意味不明の変異体

不確定な（または未知の）意義の変異（V​​US ）は、遺伝子検査によって特定されたが、生物の機能や健康に対する意義が不明な遺伝子変異である。^{[1]関連する2つの用語は、「不確定な意義の遺伝子」（GUS）で、これは}ゲノム配列によって特定されたが、ヒトの疾患との関連が確立されていない遺伝子を指し、「重要でない突然変異」は、生物の健康や機能に影響を与えない遺伝子変異を指す。「変異」という用語は、対立遺伝子をより正確に説明するために使用できるため（つまり、病原性を本質的に暗示することなく）、臨床診療では「変異」よりも好まれている。変異が健康に影響を与えない場合、それは「良性の変異」と呼ばれる。それが疾患に関連する場合、「病原性変異」と呼ばれる。「薬理ゲノム変異」は、個人が特定の薬物を服用した場合にのみ影響を及ぼし、したがって良性でも病原性でもない。^[1]

VUS に遭遇するのは、特定の遺伝子の変異を調べる検査結果を受け取るときが最も一般的です。たとえば、BRCA1遺伝子の変異が乳がんの発症に関係していることは、アンジェリーナ・ジョリーの予防治療が広く報道されたため、多くの人が知っています。 ^[2] BRCA1やその他の遺伝子の周辺に、遺伝性の乳がんや卵巣がんの原因となる可能性のある膨大な数の遺伝子変異があることを知っている人はほとんどいません。ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、CHEK2、PALB2、TP53 遺伝子に関する最近の研究では、わずか102人の患者で15,311のDNA配列変異が見つかりました。^{[3]これらの 15,311 の変異の多くは、}表現型に有意な影響を及ぼしません。つまり、DNA 配列に違いが見られますが、その違いは人の成長や健康に影響しません。^[3]

有意な変異、あるいは有意である可能性が高い変異を特定することは、専門家による人間およびコンピューターによる分析、実験室実験、さらには情報理論を必要とする困難な作業です。^[3]こうした努力にもかかわらず、有意である、あるいは有意である可能性が高いと判断されていないにもかかわらず、多くの人々が特定の VUS について心配している可能性があります。発見された VUS のほとんどは、査読付きの研究論文では調査されません。この取り組みは通常、病原性の可能性が高い変異に対してのみ行われるためです。^[要出典]

2001年、国際ヒトゲノムシークエンシングコンソーシアムによってヒトゲノムの初期草案が発表されました。^[4]次世代シークエンシングの開発により、シークエンシングのコストは急落し、毎年シークエンシングされるヒトゲノムとエクソームの数は劇的に増加しています。 ^[5] 2017年現在^{[アップデート]}、高品質の全ゲノムシーケンスのコストは1,000ドル以下です。^[6]遺伝子あたり約20のDNA配列バリアントの比率^[3]がゲノム全体（約20,000個の遺伝子）に当てはまる場合、ゲノムのシーケンスを選択したすべての人に約50万の意味不明のバリアントが提供されることになります。これらすべてのバリアントの意味を人々が理解できるようにするために、分類が最初のステップです。^[要出典]

2015年、米国臨床遺伝学・ゲノム学会（ACMG）、分子病理学会（AMP）、米国病理学者協会（CAP）は、メンデル遺伝疾患における変異の解釈に関するガイドラインの第3版を発表しました。^[1]この出版物では、病原性、病原性の可能性、意義不明、良性の可能性、良性のカテゴリが推奨されています。このガイドラインは、変異の解釈と報告の標準化を改善することを目的としてACMGが公開した多くのリソースの1つです。^{[1] [7] [8] [9] [10]}

2020年現在^{[アップデート]}、遺伝子検査の臨床的妥当性（精度）と有用性（リスクと利点）を規制するための連邦機関の関与は限定的である。^{[11] [12] [13]}変異の解釈と分類は、ACMG-AMPガイドライン以前に検査室が独自の基準を開発したため、特に主観的である。^{[8] [9] [14]}この主観性は、変異の重要性が時間の経過とともに変化するという証拠がある場合にさらに問題になる。^[13]公式ガイドラインに一貫性がないため、ゲノミクスコミュニティは遺伝子変異を効率的に分類するのに苦労している。^{[9] [15] [16]}

このカテゴリは、疾患を引き起こすことが十分に文書化されている変異体のために予約されています。病原性は、特定の状態と遺伝パターン（常染色体劣性または優性など）に関して報告する必要があります。病原性変異は、十分に確立された機能研究からの証拠や、疾患を持つ複数の無関係な個人で特定されるなどの厳格な基準を満たしています。^[1]

