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化学シナプスは、ニューロンの信号が互いに、また筋肉や腺などの非神経細胞に伝達される生物学的接合部です。化学シナプスによって、ニューロンは中枢神経系内で回路を形成することができます。これらは、知覚や思考の根底にある生物学的計算に不可欠です。また、神経系が体の他のシステムと接続し、制御することを可能にします。
化学シナプスでは、一方のニューロンがシナプス後細胞（例えば、別のニューロン）に隣接する小さな空間（シナプス間隙）に神経伝達物質分子を放出します。神経伝達物質分子はシナプス小胞と呼ばれる小さな袋の中に含まれており、エキソサイトーシスによってシナプス間隙に放出されます。これらの分子はシナプス後細胞上の神経伝達物質受容体に結合します。最後に、神経伝達物質は、酵素分解や、特定の輸送体によるシナプス前細胞または神経膠細胞への再取り込みなど、いくつかのメカニズムのいずれかによってシナプス間隙から除去され、その作用が終結します。
成人の人間の 脳には、10 14～ 5 × 10 14 (100 ～ 500 兆) 個のシナプスが含まれていると推定されています。[ 1 ]大脳皮質の 1 立方ミリメートルあたりには、およそ 10 億 (短いスケール、つまり 10 9 ) 個のシナプスが含まれています。[ 2 ]人間の大脳皮質のシナプスの数は、0.15 京 (150 兆) と別途推定されています。[ 3 ]
「シナプス」という言葉は、1897年にチャールズ・スコット・シェリントン卿によって導入されました。 [ 4 ]化学シナプスは生物学的シナプスの唯一の種類ではなく、電気シナプスや免疫シナプスも存在します。しかし、修飾語がない場合、「シナプス」は一般的に化学シナプスを指します。
シナプスは、ニューロン間、またはニューロンと他の種類の細胞間の機能的な接続です。[ 5 ] [ 6 ] 典型的なニューロンは数千個のシナプスを形成しますが、はるかに少ないシナプスを形成するタイプもあります。[ 7 ] ほとんどのシナプスは軸索と樹状突起を接続しますが、[ 8 ] [ 9 ]軸索と細胞体、軸索同士、[ 10 ] [ 11 ]および樹状突起同士の接続など、他のタイプの接続もあります。[ 9 ]シナプスは、2 つの細胞の膜が接触しているように見える点を除いて、光学顕微鏡では認識するには小さすぎますが、電子顕微鏡を使用すると、その細胞要素を明確に視覚化できます。
化学シナプスは、シナプス前細胞からシナプス後細胞へ情報を一方向に伝達するため、構造と機能において非対称である。シナプス前軸索終末、またはシナプスシナプスボタンは、シナプス前細胞の軸索内の特殊な領域であり、シナプス小胞と呼ばれる小さな膜で囲まれた球状の構造物（およびミトコンドリアや小胞体などの他の多くの支持構造や細胞小器官）の中に神経伝達物質が含まれています。一部のシナプス小胞は、活動帯と呼ばれる領域のシナプス前細胞膜にドッキングしています。
そのすぐ反対側には、神経伝達物質受容体を含むシナプス後細胞領域があります。2つのニューロン間のシナプスでは、シナプス後領域は樹状突起または細胞体上に存在することがあります。シナプス後膜のすぐ後ろには、シナプス後密度（PSD）と呼ばれる、相互に連結したタンパク質の複雑な複合体があります。
PSDに含まれるタンパク質は、神経伝達物質受容体の固定と輸送、およびこれらの受容体の活性調節に関与している。受容体とPSDは、樹状突起の主幹から突き出た特殊な突起である樹状突起棘に多く見られる。
シナプスは対称型と非対称型に分類される。電子顕微鏡で観察すると、非対称型シナプスはシナプス前細胞に丸みを帯びた小胞を持ち、シナプス後部に目立つ密度構造が見られるのが特徴である。非対称型シナプスは一般的に興奮性である。一方、対称型シナプスは小胞が扁平または細長く、シナプス後部に目立つ密度構造は見られない。対称型シナプスは一般的に抑制性である。
シナプス間隙（シナプスギャップとも呼ばれる）は、シナプス前細胞とシナプス後細胞の間の隙間で、幅は約20 nm（0.02 μ）である。[ 12 ]間隙の体積が小さいため、神経伝達物質の濃度を迅速に上げ下げすることができる。[ 13 ]
オートシナプスとは、あるニューロンの軸索が自身の樹状突起とシナプスを形成する際に生じる化学的（または電気的）シナプスのことである。
