NK1受容体拮抗薬

ニューロキニン1（NK1 _）拮抗薬（-pitants）は、ユニークな抗うつ薬、 ^{[1] [2]} 抗不安薬、 ^[3]制吐薬の特性を持つ新しいクラスの薬剤です。NK-1拮抗薬は、5-HT3拮抗薬の効能を高めて、吐き気や嘔吐を予防します。ニューロキニン1（ NK1 _）受容体拮抗薬の発見は、癌化学療法に伴う吐き気や嘔吐の予防における転機となりました。 ^[4]

このクラスの薬剤の例としては、アプレピタントがある。化学療法誘発性の嘔吐は、急性期と遅発期で構成されていると思われる。これまでのところ、急性期の嘔吐は5-HT3_拮抗薬に反応するが、遅発期は制御が難しいままである。NK1受容体拮抗薬の発見と開発により、嘔吐の急性期と特に遅発期の両方で制吐効果が引き起こされている。^[5] カソピタント、ネツピタント、ロラピタントは、このグループに最近追加された薬剤である。ロラピタントの半減期は160時間と大幅に長く、2015年に米国FDAに承認された。

_NK1受容体拮抗薬の最初の臨床使用は、癌化学療法に伴う嘔吐の治療であった。^[6]

1931年、フォン・オイラーおよびガドゥムはウマの脳および腸管でサブスタンスP（SP）を発見した。この物質は強い血管拡張作用を示し、ウサギの腸管収縮活性を示した。この物質を様々な哺乳類組織から精製するために多大な努力が払われたが、30年の研究でも成果は得られなかった。SPと同じ血管拡張作用および収縮作用を引き起こす非哺乳類ペプチドは、1960年代初頭にエルスパマーによって発見された。これらのペプチドは共通のC末端配列を持ち、タキキニンとしてグループ化された。1971年、チャンはウマの腸管からSPを精製し、そのアミノ酸配列を特定することに成功し、SPは哺乳類のタキキニンとして分類された。後に、SPは中枢神経系および末梢神経系に共通する神経ペプチドであることが明らかになった。 1980年代半ばには、新たな哺乳類タキキニンであるニューロキニンA（NKA）とニューロキニンB（NKB）が発見されました。^{[7] [8]}これをきっかけにさらなる研究が進められ、哺乳類タキキニンをコードする遺伝子が分離され、最終的に3つの異なるタキキニン受容体が発見されました。1984年、タキキニン受容体はタキキニンNK ₁受容体、タキキニンNK ₂受容体、タキキニンNK ₃受容体と呼ばれることが決定されました。^{[7] [9]}

タキキニンの多くの機能を特定した生物学的研究により、ニューロ キニン受容体拮抗薬の開発への関心が高まりました。 ^[8] 1980年代、SP由来のいくつかのペプチド拮抗薬が最初のNK ₁受容体拮抗薬でした。しかし、これらの化合物は、ほとんどのペプチド化合物と同様に、選択性、効力、溶解性、および生物学的利用能に問題がありました。このため、製薬会社は非ペプチドNK ₁受容体拮抗薬の開発に注力し、1991年に3つの異なる会社が最初の結果を発表しました。それ以来、非ペプチドNK ₁受容体拮抗薬は広範囲に研究され、多くの構造と特許が登場しています。1990年代初頭にこの概念を提唱し、1998年にKramerらは、大うつ病性障害患者におけるMK-869（アプレピタント）の有効性と安全性に関する臨床データを報告しました。^[1] 2003年に、最初のNK1_{受容体拮抗薬であるアプレピタント（エメンド）が}米国食品医薬品局（FDA）から販売承認を受けた。 ^{[10] [11] [12]}

タキキニンは、 Phe -X- Gly - Leu - Met -NH _2というアミノ酸配列を持つ同じ疎水性C 末端領域を共有する神経ペプチドのファミリーです。ここで、X は芳香族またはベータ分岐脂肪族のいずれかの疎水性残基を表します。N末端領域は、さまざまなタキキニンによって異なります。^{[13] [14] [15]}タキキニンという用語は、平滑筋のペプチドによって引き起こされる作用の迅速な発現に由来しています。^[15] SP は、タキキニンファミリーの中で最も研究され、強力なメンバーです。これは、アミノ酸配列Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH ₂を持つ 11 価ペプチドです。^{[13] SP は 3 つのタキキニン受容体すべてに結合しますが、NK} ₁受容体に最も強く結合します。^[14]

