臨床研究の段階

臨床研究の段階は、科学者が健康介入の実験を行い、医療として有効であると考えられるプロセスについて十分な証拠を得る段階です。^[1]医薬品開発の場合、臨床段階は少数の被験者で医薬品の安全性をテストすることから始まり、次に多くの研究参加者（数万人になる可能性もあります）に拡大して、治療が有効かどうかを判断します。^[1]臨床研究は、医薬品候補、ワクチン候補、新しい医療機​​器、新しい診断アッセイについて行われます。

潜在的な医薬品をテストする臨床試験は、一般的に4つのフェーズに分類されます。医薬品開発プロセスは通常、何年もかけて4つのフェーズすべてを経て進行します。^{[1]臨床試験フェーズを具体的に表現する場合は、名前と}ローマ数字の両方が大文字で表記されます。たとえば、「フェーズI」臨床試験などです。^[1]

薬剤がフェーズI、II、IIIを無事に通過した場合、通常は国の規制当局によって一般集団への使用が承認されます。^[1]フェーズIV試験は、数年にわたって安全性を監視するために実施される「市販後」または「監視」研究です。^[1]

候補薬、ワクチン、医療機器、または診断アッセイの臨床試験を実施する前に、候補薬は前臨床試験で広範囲にテストされます。^[1]このような研究では、試験薬の広範囲の用量を使用して、 in vitro（試験管または細胞培養）およびin vivo（動物モデル）実験が行われ、予備的な有効性、毒性、および薬物動態情報を取得します。このようなテストは、開発者が候補薬に治験薬としてさらに開発する科学的価値があるかどうかを判断するのに役立ちます。^[1]

フェーズ 0 は、任意の探索的試験の名称で、もともとは米国食品医薬品局(FDA) の 2006 年の探索的新薬研究 (IND) に関するガイダンスで導入されましたが、現在では一般的に標準的な手法として採用されています。^{[3] [4]フェーズ 0 試験は、ヒト}マイクロドージング試験とも呼ばれ、薬剤または薬剤が前臨床研究から予測された通りにヒト被験者に作用するかどうかを非常に早い段階で確認することにより、有望な薬剤または造影剤の開発を加速するように設計されています。フェーズ 0 試験の特徴的な点は、薬剤の薬物動態 (身体 が薬剤に対して行う作用) に関する予備データを収集するために、少数の被験者 (10 ～ 15 人) に試験薬剤の単回治療量未満の投与を行うことです。[ ^5]

フェーズ0試験では、定義上、投与量が低すぎて治療効果が得られないため、安全性や有効性に関するデータは得られません。医薬品開発会社はフェーズ0試験を実施して候補薬をランク付けし、どの候補薬がヒトにおいて最も優れた薬物動態パラメータを持ち、さらなる開発に進めるかを決定します。フェーズ0試験により、一貫性のない動物データに頼るのではなく、関連するヒトモデルに基づいてゴー/ノーゴーの決定が可能になります。^[6]

フェーズ I 試験は以前は「ヒトに対する初めての試験」と呼ばれていましたが、この分野では1990 年代に一般的に「ヒトに対する初めての試験」という性別に中立的な用語に移行しました。 ^[7]これらの試験は、ヒトを対象とする試験の第一段階です。^[8]これらは、薬剤の安全性、副作用、最適な投与量、および製剤方法をテストするために設計されています。^{[9]フェーズ I 試験はランダム化されていないため、}選択バイアスの影響を受けやすいです。^[10]

通常、20～100人の健康なボランティアの小グループが募集されます。^{[11] [8]}これらの試験は、被験者を常勤スタッフが観察できる臨床試験クリニックで実施されることが多いです。これらの臨床試験クリニックは、製薬会社や他の研究者に代わってこれらの研究を実施する契約研究機関（CRO）によって運営されることが多いです。 ^[要出典]

薬物を投与された被験者は通常、薬物の半減期が数回経過するまで観察されます。この段階は、薬物の安全性（薬物監視）、忍容性、薬物動態、薬力学を評価するために設計されています。第I相試験には通常、用量範囲検討（用量漸増試験とも^呼ばれます）が含まれており、最良かつ最も安全な用量を見つけ、化合物が投与するには毒性が強すぎる点を発見することができます。^{[12]テストされた用量範囲は通常、}動物実験で害を引き起こした用量の^一部になります。

