マルファン症候群

マルファン症候群
その他の名前	マルファン症候群
マルファン症候群における水晶体偏位：小帯繊維が見られます。
専門	医学遺伝学
症状	背が高くて細い体型、腕、脚、指が長い、指やつま先が柔軟[1]
合併症	脊柱側弯症、僧帽弁逸脱症、大動脈瘤[1]
間隔	長期的[1]
原因	遺伝性（常染色体優性）[1]
診断方法	ゲント基準[2]と遺伝子検査（DNA分析）[3]
鑑別診断	ロイス・ディーツ症候群、エーラス・ダンロス症候群
薬	β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬[4] [5]
予後	多くの場合、平均寿命は正常である[1]
頻度	5,000～10,000人に1人[4]

マルファン症候群（MFS ）は、結合組織に影響を及ぼす多系統遺伝性疾患である。^{[6] [7] [1]}この疾患の患者は背が高く痩せており、腕、脚、手指、足指が長い傾向がある。^[1]また、通常、関節が非常に柔軟で、背骨が異常に湾曲している。^[1]最も深刻な合併症は心臓と大動脈に関係し、僧帽弁逸脱症や大動脈瘤のリスクが増加する。^{[1] [8]}肺、目、骨、脊髄の被覆もよく影響を受ける。^[1]症状の重症度はさまざまである。^[1]

MFSは、フィブリリンを作る遺伝子の一つであるFBN1の変異によって引き起こされ、異常な結合組織を引き起こします。^{[1]これは常}染色体優性疾患です。^[1]症例の約75%は、この疾患を持つ親から遺伝しますが、約25%は新しい変異です。^[1]診断は、多くの場合、ゲント基準、^[9]家族歴、遺伝子検査（DNA分析）に基づいて行われます。^{[2] [4] [3]}

MFSの治療法は知られていない。^[1]この疾患の患者の多くは、適切な治療を受ければ通常の余命が得られる。^{[1]治療には}プロプラノロールやアテノロールなどのベータ遮断薬の使用がしばしば含まれるが、これらに耐えられない場合はカルシウムチャネル遮断薬やACE阻害薬が使用される。^{[4] [5]}大動脈の修復や心臓弁の置換には手術が必要になる場合がある。^[5]この疾患の患者には激しい運動を避けることが推奨される。^[4]

約5,000人に1人から10,000人に1人がMFSに罹患しています。^{[4] [10]}この疾患の発生率は世界のさまざまな地域で同様です。^[10]この疾患は、1896年に初めて報告したフランスの小児科医 アントワーヌ・マルファンにちなんで名付けられました。 ^{[11] [12]}

マルファン症候群には、 30 種類以上の兆候や症状が伴います。最も顕著なものは骨格系、心血管系、眼系に影響を及ぼしますが、体全体のすべての線維性結合組織が影響を受ける可能性があります。^{[引用が必要]}

目に見える兆候のほとんどは骨格系に関連しています。マルファン症候群の患者の多くは平均以上の身長に成長し、中には不釣り合いに長くて細い手足、細くて弱い手首、長い手足を持つ人もいます。

スタインバーグ徴候は親指徴候とも呼ばれ、手のマルファン病の臨床検査の一つである。親指を握りしめた時に親指の先端が手のひらを超えて伸びる臨床検査である。^{[13] [14] [15]}

身長や手足の比率に影響するほか、マルファン症候群の人は、異常な脊椎の側弯症、胸郭前弯、胸骨の異常な陥凹（漏斗胸）または突出（鳩胸） 、異常な関節の柔軟性、歯の混み合った出っ歯を伴う高口蓋、扁平足、槌状趾、猫背、皮膚の原因不明のストレッチマークなどがみられることがある。また、関節、骨、筋肉に痛みを引き起こすこともある。マルファン症候群の人の中には、症状のある高口蓋と小さい顎が原因で言語障害を起こす人もいる。早期の変形性関節症が起こることもある。その他の兆候としては、異常に深い股関節窩に大腿骨頭が突出することによる股関節可動域の制限などがある。^{[16] [17]}