タキキニンNK _{1受容体は、しばしばNK 1}受容体とも呼ばれ、 Gタンパク質共役受容体のファミリー1（ロドプシン様）のメンバーであり、G _αqタンパク質に結合します。^[8] NK ₁受容体は407アミノ酸残基で構成され、分子量は58,000です。^{[13] [16]} NK ₁受容体は、他のタキキニン受容体と同様に、 3つの細胞外ループと3つの細胞内ループ、アミノ末端、および細胞質カルボキシ末端を持つ7つの疎水性膜貫通（TM）ドメインで構成されています。 ループには機能部位があり、ジスルフィド架橋用の2つのシステインアミノ酸、アレスチンとの会合に関与するAsp - Arg - Tyr 、およびGタンパク質と相互作用するLys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Argが含まれます。^{[8] [16]}

1991年、3つの異なるグループが化学物質コレクションのスクリーニングにより、異なるNK ₁受容体拮抗薬を研究した。イーストマン・コダックとスターリング・ウィンスロップは、タキキニンNK ₁受容体拮抗薬のステロイドシリーズを発見したが、いくつかの化合物は生成されたが、構造活性相関（SAR）研究が行われたにもかかわらず、 NK ₁受容体に対する親和性が不十分であった。このシリーズは、かなりの毒性があることが判明した。ステロイド化合物の誘導体が多数合成されているにもかかわらず、生物学的活性は改善されていない。^{[12] [17]}

ローヌ・プーランクは、ラットとマウスのNK ₁受容体に高い親和性を持つが、ヒトには持たない化合物RP-67580を発見した。ヒトNK _{1受容体の}選択性を改善するために実施されたSAR研究の結果、RPR-100893と呼ばれる化合物が開発された。この化合物は、生体内および疼痛モデルで良好な活性を示し、片頭痛の治療薬として第II相まで開発されたが、同じ適応症で試験された他のNK ₁受容体拮抗薬の場合と同様に、その後中止された。^{[12] [17]}

3番目の会社であるファイザーは、ベンジル アミノキヌクリジン構造を発見し、CP-96345と呼ばれました（図1）。CP-96345は、塩基性窒素原子、ベンズヒドリル部分、およびo-メトキシベンジルアミン基を含む剛性キヌクリジン骨格で構成される、かなり単純な構造です。この化合物はNK _{1受容体に対して高い親和性を示しましたが、Ca} ²⁺結合部位とも相互作用しました。化合物上の強塩基性キヌクリジン窒素が、NK ₁受容体の阻害とは無関係のいくつかの全身効果を引き起こすこのCa ²⁺結合の原因であると考えられました。この理由から、また構造を単純化するために、この部位でアルキル化が行われ、類似体が製造されました。

化合物CP-99994は、キヌクリジン環をピペリジン環に、ベンズヒドリル 部分をベンジル基に置き換えることで合成されました（図2）。^{[12] [17] CP-99994はヒトNK} ₁受容体に対して高い親和性を示し、多数の構造活性相関研究が開始されました。それぞれの研究は、NK ₁受容体との高親和性相互作用の構造要件を特定し、分子をさらに簡素化して化学物理的および薬理学的特性を改善することを目的としていました。^[17] CP-99994はヒトの歯痛を軽減し、第II相臨床試験に入りましたが、バイオアベイラビリティが低かったため中止されました。ファイザーは、他の関連するNK ₁受容体拮抗薬をいくつか研究しました。開発が中止される前に、化学療法誘発性嘔吐に対する第II相臨床試験まで開発されました。CP-122721は、o-メトキシベンジル環にトリフルオロメトキシ基を持つCP-99994類似体でした。うつ病、嘔吐、炎症性疾患の治療に対する第II相試験に入りましたが、それ以上の開発は報告されていません。^[12]

1993年、メルクはCP-96345とCP-99994の両方に基づいて、NK _{1受容体拮抗薬のSAR研究を開始しました。L} -733,060は、CP-99994から開発された化合物の1つです。これは、CP-99994化合物の2-メトキシベンジルアミン部分の代わりに3,5-ビストリフルオロメチルベンジル エーテルピペリジンを持っています。経口バイオアベイラビリティを改善するために、ピペリジン窒素は、その塩基性を低減するように官能化されました。塩基性に最も効果があった基は、3-オキソ-1,2,4-トリアゾール-5-イル部分であり、L-741671やL-742694などの化合物を生み出しました。L -742694に導入されたモルホリン核は、NK ₁結合親和性を高めることがわかりました。^[11]この核は、さらなる改変でも保存されました。代謝による不活性化の可能性を防ぐために、ベンジル環のCアルファのメチル化やフェニル環のフッ素化などのいくつかの改良が導入されました。これらの変更により、NK _{1受容体への高い親和性と高い経口活性を示す化合物MK-869が生成されました（図3）。MK-869は}アプレピタントとも呼ばれ、痛み、片頭痛、嘔吐、精神疾患について研究されました。これらの研究は、化学療法誘発性悪心および嘔吐の治療薬としてFDA承認されたエメンドにつながり、経口で使用できます。 ^[12]静脈内投与用の水溶性ホスホリルプロドラッグであるフォサプレピタントも利用可能で、イベメンドとして販売されています。^[18]アプレピタントはうつ病の治療にも有効であると考えられていました。この適応症の開発が中止される前に、第III相試験に入った。^[12]