フェーズ I 試験には健康なボランティアが参加することがほとんどです。ただし、末期癌や HIV に罹患している患者など、治療によって健康な人が病気になる可能性がある臨床患者が使用される場合もあります。これらの研究は通常、中央薬理ユニットと呼ばれる厳重に管理されたクリニックで実施され、参加者は 24 時間体制で医療処置と監視を受けます。前述の不健康な個人に加えて、「既存の標準治療を改善しようとして失敗した患者」^[13]もフェーズ I 試験に参加できます。ボランティアには、ボランティア センターで過ごした時間に対して、変動不便料が支払われます。

フェーズ I 試験を開始する前に、スポンサーは細胞モデルと動物実験から収集された薬剤に関する予備データを詳述した治験薬申請書を FDA に提出する必要があります。^{[引用が必要]}

フェーズ I 試験はさらに次のように分類されます。

単回漸増投与（フェーズ Ia）：単回漸増投与試験では、少人数の被験者グループに薬剤を 1 回投与し、一定期間観察および試験して安全性を確認します。^{[8] [14]}通常、少人数の被験者（通常は 3 人）が特定の用量で順番に参加します。^{[13]被験者に}副作用が見られず、薬物動態データが予測される安全値とほぼ一致している場合は、用量を増量し、新しい被験者グループにより高い用量を投与します。^[要出典]

3 人の被験者のうちの 1 人に許容できない毒性が認められた場合、通常は 3 人の被験者がさらに同じ用量で治療を受けます。^[13]これは、事前に計算された薬物動態学的安全レベルに達するか、耐えられない副作用が現れ始めるまで続けられます (この時点で、薬剤は最大耐用量(MTD) に達したとみなされます)。さらに許容できない毒性が認められた場合、用量の増加は終了し、その用量、またはおそらく以前の用量が最大耐用量であると宣言されます。この特定の設計では、最大耐用量は、被験者の約 3 分の 1 が許容できない毒性を経験した時点で発生すると想定されています。この設計にはさまざまなバリエーションがありますが、ほとんどは似ています。^[13]

複数用量漸増試験（フェーズ Ib）：複数用量漸増試験では、安全性と忍容性を考慮しながら、薬剤の複数用量の薬物動態と薬力学を調査します。これらの試験では、患者グループに薬剤の複数回の低用量を投与し、さまざまな時点でサンプル（血液やその他の体液）を採取して分析し、薬剤が体内でどのように処理されるかに関する情報を取得します。その後、投与量は、事前に決定されたレベルまで、他のグループに段階的に増加されます。^{[8] [14]}

薬を投与する前に食事を摂ることによって、体内での薬の吸収にどのような違いがあるかを調べるために設計された短期試験。これらの研究は通常、クロスオーバー研究として実施され、被験者は絶食中と食事後 に同じ量の薬を2回投与されます。

投与量または投与量の範囲が決定されたら、次の目標は、その薬に生物学的活性または効果があるかどうかを評価することです。^[13] フェーズ II 試験は、より大規模なグループ (50～300 人) を対象に実施され、薬の効き目を評価するとともに、より大規模なボランティアおよび患者のグループでフェーズ I の安全性評価を継続するように設計されています。 遺伝子検査は、特に代謝率の変動の証拠がある場合によく行われます。^[13] 新薬の開発プロセスが失敗すると、通常、フェーズ II 試験中に、薬が計画どおりに機能しない、または毒性作用があることが判明したときに発生します。^[要出典]

フェーズ II 研究は、フェーズ IIa とフェーズ IIb に分けられることがあります。これら 2 つのサブカテゴリには正式な定義はありませんが、一般的には次のようになります。

• 第IIa相試験は通常、最適な投与量を見つけ、安全性を評価するために設計されたパイロット試験（「投与量探索」試験）です。^[15]
• フェーズIIb試験では、特定の投与量で被験者に薬剤がどの程度効くかを調べて有効性を評価する（「概念実証」試験）。^[15]

一部のフェーズ II 試験は症例シリーズとして設計されており、選択された参加者グループにおける薬剤の安全性と活性を実証します。その他のフェーズ II 試験はランダム化比較試験として設計されており、一部の患者は薬剤/デバイスを投与され、他の患者はプラセボ/標準治療を受けます。ランダム化フェーズ II 試験の患者数は、ランダム化フェーズ III 試験よりもはるかに少ないです。^{[引用が必要]}