このカテゴリーの変異体は、病気を引き起こすという強い証拠を示していますが、決定的な証拠はありません。「病原性の可能性が高い」という用語は、データがその変異体が病原性である可能性が高い（90％以上）ことを裏付けていることを示しています。^[1]

このカテゴリーは、臨床的意義が不明または矛盾する変異体のためのものです。変異体が特定の疾患の原因であるかどうかを判断するには、追加の証拠が必要です。^[1]時間の経過とともに追加のデータと研究が出てくると、意義が不明な変異体は他のカテゴリー、多くの場合は良性またはおそらく良性のカテゴリーに移動される可能性があります。^[17]

このカテゴリーは、疾患の原因となる可能性が低い変異に使用され、通常は人口頻度データや機能研究によって有害な影響がないことが示唆されています。「おそらく無害」という分類は、その変異が疾患の原因ではないという確実性が90％以上あることを意味します。^[1]

このカテゴリは、病気の原因とならない変異体を対象としています。これらの変異体は通常、集団データベースで高頻度に観察され、予測計算モデルやコード化されたタンパク質に影響を与えないことを示す実験データなど、病原性効果に対する強力な証拠があります。^[1]

ヒトゲノムの5%未満がタンパク質をコードしており、残りは非コードRNA分子、調節DNA配列、LINE、SINE、イントロン、およびまだ機能が決定されていない配列に関連しています。^[4]したがって、全ゲノム配列決定によって特定されると予想される約50万のVUSのうち、上記の5つのカテゴリに分類できるのはごく一部であり、患者は、この情報がない場合とほぼ同じように、自分の変異について知らされないままになります。^{[引用が必要]}

遺伝子発現を制御する塩基配列のほとんどは、タンパク質コード配列の外側、イントロン内または遺伝子間領域の遺伝子の外側に存在します。これらの制御領域の変化は遺伝子の機能不全につながり、健康や機能に関連する表現型の影響を生み出す可能性があります。^[18]

遺伝子間エンハンサーの変異の例としては、北ヨーロッパ人の金髪色に関連する変異が挙げられます。KITLG遺伝子のエンハンサーの変異は、遺伝子発現にわずか20%の変化しか引き起こさないにもかかわらず、髪の色を明るくします。^{[18] [19]}

遺伝子発現を制御するイントロン VUS の例としては、 FTO 遺伝子のイントロンで見つかったSNP が挙げられます。FTO 遺伝子は脂肪量と肥満関連タンパク質をコードしており、そのイントロンで見つかった SNP (または VUS) は、ゲノムワイド関連研究によって肥満と糖尿病のリスク増加と関連していることが示されました。当初の仮定では、この変異が FTO を誤って制御して疾患リスクを引き起こしていると考えられていました。しかし、後に、イントロン変異は実際には FTO 遺伝子ではなく、離れたIRX3遺伝子を制御していたことが示されました。^[20]これは、多くの研究室が注目している場合でも VUS の重要性を判断するのがいかに難しいかを示す一例にすぎず、以前の研究で完全に解明されていない遺伝学的結果を臨床医が確実に解釈できないことを示しています。^[要出典]

VUS レポートの数が多いため、すべてのレポートについて言及することは不可能です。1 つの分野におけるいくつかの応用例の概要を説明するには、おそらく乳がんに焦点を当てるのが最も興味深いでしょう。これは、乳がんに関連する VUS レポートについて世界中で入手可能な情報のほんの一部に過ぎず、常に結果が異なる場合があります。^{[引用が必要]}

2009年に米国で行われたBRCA VUS検査結果を受け、その後1年間調査を受けた200人以上の女性を対象とした研究では、結果に対する不安が1年間続いたことがわかった。^[21]

2012年にオランダで行われた患者の転帰に関する調査では、BRCA VUSの遺伝カウンセリングを受けた患者は、遺伝カウンセラーから説明されたこととは異なるがんリスクがあると認識しており、この誤解が根本的な医療処置に関する決定に影響を与えていることが明らかになりました。^[22]

2015年に英国で行われた研究では、BRCA VUSが検査の10～20％で発生し、研究に参加した乳がん専門医の39％が家族歴のない患者にVUSレポートをどのように説明すればよいか分からず、71％が検査レポートの臨床的意味について確信が持てなかった。^[23]

• クレイグ・ベンターがヒトゲノムプロジェクトの影響について語る: 生命の設計から健康寿命の延長へ -- J. クレイグ・ベンター (UCTV 2017 年 1 月 25 日公開)
• 結果が研究室を離れるとき: がん治療における生殖細胞遺伝子検査に関連する実践上の課題 (UWTV 2017 年 1 月 30 日発行)