マルファン症候群では、目の健康がさまざまな方法で影響を受ける可能性がありますが、主な変化は部分的な水晶体脱臼で、水晶体が正常な位置からずれます。^{[17]これは、眼の中で水晶体を吊り下げている結合組織線維である}毛様体小体の弱化のために発生します。マルファン症候群の原因となる変異により、毛様体小体が弱くなり、伸張します。下小体が伸張することが多く、その結果、水晶体が上方および外方に移動しますが、他の方向に移動することもあります。眼の結合組織欠陥により、近視やかすみ目がよく見られます。 ^[18]特に水晶体が高度に亜脱臼している場合は、遠視になることもあります。マルファン症候群の人の約60％では、細隙灯生体顕微鏡を使用することで、水晶体の亜脱臼（部分的な脱臼）を臨床的に検出できます。^[18]水晶体の亜脱臼が微妙な場合は、高解像度の超音波生体顕微鏡による画像診断が使用される場合があります。^[19]

眼に影響を及ぼすその他の徴候や症状としては、眼球軸に沿った長さの増加、近視、角膜平坦化、斜視、外斜視、内斜視などがあります。^{[17] MFS患者は早期}緑内障や早期白内障のリスクも高くなります。^[18]

マルファン症候群に関連する最も重篤な徴候および症状は、心血管系に関するもので、過度の疲労、息切れ、動悸、心拍数の上昇、または背中、肩、腕に放散する胸痛などです。腕、手、足の冷えも、循環不全によるマルファン症候群に関連している可能性があります。心雑音、心電図の異常値、または狭心症の症状は、さらに詳しく調べる必要があることを示しています。僧帽弁または大動脈弁（心臓を通る血流を制御する弁）の脱出による逆流の徴候は、弁の嚢胞性内側変性によって生じ、これは通常マルファン症候群に関連しています（僧帽弁脱出、大動脈弁逆流症を参照）。ただし、医師が基礎疾患を考慮する主な徴候は、大動脈拡張または大動脈瘤です。時には、上行大動脈の結合組織の弱化（嚢胞性中膜変性）により大動脈瘤または大動脈解離（緊急手術）が発生するまで心臓の問題が明らかでないことがあります。大動脈解離はほとんどの場合致命的であり、背中に広がる痛みと引き裂かれるような感覚を伴います。^[20]

基礎にある結合組織の異常がMFSを引き起こすため、人工僧帽弁の裂開の発生率が上昇します。^[21]損傷した心臓弁は置換するのではなく修復するように注意する必要があります。^[22]

マルファン症候群の患者は、肺に関するさまざまな問題に悩まされる可能性があります。ある研究では、研究対象となった患者サンプル（平均年齢32±14歳、男性45％）のうち、正常な肺機能を有していたのはわずか37％でした。^[23]自然気胸は一般的です。^[24]自然片側気胸では、空気が肺から漏れ出し、胸壁と肺の間の胸膜腔を占有します。肺は部分的に圧迫されるか虚脱します。これにより、痛み、息切れ、チアノーゼが発生し、治療しないと死に至る可能性があります。MFSの他の可能性のある肺の症状には、睡眠時無呼吸^[25]や特発性閉塞性肺疾患などがあります。^[26]肺の病理学的変化としては、嚢胞性変化、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、水疱、肺尖線維症、中葉低形成などの先天性奇形などが報告されている。^[27]