最初の段階では、研究者は生物学的活性がまったくないかほとんどない薬剤を除外しようとします。たとえば、研究者は、薬剤が参加者の 20% に最低限の活性レベルを持つ必要があると指定する場合があります。推定される活性レベルが 20% 未満の場合、研究者は、少なくともその最大許容用量では、この薬剤をそれ以上検討しないことにします。推定される活性レベルが 20% を超える場合、研究者は、反応率をより正確に推定するために、参加者を追加します。20% 以下の反応率を除外するための典型的な研究では、14 人の参加者が参加します。最初の 14 人の参加者に反応が見られない場合、その薬剤は 20% 以上の活性レベルを持つ可能性は低いと判断されます。追加される参加者の数は、必要な精度の程度によって異なりますが、10 人から 20 人の範囲です。したがって、典型的ながんの第 II 相研究では、反応率を推定するために 30 人未満が参加する場合があります。^[13]

研究で有効性を評価する場合、研究で説明されている特定の方法で投与された薬剤が、選択された集団（他の進行中の病気のない癌患者など）における関心のある結果（腫瘍のサイズなど）に影響を与えることができるかどうかを調べます。研究で有効性を評価する場合、治療が病気に影響を与えるかどうかを判断します。有効性研究では、参加者が実際の診療で治療が処方されたときと同じように扱われることが不可欠です。つまり、日常の臨床診療で発生するものよりもコンプライアンスを高めるように設計された研究の側面があってはなりません。有効性研究の結果は、ほとんどの有効性研究よりも一般的に適用可能です（たとえば、有効性研究では、患者の気分が良くなるか、病院に来る回数が減るか、寿命が長くなるかが評価されますが、有効性研究では、検査スコアが向上するか、細胞数が減るかが評価されます）。研究者は、薬剤が病気の患者集団に広範囲に影響を及ぼすかどうかに関心があるため、有効性研究に含める参加者のタイプは、有効性研究よりも厳格に管理されません。^{[引用が必要]}

フェーズII臨床プログラムは、歴史的に4つの開発フェーズの中で最も成功率が低い。2010年には、フェーズII試験がフェーズIIIに進んだ割合は18％であり、^[16] 2006年から2015年にかけての試験の調査では、開発候補のうちフェーズIIからフェーズIIIに進んだのはわずか31％であった。^[17]

このフェーズは、新しい介入の有効性、ひいては臨床実践におけるその価値を評価するために設計されている。^[13] フェーズ III 試験は、大規模な患者グループ (研究対象の疾患/病状に応じて 300 ～ 3,000 人以上) を対象としたランダム化比較多施設試験であり、現在の「ゴールド スタンダード」治療と比較して、薬剤の有効性に関する決定的な評価を目的としている。フェーズ III 試験は規模が大きく、比較的長い期間にわたるため、特に慢性疾患の治療においては、設計と実行に最も費用がかかり、時間がかかり、難しい試験である。慢性疾患または慢性疾患のフェーズ III 試験では、介入が実際に使用される期間に比べて、評価のための追跡期間が短いことが多い。^[13] これは、薬剤に対する消費者の反応を実際に測定するため、「販売前フェーズ」と呼ばれることもある。^[要出典]

特定のフェーズ III 試験は、適切な規制当局で規制申請が保留されている間も継続されるのが一般的です。これにより、患者は、薬が購入できるようになるまで、命を救う可能性のある薬を継続的に受け取ることができます。この段階で試験を実施するその他の理由には、スポンサーによる「ラベル拡張」の試み (薬が販売承認された当初の用途を超えて、追加の種類の患者/病気に薬が効くことを示す)、追加の安全性データを取得すること、または薬の販売上の主張を裏付けることなどがあります。このフェーズの研究は、一部の企業によって「フェーズ IIIB 研究」に分類されています。^[18]

すべてのケースで必須というわけではありませんが、 FDA (米国) やEMA (欧州連合) などの適切な規制当局から承認を得るには、通常、薬剤の安全性と有効性を実証するフェーズ III 試験が少なくとも 2 回成功することが求められます。

フェーズ III 試験で薬剤が良好な結果を示した場合、試験結果は通常、ヒトおよび動物の研究の方法と結果、製造手順、製剤の詳細、および有効期限の包括的な説明を含む大きな文書にまとめられます。この情報収集は「規制申請」を構成し、さまざまな国の適切な規制当局^[19]に審査のために提出されます。当局は申請を審査し、問題がなければ、スポンサーに薬剤の販売を承認します。

フェーズIIIの臨床試験を受けているほとんどの医薬品は、製造、前臨床、臨床データをすべて含む新薬申請（NDA）を通じて、適切な推奨事項とガイドラインに従ってFDAの基準に従って販売することができます。どこかで副作用が報告された場合、医薬品は市場から直ちに回収する必要があります。ほとんどの製薬会社はこの慣行を控えていますが、フェーズIIIの臨床試験を受けている多くの医薬品が市場に出回っているのは異常ではありません。^[20]

