 、他の研究者は Sp7 を調べた際に Sp1 で見られる GC ボックス結合を再現できなかった。[17] [18]提案されている別の作用機序は、ホメオボックス転写因子Dlx5として知られるタンパク質を介した間接的な遺伝子調節である。これは、Dlx5がATに富む遺伝子調節領域に対して、Sp7がGCボックスに対して持つよりもはるかに高い親和性を持っているため、調節が起こる代替方法を提供しているためと考えられます[17]。
質量分析法とプロテオミクス法では、Sp7 もRNA ヘリカーゼ Aと相互作用し、 RIOX1によって負に制御される可能性があることが示されており、これらはどちらも GC ボックス パラダイム以外の制御メカニズムの証拠となります。
関数
Sp7 は、胚の発達中および成人期の骨の恒常性維持中の両方で骨形成のマスター調節因子として機能します。
開発中
発達中の生物において、Sp7 は骨形成の最も重要な調節因子の 1 つとして機能します。骨化骨の形成は、間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化と、それらの軟骨細胞の一部の軟骨への変換に先行します。骨格形成が進むにつれて、最初の軟骨の特定の集団が骨細胞のテンプレートとして機能します。[20]
Sp7/Osxヌルマウスの胚は、影響を受けていない軟骨細胞と軟骨が存在するものの、骨組織がまったく形成されない重篤な表現型を示しました。[5] Sp7遺伝子の除去はまた、Sost、 Dkk1、Dmp1、およびPheなどの他のさまざまな骨細胞特異的マーカーの発現を減少させました。 [21] Sp7ノックアウト骨表現型はRunx2ノックアウトのものと非常に類似しており、さらなる実験によりSp7はRunx2の下流にあり、非常に密接に関連していることが証明されたため、この特定の実験ではSp7/OsxとRunx2の密接な関係も実証されました。[8]この特定の一連の実験の重要な結論は、間葉系幹細胞が元の高度Sox9陽性骨前駆細胞から骨または軟骨のいずれかに進行するための決定プロセスにおけるSp7の明確な制御的役割でした。 Sp7 の発現が持続しないと、前駆細胞は骨化骨を形成するのではなく、軟骨細胞、そして最終的には軟骨になる経路をたどります。
成体生物では
発達の文脈以外では、成体マウスで Sp7 を除去すると、新しい骨の形成がなくなり、成長板の下の軟骨の蓄積が非常に不規則になり、骨細胞の成熟と機能に欠陥が生じました。[21]他の研究では、成体マウスの骨芽細胞で Sp7 を条件付きでノックアウトすると、動物の椎骨の骨減少症、骨代謝の問題、体の長骨の皮質外表面の多孔性の増加が起こることが観察されました。 [22]反対の効果、つまり Sp7+ 骨芽細胞の過剰増殖が観察されたことは、脊椎動物における Sp7 の重要な制御効果をさらに裏付けています。ゼブラフィッシュの Sp7 ホモログの変異は、成熟する生物の頭蓋顔面に重度の不規則性を引き起こしましたが、骨格の残りの部分にはほとんど影響がありませんでした。発達中の頭蓋骨に沿った正常な縫合パターンの代わりに、影響を受けた生物では、骨形成が開始されているが完了していない部位のモザイクを示しました。これにより、正常な滑らかな前頭骨と頭頂骨の代わりに、多くの小さな不規則な骨が出現しました。これらの表現型の変化は、Runx2 +骨芽細胞前駆細胞の過剰増殖に対応しており、観察された表現型は、多くの偽縫合を形成する骨増殖の開始部位の豊富さと関連していることを示唆しています。[19]
臨床的関連性
骨形成不全症
ヒトの疾患における Sp7 の役割の最も直接的な例は、劣性骨形成不全症(OI) である。これは I 型コラーゲン関連疾患で、軽度から非常に重度までの範囲の骨関連症状の不均一なセットを引き起こす。通常、この疾患はコラーゲン成長の調節因子であるCol1a1またはCol1a2の変異によって引き起こされる。これらのコラーゲン遺伝子の OI を引き起こす変異は、通常、常染色体優性遺伝性である。しかし、最近、劣性 OI の患者で、疾患の病因として Sp7/Osx のフレームシフト変異が記録されている症例があった。[11]この患者は、比較的軽度の外傷後に異常な骨折を示し、運動発達が著しく遅れ、6 歳で立ち上がるのに介助が必要となり、8 歳で腕と脚が著しく曲がったために歩行不能となった。これは、Sp7 遺伝子と OI 疾患表現型との直接的な関連を示している。
骨粗鬆症
GWAS 研究では、成人および若年者の骨密度 (BMD) とヒトの Sp7 遺伝子座との関連が示されています。BMD が低いことは成人の骨粗鬆症感受性の良い指標ですが、現在これらの研究から得られる情報量では、骨粗鬆症と Sp7 を直接相関させることはできません。[10]骨粗鬆症では、 TNF-αなどの炎症性サイトカインの異常な発現が見られ、Sp7 の発現に悪影響を及ぼす可能性があります。[14]
関節リウマチ
アディポネクチンは、関節リウマチの病理においてアップレギュレーションされることが分かっているタンパク質ホルモンであり、炎症性サイトカインの放出を引き起こし、骨基質の分解を促進します。ヒトの一次細胞培養では、Sp7 はアディポネクチンによって阻害され、骨化骨の形成のダウンレギュレーションに寄与することが示されています。[23]このデータは、 TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインが培養中のマウス一次間葉系幹細胞における Sp7 の遺伝子発現をダウンレギュレーションすることが示された別の研究によってさらに裏付けられています。[24]これらの研究は、炎症環境が骨化骨の形成に有害であることを示しているようです。[14]
骨折の修復
研究者らが骨折部位に Sp7 を過剰発現する骨髄間質細胞を移植したところ、骨折治癒が促進されることがわかった。 Sp7 発現が骨治癒を促進するメカニズムは、近隣細胞に骨前駆細胞に特徴的な遺伝子を発現させることで新しい骨形成を誘発することであることがわかった。[25]骨修復と同様のメカニズムとして、歯科インプラントの歯槽骨への統合がある。これは、これらのインプラントを挿入すると骨損傷が発生するため、インプラントがうまく統合される前に、その骨損傷を治癒させる必要があるためである。[26]研究者らは、骨髄間質細胞を人工的に高めたレベルの Sp7/Osx にさらすと、歯科インプラントを装着したマウスは健康な骨再生が促進され、より良い結果が得られることを示した。[27]
骨肉腫の治療
マウスおよびヒトの骨肉腫細胞株では、内因性骨芽細胞と比較すると全体的な Sp7 発現が低下しており、この発現低下は転移能と相関している。マウス骨肉腫細胞株に SP7 遺伝子を導入してより高い発現レベルを作り出すと、体外での全体的な悪性度が低下し、細胞をマウスに注入すると腫瘍発生率、腫瘍体積、肺転移が減少した。また、Sp7 発現は、骨芽細胞と骨細胞を制御する正常な調節経路を補うことで、肉腫による骨破壊を減少させることも判明した。[28]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Sp12+転写+因子