一部の著者は、化学シナプスにおける信号伝達をパラクリンシグナル伝達の特殊なケースとみなしている[ 14 ]が、他の著者はそれを独立したシグナル伝達機構として扱っている[ 15 ] 。
以下に、シナプス前ニューロンからシナプス後細胞へのシナプス伝達で起こる一連の事象の概要を示します。各ステップについては、以下でさらに詳しく説明します。最終ステップを除き、最も速いシナプスでは、プロセス全体がわずか数百マイクロ秒で完了することに注意してください。[ 16 ]
神経伝達物質の放出は、神経インパルス（または活動電位）の到来によって引き起こされ、細胞分泌（エキソサイトーシス）の異常に速いプロセスによって起こります。シナプス前神経終末内では、神経伝達物質を含む小胞がシナプス膜の近くに局在しています。到来する活動電位は、活動電位の下降期（テール電流）に、電圧依存性カルシウム選択性イオンチャネルを介してカルシウムイオンの流入を引き起こします。 [ 17 ]カルシウムイオンは、シナプス小胞の膜内にあるシナプトタグミンタンパク質に結合し、小胞がシナプス前膜と融合することを可能にします。 [ 18 ]小胞の融合は確率的なプロセスであり、中枢神経系に典型的な非常に小さなシナプスでは、シナプス伝達が頻繁に失敗します。一方、大きな化学シナプス（例えば神経筋接合部）では、シナプス放出確率は実質的に1です。小胞融合は、SNAREと呼ばれるシナプス前終末のタンパク質群の作用によって促進されます。シナプス前小胞のドッキングと融合を媒介するタンパク質複合体または構造全体をアクティブゾーンと呼びます。[ 19 ]融合プロセスによって追加された膜は、後にエンドサイトーシスによって回収され、新しい神経伝達物質で満たされた小胞の形成のためにリサイクルされます。
小胞融合による神経伝達物質放出の一般的な傾向に対する例外は、哺乳類の味蕾のII型受容体細胞に見られる。ここでは、神経伝達物質ATPが電位依存性チャネルを介して細胞質からシナプス間隙に直接放出される。[ 20 ]
シナプス間隙の反対側にある受容体は神経伝達物質分子と結合します。受容体は、大きく分けて2つの方法で反応します。まず、受容体はシナプス後細胞膜のリガンド依存性イオンチャネルを直接開き、イオンが細胞に出入りして局所的な膜電位を変化させます。[ 16 ]この結果として生じる電圧の変化は、シナプス後電位と呼ばれます。一般的に、脱分極電流の場合は興奮性、過分極電流の場合は抑制性となります。シナプスが興奮性か抑制性かは、シナプス後電流を伝導するイオンチャネルの種類によって決まり、これはシナプスで使用される受容体と神経伝達物質の種類によって決まります。受容体が膜電位に影響を与える2つ目の方法は、シナプス後ニューロン内の化学伝達物質の産生を調節することです。これらのセカンドメッセンジャーは、神経伝達物質に対する抑制性または興奮性の反応を増幅することができます。[ 16 ]
神経伝達物質分子が受容体分子に結合した後、シナプス後膜が後続のEPSPおよび/またはIPSPを伝達し続けるためには、その神経伝達物質分子は除去されなければならない。この除去は、1つまたは複数のプロセスによって起こり得る。
シナプスの強度は、バーナード・カッツによって、（シナプス前）放出確率pr、量子サイズq（単一の神経伝達物質小胞の放出に対するシナプス後応答、すなわち「量子」）、および放出部位の数nの積として定義されています。「単一接続」とは、通常、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンを接続する未知の数の個々のシナプスを指します。シナプス後電位（PSP）の振幅は、0.4 mV から 20 mV まであります。[ 22 ] PSP の振幅は、神経調節物質によって調節される場合もあれば、以前の活動の結果として変化する場合もあります。シナプス強度の変化は、数秒から数分続く短期的なものと、数時間続く長期的（長期増強、または LTP）なものがあります。学習と記憶は、シナプス可塑性と呼ばれるメカニズムを介した、シナプス強度の長期的な変化によって生じると考えられている。
シナプス後受容体の脱感作とは、同じ神経伝達物質刺激に対する反応が低下する現象である。つまり、活動電位が連続して発生すると、シナプスの結合強度が徐々に低下する可能性がある。この現象は、いわゆるシナプスの周波数依存性と呼ばれるものである。神経系はこの特性を情報処理に利用し、関連するタンパク質のリン酸化などによってシナプスの応答を調整することができる。