硬膜拡張症は、脊髄を包む硬膜嚢の結合組織が弱くなる病気で、生活の質の低下につながる可能性があります。長期間にわたって目立った症状が現れないこともあります。起こり得る症状は、腰痛、脚の痛み、腹痛、下肢のその他の神経症状、頭痛などです。これらの症状は通常、横になると軽減します。しかし、 X線では、初期段階では硬膜拡張症が目に見えないことがよくあります。症状が悪化した場合は、下部脊椎のMRIが必要になる場合があります。この段階まで進行した硬膜拡張症は、MRIでは腰椎をすり減らす拡張した袋として現れます。^{[28] MFSに関連するその他の脊椎の問題には、}椎間板変性症、脊椎嚢胞、自律神経系の機能障害などがあります。^[要出典]

この疾患を持つ親は、常染色体優性遺伝のため、遺伝子欠陥を子供に伝えるリスクが 50% あります。MFS の患者のほとんどには、罹患した家族がいます。症例の約 75% は遺伝性です。^[1]一方、全症例の約 15～30% はde novo遺伝子変異によるものです。^{[29]このような自然発生的な変異は、出生 20,000 人に 1 人の割合で発生します。マルファン症候群も、}優性負性変異と半数不全の例です。^{[30] [31]この疾患は}表現型の多様性を伴い、完全浸透が明確に文書化されています。^[32]

マルファン症候群は、細胞外マトリックスの糖タンパク質成分であるフィブリリン1をコードする染色体15のFBN1遺伝子の変異によって引き起こされます[ 33 ] 。フィブリリン1は 、^弾性線維の生合成と維持を含む細胞外マトリックスの適切な形成に不可欠です。細胞外マトリックスは、結合組織の構造的完全性に不可欠であるだけでなく、成長因子の貯蔵庫としても機能します。^[29]弾性線維は体全体に存在しますが、特に大動脈、靭帯、および目の毛様体小帯に多く存在し、その結果、これらの領域は最も深刻な影響を受けます。

変異フィブリリン1のコピーを1つ持つトランスジェニックマウスが作成された。この変異は、MFSを引き起こすことが知られているヒト遺伝子に見られる変異に似ている。このマウス系統はヒト疾患の特徴の多くを再現しており、疾患の発症機序に関する洞察を提供することが期待される。正常なフィブリリン1のレベルを低下させると、マウスではマルファン関連疾患が発生する。^[34]

トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-β）は、MFSにおいて重要な役割を果たしている。フィブリリン-1は、潜在型のTGF-βに直接結合し、隔離して生物学的活性を発揮できないようにする。最も単純なモデルでは、フィブリリン-1のレベルが低下すると、隔離が不十分なためにTGF-βのレベルが上昇することを示唆している。TGF-βレベルの上昇が、この疾患で見られる特定の病理にどのように関与しているかは証明されていないが、弾性繊維や細胞外マトリックスの他の成分をゆっくりと分解するプロテアーゼを放出する炎症反応が起こることが知られている。TGF-β経路の重要性は、TGF-βの受容体タンパク質である染色体3のTGFβR2遺伝子を含む類似のロイス・ディーツ症候群の発見によって確認された。 ^[35]マルファン症候群は、2つの病理の間にかなりの臨床的重複があるため、ロイス・ディーツ症候群としばしば混同されてきた。^[36]

マルファン様・早老性・リポジストロフィー症候群（MPL）はマルファン脂肪異栄養症候群（MFLS）とも呼ばれ、マルファン症状に加えて新生児早老症候群（ヴィーデマン・ラウテンシュトラウフ症候群とも呼ばれる）に通常伴う特徴を伴うMFSの変異体で、白色脂肪組織のレベルが減少する。^{[37] 2010年以降、MPLは}FBN1遺伝子の3'末端付近の変異によって引き起こされるという証拠が蓄積されている。^{[38] [39]これらの人々は、プロフィブリリンのC末端切断産物である糖調節タンパク質ホルモンである}アスプロシンも欠乏していることが示されている。これらの人々に見られるアスプロシンのレベルは、ヘテロ接合性遺伝子型に予想されるよりも低く、優性負性効果と一致していた。^[40]