個々の試験のデザインは、治療の利益のために中間結果を取り入れたり、統計分析を調整したり、失敗したデザインを早期に終了したりするために、試験中に（通常は第II相または第III相中に）変更される可能性があり、このプロセスは「アダプティブデザイン」と呼ばれます。^{[21] [22] [23]}例としては、2020年の世界保健機関の ソリダリティー試験、欧州ディスカバリー試験、重症COVID-19感染症で入院している患者を対象とした英国のRECOVERY試験があり、いずれも実験的な治療戦略の結果が得られると、試験パラメータを迅速に変更するためにアダプティブデザインを適用しています。^{[24] [25] [26]}

候補治療薬に関する進行中の第II相～III相臨床試験における適応型デザインは、試験期間を短縮し、被験者数を減らすことで、早期終了または成功の決定を迅速化し、特定の試験の設計変更を国際的な場所で調整できる可能性があります。^[23]

ワクチンの場合、成功確率は、業界が後援していない候補では7％、業界が後援している候補では40％の範囲です。^[27]

2005年から2015年にかけてのさまざまな段階と疾患における臨床試験の平均成功率を2019年に調査したところ、成功率の範囲は5～14％であることがわかりました。^[28]研究対象疾患別に見ると、がん治療薬の試験は平均でわずか3％の成功率であったのに対し、眼科用薬と感染症ワクチンは33％の成功率でした。^[28 ] 特にがん研究において、疾患バイオマーカーを使用した試験は、バイオマーカーを使用しない試験よりも成功率が高かった。^[28]

2010年のレビューでは、約50％の候補薬が第3相試験で失敗するか、国の規制当局によって拒否されることが判明しました。^[29]

21世紀初頭、米国の単一のクリニックで実施された典型的な第I相試験の費用は、疼痛または麻酔の研究で140万ドル、免疫調節研究で660万ドルに及んだ。^[30]主な費用要因は、第I相サイトの運営費と臨床モニタリング費用であった。^[30]

フェーズIIまたはフェーズIIIの試験に費やされる金額は、研究対象の治療領域と臨床手順の種類が主な要因となる多くの要因に依存します。^{[30]フェーズII試験の費用は、心血管プロジェクトでは最低700万ドル、}血液学試験では最高2,000万ドルになる可能性があります。 ^[30]

皮膚科の第3相試験の費用は1100万ドル程度と低いが、鎮痛や麻酔の第3相試験の費用は5300万ドルにもなる。^[30] 2015年から2016年にかけて米国食品医薬品局による59の医薬品承認につながった第3相ピボタル試験の分析によると、平均費用は1900万ドルだったが、数千人の被験者を対象とする試験では100倍の費用がかかることもある。^[31]

すべての試験段階を通じて、臨床試験の主な費用は、管理スタッフ（全体の約20％）、臨床手順（約19％）、被験者の臨床モニタリング（約11％）でした。^[30]

第IV相試験は、市販後調査試験または薬物モニタリング試験とも呼ばれ、薬物、ワクチン、医療機器、または診断検査の長期的な安全性と有効性を保証します。^[1]第IV相試験には、医薬品の販売が規制当局から承認された後の安全性調査（薬物監視）と継続的な技術サポートが含まれます。^[8]第IV相研究は、規制当局によって要求される場合もあれば、競争上の理由（医薬品の新しい市場の発見）またはその他の理由（例えば、医薬品が他の薬物との相互作用についてテストされていないか、または妊婦など試験を受ける可能性が低い特定の集団を対象にテストされていない可能性がある）でスポンサー企業によって実施される場合もあります。^{[11] [8]}安全性監視は、第I相から第III相の臨床試験で可能であったよりもはるかに多くの患者集団とより長い期間にわたって、まれなまたは長期的な副作用を検出するように設計されています。^[8]第IV相試験で有害な影響が発見されると、医薬品が市場から撤退したり、特定の用途に制限されたりする場合があります。例としては、セリバスタチン（商品名バイコール、リポベイ）、トログリタゾン（レズリン）、ロフェコキシブ（バイオックス）などがあげられる。^[要出典]

前臨床研究からマーケティングまでの医薬品開発の全プロセスには約12～18年かかり、費用は10億ドルをはるかに超えることもあります。^{[32] [33]}