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| エイリアス | SERPINF1、EPC-1、OI12、OI6、PEDF、PIG35、セルピンファミリー F メンバー 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 172860; MGI : 108080;ホモロジーン: 1965;遺伝子カード: SERPINF1; OMA :SERPINF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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色素上皮由来因子（PEDF ）はセルピンF1（SERPINF1 ）としても知られ、抗血管新生、抗腫瘍、神経栄養機能を持つ多機能分泌タンパク質です。脊椎動物に見られるこの50kDaのタンパク質は、脈絡膜血管新生、心臓病、癌などの治療薬候補として研究されています。[5]ヒトでは、色素上皮由来因子はSERPINF1遺伝子によってコードされています。[6] [7]
発見
色素上皮由来因子（PEDF）は、もともと1980年代後半にジョイス・トンブラン・ティンクとリンカーン・ジョンソンによって発見されました。[8] [9]この研究グループは、網膜を支える細胞層である網膜色素上皮（RPE）によって産生される分泌因子を特定することで、ヒトの網膜細胞の発達を研究していました。RPEが原始的な網膜細胞から神経表現型の細胞への分化を促進する因子を産生することに気づいた研究グループは、その因子の正体を突き止めようとしました。彼らはRPE細胞に特有のタンパク質を単離し、個々のタンパク質の神経栄養機能、つまり神経表現型の促進をテストしました。約50キロダルトン（kDa）の神経栄養タンパク質が特定され、一時的にRPE-54と名付けられ、その後正式に色素上皮由来因子と呼ばれるようになりました。
その後すぐに、同じ研究室がPEDFタンパク質の配列を決定し、それをヒト胎児眼ライブラリーと比較しました。[7]彼らは、PEDFがこれまで特徴付けられていなかったタンパク質であり、セルピン（セリンプロテアーゼ阻害剤）ファミリー のメンバーであることを発見しました。
遺伝子
ヒトPEDFをコードする遺伝子は、17番染色体の17p13.1に位置していた。[10]ヒトPEDF遺伝子は約15.6kbで、mRNA転写産物は約1.5kbである。[11] PEDF遺伝子のすぐ上流には、転写因子HNF4、CHOP、およびUSFの推定結合部位を持つ200bpのプロモーター領域がある。PEDF遺伝子は8つのエクソンと7つのイントロンから構成される。
PEDF遺伝子はヒトから魚類までの脊椎動物に存在しますが、ホヤ、ミミズ、ショウジョウバエには存在しません。[11]ホヤはいくつかのセルピン遺伝子を発現しており、これはPEDF遺伝子が脊椎動物の進化後に別のセルピンファミリーのメンバーから発生した可能性があることを示唆しています。PEDFと最も相同性の高い遺伝子は、17番染色体上の隣接する遺伝子であるSerpinF2です。
タンパク質
PEDFタンパク質は、およそ50kDaのサイズで418アミノ酸長の分泌タンパク質です。[5] N末端には、残基1-19に細胞外へのタンパク質分泌を担うリーダー配列が含まれています。PEDFの34-merフラグメント（残基24-57）は抗血管新生特性を持つことが示されており、44-mer（残基58-101）は神経栄養特性を持つことが示されています。[12] BLAST検索により、残基75-124の間に推定受容体結合部位が存在することが明らかになりました。核局在配列（NLS）は、タンパク質の約150アミノ酸に存在します。追加の分子量は、残基285の単一のグリコシル化部位によるところがあります。 [13] C末端近くの残基365-390には、通常セリンプロテアーゼ阻害剤活性に関与する反応中心ループ（RCL）があります。しかし、PEDFではこの領域は阻害機能を保持していない。[5] [14]
2001年、 PEDFの結晶構造の生成に成功しました。[15] PEDF構造には、3つのベータシートと10のアルファヘリックスが含まれています。この発見により、PEDFはタンパク質全体にわたって非対称の電荷分布を持つことが実証されました。タンパク質の片側は強塩基性で、もう片側は強酸性であり、極性の3D構造につながっています。彼らは、タンパク質の塩基性側にヘパリン結合部位が含まれていると提案しました。
シグナリング
PEDFの発現は、プラスミノーゲン クリングルドメイン1-4（アンジオスタチンとしても知られる）とクリングル5（K5）ドメインによってアップレギュレーションされる。[16] [17] 低酸素症、つまり低酸素状態は、PEDFのダウンレギュレーションにつながる。[17]この効果は、低酸素状態がマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を引き起こし、PEDFをタンパク質分解的に分解することによる。 [18]さらに、アミロイドβはPEDF mRNAレベルを低下させることが示されている。[19]
分泌されたPEDFは、細胞表面の受容体PEDF-Rに結合します。[20] PEDF-Rは、グリセロ脂質から脂肪酸を遊離させるホスホリパーゼA2活性を持っています。PEDFはガンマセクレターゼ活性を高め、 VEGF受容体1（VEGFR-1）膜貫通ドメインの切断を引き起こします。 [21]この作用はVEGFシグナル伝達を妨害し、血管新生を阻害します。ラミニン受容体もPEDFの標的であり、相互作用は抗血管新生機能を制御することが知られている領域であるPEDFの残基24-57の間で起こります。[22]
PEDFはPPAR-γの発現を誘導し、これが細胞周期調節とアポトーシスに関与する腫瘍抑制遺伝子p53を誘導する。[23]抗血管新生タンパク質であるトロンボスポンジンはPEDFによってアップレギュレーションされる。 [24] PEDFはRas経路、NF-κB経路、外因性アポトーシスカスケードなど、他のいくつかのよく知られたシグナル伝達カスケードを刺激する。 [25]
関数
PEDFには、抗血管新生、抗腫瘍、神経栄養特性など、さまざまな機能があります。[26] PEDFは内皮細胞の 移動を阻害します。 [27] PEDFは網膜血管新生と内皮細胞の増殖を抑制します。[28] [29]抗血管新生残基24-57は、血管新生を阻害するのに十分であることが示されました。[30] PEDFはまた、 p38 MAPK経路[31]またはFAS / FASL経路[32]を介して 内皮細胞のアポトーシスに関与しています。 PEDFは、 VEGFR-1 [21]とVEGFR-2の両方を阻害することでも抗血管新生機能を付与します。[33]
PEDFの抗腫瘍効果は支持血管の阻害によるだけでなく、癌細胞自体への影響によるものでもある。PEDFはFAS/FASL経路を介して癌細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを増加させることが示された。[34] 癌細胞によるVEGF発現はPEDFによって阻害される。[35]
PEDFは神経栄養機能も示す。網膜芽細胞腫細胞はPEDFの存在によりニューロンに分化する。[9]ヒト網膜におけるPEDFの発現は妊娠7.4週で確認されており、網膜ニューロンの分化に役割を果たしている可能性を示唆している。[36]
臨床的意義
多くの機能を持つタンパク質であるPEDFは、ドライアイ、脈絡膜新生血管、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、骨形成不全症、および癌において臨床的な役割を果たすことが示唆されている。[37] [26] [28] [30] [38] [39]抗血管新生タンパク質として、PEDFは目の望ましくない新生血管を抑制するのに役立つ可能性がある。PEDFに向かってバランスをシフトさせ、VEGFから遠ざける分子は、脈絡膜新生血管と癌転移形成の防止の両方に有用なツールとなる可能性がある。[16] [40] [41]
参考文献
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外部リンク
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