MFSの診断基準は1996年に国際的に合意されました。^[41]しかし、マルファン症候群は子供の場合、典型的には思春期に達するまで症状が現れないため、診断が難しいことがよくあります。^[42]診断は、家族歴と、一般集団ではまれで、1人の個人に発生する障害の主要な指標とマイナーな指標の組み合わせに基づいています。たとえば、1人の個人で4つの骨格の兆候と、眼や心臓血管などの他の身体系の1つ以上の兆候が見られます。以下の症状はMFSによって引き起こされる可能性がありますが、既知の基礎疾患がない人にも発生する可能性があります。

2010年にゲント分類が改訂され、1996年に合意された以前の診断基準に代わる新しい診断基準が制定されました。7つの新しい基準により診断が下されます。^{[58] [59]}

MFSの家族歴がない場合：

1. 大動脈基部 Z スコア ≥ 2 および異視性水晶体
2. 大動脈基部のZスコア≥2かつFBN1変異
3. 大動脈基部のZスコアが2以上かつ全身スコア*が7点以上
4. 水晶体偏位および大動脈病変が判明しているFBN1変異

MFSの家族歴がある場合（上記で定義）：

1. 水晶体異常
2. 全身スコア* ≥ 7
3. 大動脈根Zスコア ≥ 2

• システムスコアのポイント:
  • 手首と親指のサイン = 3 (手首または親指のサイン = 1)
  • 胸部変形 = 2 (漏斗胸または胸部の非対称 = 1)
  • 後足部変形 = 2 (単純扁平足 = 1)
  • 硬膜拡張症= 2
  • 寛骨臼突出= 2
  • 気胸= 2
  • 上肢/下肢比が減少し、腕/身長が増加し、重度の側弯症がない = 1
  • 脊柱側弯症または胸腰椎後弯症= 1
  • 肘伸展の低下 = 1
  • 顔の特徴 (3/5) = 1 (長頭症、眼球陥没、眼瞼裂下垂、頬骨低形成、顎後退)
  • 皮膚の線条（ストレッチマーク）＝1
  • 近視> 3ディオプター = 1
  • 僧帽弁逸脱症= 1

親指徴候（スタインバーグ徴候）は、患者に親指をできるだけ曲げ、次に親指の上に他の指を閉じるように指示することで引き出されます。親指徴候が陽性の場合、末節骨全体が手の尺骨縁を超えて見える状態です。これは、親指の過可動性と通常よりも長い親指の組み合わせによって生じます。^{[引用が必要]}

手首徴候（ウォーカー・マードック徴候）は、患者に片方の手の親指と他の指をもう一方の手首の周りに巻き付けるように指示することで誘発される。手首徴候が陽性の場合、細い手首と長い指の組み合わせにより、小指と親指が重なる。^[60]

マルファン症候群と同様の身体的特徴を示す疾患は他にも数多くある。^[61] 遺伝子検査や他の徴候や症状の評価は、これらを区別するのに役立つ。以下は「マルファン症候群様」として現れる疾患の一部である。^[要出典]

• 先天性拘縮性クモ指症（ビールス・ヘクト症候群とも呼ばれる）
• エーラス・ダンロス症候群
• ホモシスチン尿症
• ロイス・ディーツ症候群
• MASS表現型
• 多発性内分泌腫瘍症 2B型
• シュプリンツェン・ゴールドバーグ症候群^[62]
• スティックラー症候群

マルファン症候群には治療法はありませんが、過去数十年間で平均寿命は大幅に延びており^{[いつから？ ]}、現在では平均的な人と同じくらいになっています。^[63]

心臓弁と大動脈の健康状態を監視するために、定期的な検査が推奨されています。マルファン症候群は、問題が発生するたびに対処し、特に、幼児に対しても大動脈拡張の進行を遅らせる予防薬を投与することで治療されます。この治療戦略の目標は、心臓の不整脈をなくし、心拍数を最小限に抑え、血圧を下げることで、大動脈拡張の進行を遅らせ、心臓弁の損傷を防ぐことです。^[64]