シナプス伝達は、以前の活動によって変化する可能性があります。これらの変化はシナプス可塑性と呼ばれ、シナプスの有効性の低下（抑制）または有効性の増加（増強）のいずれかをもたらす可能性があります。これらの変化は、長期または短期のいずれかです。短期可塑性の形態には、シナプス疲労または抑制とシナプス増強があります。長期可塑性の形態には、長期抑制と長期増強があります。シナプス可塑性は、同シナプス性（単一のシナプスで起こる）または異シナプス性（複数のシナプスで起こる）のいずれかです。
同シナプス可塑性（または同質性調節）とは、特定のシナプスにおける活動履歴に起因するシナプス強度の変化のことである。これは、シナプス前カルシウムの変化、およびシナプス前受容体へのフィードバック（すなわち、自己分泌シグナル伝達の一形態）によって生じる。同シナプス可塑性は、小胞の数や補充速度に影響を与えたり、カルシウムと小胞放出の関係に影響を与えたりする。同シナプス可塑性は、シナプス後部の性質を持つ場合もある。その結果、シナプス強度が増加または減少する可能性がある。
一例として、交感神経系（SNS）のニューロンはノルアドレナリンを放出し、これはシナプス後受容体に作用するだけでなく、シナプス前α2アドレナリン受容体にも作用して、ノルアドレナリンのさらなる放出を阻害します。[ 23 ]この効果はクロニジンで利用され、SNSに対する阻害効果を発揮します。
異シナプス可塑性（または異所性調節）とは、他のニューロンの活動によって生じるシナプス結合強度の変化のことである。この可塑性によって、小胞の数や補充速度、カルシウムと小胞放出の関係が変化する可能性がある。さらに、カルシウム流入に直接影響を与える可能性もある。異シナプス可塑性はシナプス後部の性質を持つ場合もあり、受容体の感受性に影響を与える。
一例として、交感神経系のニューロンがノルアドレナリンを放出し、さらに副交感神経系のニューロンのシナプス前終末に抑制効果をもたらすことが挙げられる。[ 23 ]
一般的に、興奮性シナプスが十分に強い場合、シナプス前ニューロンの活動電位がシナプス後細胞の活動電位を引き起こします。多くの場合、興奮性シナプス後電位（EPSP）は活動電位を誘発する閾値に達しません。複数のシナプス前ニューロンからの活動電位が同時に発火する場合、または単一のシナプス前ニューロンが十分に高い頻度で発火する場合、EPSPは重なり合って加算されます。十分な数のEPSPが重なり合うと、加算されたEPSPが活動電位を開始する閾値に達することがあります。このプロセスは加算として知られており、ニューロンのハイパスフィルターとして機能します。[ 24 ]
一方、GABAなどの抑制性神経伝達物質を放出するシナプス前ニューロンは、シナプス後ニューロンに抑制性シナプス後電位（IPSP）を引き起こし、膜電位を閾値から遠ざけ、興奮性を低下させ、ニューロンが活動電位を発生させることをより困難にする。IPSPがEPSPと重なる場合、多くの場合、IPSPはニューロンが活動電位を発火するのを阻止することができる。このように、ニューロンの出力は、多くの異なるニューロンからの入力に依存する可能性があり、それぞれのニューロンは、そのニューロンとのシナプスの強度と種類に応じて、異なる程度の影響を及ぼす可能性がある。ジョン・カリュー・エクルズは、シナプス統合に関する重要な初期の実験のいくつかを行い、 1963年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
神経伝達物質がシナプスで放出されると、シナプス間隙の狭い空間内で最高濃度に達しますが、再吸収または分解される前に一部は拡散して失われます。拡散した場合、他のシナプスまたはシナプスから離れた膜上に存在する受容体を活性化する可能性があります。神経伝達物質のシナプス外活動はボリューム伝達として知られています。[ 25 ] このような効果がある程度発生することはよく知られていますが、その機能的重要性は長い間議論の的となってきました。[ 26 ]