アメリカ心臓協会は、大動脈拡張が全くないか軽度であるマルファン症候群の患者に対して、以下の推奨事項を出している。^{[65] [66]}

• おそらく許可されるアクティビティ: ボーリング、ゴルフ、スケート (アイス ホッケーは除く)、シュノーケリング、早歩き、トレッドミル、エアロバイク、適度なハイキング、テニス (ダブルスとシングルス)。
• 中程度のリスク: バスケットボール (フルコートとハーフコートの両方)、ラケットボール、スカッシュ、ランニング (短距離走とジョギング)、スキー (ダウンヒルとクロスカントリー)、サッカー、タッチ (フラッグ) フットボール、野球、ソフトボール、サイクリング、ラップスイミング、オートバイ、乗馬。
• 高リスク：ボディービルディング、ウェイトリフティング（非フリーウェイトとフリーウェイト）、アイスホッケー、ロッククライミング、ウィンドサーフィン、サーフィン、スキューバダイビング。

治療にはプロプラノロールなどのβ遮断薬の使用がしばしば含まれ、忍容性がない場合にはカルシウムチャネル遮断薬やACE阻害薬が使用される。^{[4] [5]} β遮断薬は大動脈にかかるストレスを軽減し、大動脈拡張を減らすために使用される。^[18]

大動脈の拡張が進行して大動脈瘤となったり、解離や破裂を起こしたり、大動脈弁やその他の弁の機能不全に至ったりした場合は、手術（おそらく複合大動脈弁移植または弁温存大動脈基部置換術）が必要となる。大動脈移植手術（またはあらゆる血管手術）は重大な手術ではあるが、待機的に行えば一般的には成功する。^[67]急性大動脈解離または破裂の状況での手術は、かなり問題が多い。待機的大動脈弁/移植手術は通常、大動脈基部径が50ミリメートル（2.0インチ）に達したときに検討されるが、個々の症例は資格のある心臓専門医によって具体的に評価される必要がある。新しい弁温存手術技術が一般的になりつつある。^[68]マルファン症候群の患者の寿命が延びるにつれて、胸部下行大動脈瘤や大動脈以外の血管の瘤の修復など、他の血管修復がより一般的になりつつある。^[要出典]

マルファン症候群の骨格および眼の症状も、命にかかわるものではないが、重篤となる可能性がある。これらの症状は通常、鎮痛剤や筋弛緩剤など、病状に応じた適切な方法で治療される。マルファン症候群は無症候性の脊椎異常を引き起こす可能性があるため、マルファン患者に脊椎手術を行う際には、手術の適応にかかわらず、詳細な画像診断と慎重な手術計画に従う必要がある。マルファン症候群の眼合併症は、多くの場合、手術で治療できる。水晶体偏位は、人工レンズを外科的に埋め込むことで治療できる。さらに、緑内障や白内障も手術で治療できる。^[18]

自然気胸の治療は、胸腔内の空気の量と患者の状態の自然な進行によって異なります。小さな気胸は、積極的な治療をしなくても 1 ～ 2 週間で治る場合があります。再発性気胸は胸部手術が必要になる場合があります。中程度の大きさの気胸は、病院で数日間胸腔ドレーン管理が必要になる場合があります。大きな気胸は、緊急減圧を必要とする医学的緊急事態である可能性があります。^[69]

代替アプローチとして、大動脈根部用のカスタムメイドのサポートも使用されています。^[70] 2020年現在、この手順は300人以上に使用されており、最初の症例は2004年に発生しました。^{[71] [72]}

妊娠中、妊娠前の心血管異常がない場合でも、マルファン症候群の女性は大動脈解離の重大なリスクがあり、迅速に治療しても致命的となることが多い。そのため、マルファン症候群の女性は妊娠前に徹底的な評価を受ける必要があり、妊娠中は6～10週間ごとに心エコー検査を行って大動脈根部の直径を評価する必要がある。ほとんどの女性にとって、安全な経膣分娩は可能である。^[73]

マルファン症候群の女性では、その病気が子供に遺伝しているかどうかを判断するために出生前検査を行うことができます。 ^[42]妊娠10〜12週目に、絨毛膜絨毛採取と呼ばれる検査で胎盤組織の一部を調べて診断を行うことができます。^[42]妊娠16〜18週目には、羊水穿刺と呼ばれる別の出生前検査を行うことができます。 ^[42]

マルファン症候群は優性遺伝性です。つまり、片方の親がこの遺伝子を持つ場合、その子供がこの症候群になる確率は50%です。1996年に、マルファン症候群に対する最初の着床前遺伝子検査（PGT）療法が実施されました。^{[74]本質的には、PGTとは、体外}受精の初期段階の胚細胞に対して遺伝子検査を実施し、マルファン変異の影響を受けた胚を廃棄することを意味します。

現代の心臓血管外科手術技術やロサルタン、メトプロロールなどの薬剤が登場する以前は、マルファン症候群患者の予後は良好ではなく、治療不可能な心血管疾患が多発していました。寿命は少なくとも3分の1短くなり、心血管疾患が原因で10代や20代で亡くなる人も多くいました。今日でも、マルファン症候群の心血管症状は、この疾患の診断と管理において依然として最も重要な問題ですが、適切な予防的モニタリングと予防的治療により、寿命は正常に近いものとなり、より多くの患者が長生きするにつれて、この疾患の症状がさらに発見されています。^[75]マルファン症候群の女性は男性よりも長生きします。^[17]

マルファン症候群は男性と女性に等しく影響を及ぼし^[76]、変異には民族的または地理的偏りは見られません。^[10]推定では、5,000人から10,000人に1人がマルファン症候群を患っています。^[4]

マルファン症候群は、1896年に5歳の女児の顕著な特徴に気付き、この病気を初めて説明したフランスの小児科医アントワーヌ・マルファンにちなんで名付けられました。 ^{[11] [ 12] [77]}この病気に関連する遺伝子は、1991年にニューヨーク市のマウントサイナイ医療センターのフランチェスコ・ラミレスによって初めて特定されました。 ^[78]

マルファン症候群を患っている、または患っていた著名人には次のような人がいます。

• アイザイア・オースティン^[79]
• ハビエル・ボテット^[80]
• オースティン・カーライル^[81]
• ブラッドフォード・コックス^[82]
• ユーエル・ギボンズ^{[83] [84]}
• エマニュエル・ジルー^[要出典]
• フロ・ハイマン^[85]
• ジョナサン・ジャンヌ^[86]
• ピーター・メイヒュー^[87]
• ジョーイ・ラモーン^[88]
• ヴィンセント・スキアヴェッリ^{[89] [90]}
• トロイ・シヴァン^[91]
• ジョン・タヴェナー^[92]

マルファン症候群の患者のリストには他の歴史上の人物や著名人の名前も挙げられているが、ケースごとに証拠は推測的であったり、疑わしいものであったり、反論されたりしている。^[93]

• エーラス・ダンロス症候群
• カシン・ベック病
• ロイス・ディーツ症候群
• 爪膝蓋骨症候群
• 僧帽弁逸脱症
• ウネルタン症候群

• Lorenz M. 「Lorenz, Maegara 「アケナトンの謎: 遺伝学か美学か」」 Heptune.com。2010 年 2 月 8 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年3 月 21 日閲覧。
• Montserrat D (2003) [2000]. Akhenaten: History, Fantasy and Ancient Egypt (第1版ペーパーバック). ロンドン; ニューヨーク: Routledge. ISBN 0415301866。
• リーブス・N（2019）[2001]。アケナテン：エジプトの偽預言者（電子版）。ロンドン、ニューヨーク：テムズ＆ハドソン。ISBN 978-0-500-29469-7LCCN  00108868 。