最近の研究では、ボリューム伝達が一部の特殊なタイプのニューロンの主要な相互作用様式である可能性が示唆されている。哺乳類の脳皮質では、神経膠様細胞と呼ばれるニューロンのクラスが、神経伝達物質GABAを細胞外空間に放出することで、近くの他の皮質ニューロンを抑制することができる。[ 27 ]神経膠様細胞から細胞外空間に放出されたGABAは、周囲のアストロサイトにも作用し、ボリューム伝達がイオンと神経伝達物質の恒常性の制御において役割を果たしていることを示している。[ 28 ]神経膠様細胞のボタンの約78%は、古典的なシナプスを形成しない。これは、古典的なシナプスが存在しない場所でニューロンが化学的に通信する最初の明確な例かもしれない。[ 27 ]
電気シナプスは、隣接する 2 つのニューロン間の電気的に伝導するリンクであり、前シナプス細胞と後シナプス細胞の間の狭い隙間 (ギャップ結合として知られています) で形成されます。ギャップ結合では、細胞は化学シナプスで細胞を分離する20 ～ 40 nm の距離ではなく、約 3.5 nm以内に接近します。 [ 29 ] [ 30 ]化学シナプスとは異なり、電気シナプスのシナプス後電位は、化学伝達物質によるイオンチャネルの開口によって引き起こされるのではなく、両方のニューロン間の直接的な電気的結合によって引き起こされます。電気シナプスは化学シナプスよりも高速です。[ 13 ]電気シナプスは、網膜、視床の網様核、新皮質、海馬など、神経系全体に見られます。[ 31 ]化学シナプスは興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの両方の間に見られますが、電気シナプスはより小さな局所抑制性ニューロンの間で最も一般的に見られます。電気シナプスは、2 つの軸索間、2 つの樹状突起間、または軸索と樹状突起間に存在することができます。[ 32 ] [ 33 ] 一部の魚類や両生類では、マウトナー細胞のように、電気シナプスが化学シナプスの同じ終末内に見られることがあります。[ 34 ]
化学シナプスの最も重要な特徴の1つは、ほとんどの精神活性薬の作用部位であることです。シナプスは、クラーレ、ストリキニーネ、コカイン、モルヒネ、アルコール、LSD、リスペリドンなど、数え切れないほどの薬物の影響を受けます。これらの薬物はシナプス機能に異なる影響を与え、多くの場合、特定の神経伝達物質を使用するシナプスに限定されます。たとえば、クラーレはアセチルコリンがシナプス後膜を脱分極するのを阻害し、麻痺を引き起こす毒物です。ストリキニーネは神経伝達物質グリシンの抑制効果を阻害し、体がこれまで無視していた弱い刺激に反応するようになり、制御不能な筋肉の痙攣を引き起こします。モルヒネはエンドルフィン神経伝達物質を使用するシナプスに作用し、アルコールは神経伝達物質GABAの抑制効果を高めます。LSDは神経伝達物質セロトニンを利用するシナプスに干渉します。リスペリドンは、ドーパミン受容体やセロトニン受容体など、さまざまな受容体の遮断薬であり、一部のセロトニン受容体には高い親和性で結合します。コカインはドーパミンの再取り込みを阻害するため、その効果を増強します。
1950年代、バーナード・カッツとポール・ファットはカエルの神経筋接合部で自発的な微小シナプス電流を観察した。[ 35 ]これらの観察に基づいて、彼らは「量子仮説」を提唱し、これが神経伝達物質放出をエキソサイトーシスとして理解する現在の基礎となり、カッツはこの功績により1970年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。[ 36 ] 1960年代後半、リカルド・ミレディとカッツは、脱分極によって誘発されるカルシウムイオンの流入がエキソサイトーシスを引き起こすという仮説を提唱した。
チャールズ・スコット・シェリントン卿は「シナプス」という言葉を造語し、その語源については、シェリントンがジョン・フルトンに宛てた手紙の中で述べている。
「神経細胞と神経細胞の接合部を呼ぶ名前が必要だと感じました...私は「シンデスム」を使うことを提案しました...彼[サー・マイケル・フォスター]は、エウリピデス研究者であるトリニティ大学の友人ヴェラルに相談し、ヴェラルは「シナプス」（ギリシャ語の「留め金」から）を提案しました。」–チャールズ・スコット・シェリントン[ 4 ]
シナプスは軸索と細胞体をつなぐ。
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