アプレピタントの発見につながった化合物以外にも、さまざまな製薬会社によって多くの化合物が発表されている。GR-205171（図4）はグラクソによって開発され、CP-99994をベースにしていた。GR-205171はCP-99994のベンジル環の4位にテトラゾール環を持ち、経口バイオアベイラビリティを高め、薬物動態特性を改善することを目的としていた。術後の悪心・嘔吐、片頭痛、乗り物酔いの治療薬として第II相臨床試験まで開発が進められた。嘔吐に対して良好な結果を示したが、開発は中止された。^[12]

LY-303870、またはラネピタント（図5）は、イーライリリー社が発見したL-トリプトファンのN-アセチル化還元アミドです。変形性関節症の痛みの治療薬として第IIa相臨床試験を受けましたが、顕著な効果は見られませんでした。イーライリリー社はその構造に関するSAR研究を行い、臨床試験には至らなかった化合物をいくつか開発しました。^[12]

ペプチド性Gタンパク質共役受容体結合部位に関する一般仮説により、武田は1995年に一連のN-ベンジルカルボキシアミドを発見した。これらの化合物の1つであるTAK-637（図6）は、尿失禁、うつ病、過敏性腸症候群を対象に第II相臨床試験を実施したが、開発は中止された。過去に研究され、臨床試験まで至った化合物は他にもあり、臨床試験で成功していないにもかかわらず研究は続けられている。^{[11] [12]}

_{NK 1}受容体には非ペプチド拮抗薬に対するリガンド結合ドメインが複数存在し、これらの結合ドメインはさまざまな場所にあります。主なリガンド結合部位は、膜貫通ドメイン 3～7 (TM3～TM7) のループと外側セグメントの間の疎水性コアにあります。^[16] Gln 165 (TM4)、His 197 (TM5)、His265 (TM6)、Tyr 287 (TM7) などのいくつかの残基は、NK ₁受容体の多くの非ペプチド拮抗薬の結合に関与しています。^{[7] [16] His197 の}Ala置換により、CP-96345 の NK ₁受容体への結合親和性が低下すると 言われています。His197 は、CP-96345 のベンズヒドリル部分と相互作用します。実験により、Val 116 (TM3) とIle 290 (TM7) を置換すると、CP-96345 の結合親和性が低下することが示されています。証拠は、これらの残基がおそらく拮抗薬と相互作用せず、むしろ拮抗薬結合部位の全体的な構造に間接的に影響を及ぼすことを示しています。残基Gln 165 (TM4) も、おそらく水素結合の形成を介して、いくつかの非ペプチド拮抗薬の結合に意味があることが証明されています。^{[17] [19]} Phe 268 とTyr 287 は、アゴニストと拮抗薬の両方の結合ドメインの可能性のある接触点として提案されています。^[16]

_{His265の重要性は、 NK1}受容体への拮抗薬の結合において確認されている。His265は、類似体CP-96345の3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基（TFMP基）と良好に相互作用する。それにもかかわらず、His265のAla置換はCP-96345の結合親和性に影響を与えないことが実証されている。^[11]

_{非ペプチド性NK1}受容体拮抗薬の結合に関与すると考えられる他の残基としては、 Ser 169、Glu 193、Lys 194、Phe 264、Phe 267、Pro 271、Tyr 272などがある。非ペプチド性_NK1受容体拮抗薬の各構造クラスは、共通結合ポケット内の特定の残基セットと相互作用すると思われる。^{[7] [16]}

_{リガンドと NK 1}受容体との相互作用に重要な必須要素が少なくとも 3 つあります。第 1 に、橋頭位窒素とのイオン対部位の相互作用、第 2 に、ベンズヒドリル基との補助結合部位の相互作用、第 3 に、(2-メトキシベンジル) アミノ側鎖との特定の部位の相互作用です。研究により、ピペリジン環を持つ化合物は、 NK ₂、NK ₃、オピオイド、および5-HT受容体よりも NK ₁受容体に対して選択性があることがわかっています。ピペリジンに N-ヘテロアリール-2-フェニル-3-(ベンジルオキシ) 基を追加することで、選択的な NK _{1受容体拮抗薬が生成されます。研究により、CP-99994 の C-2 と C-3 の基間の二面角が NK 1}受容体拮抗薬の活性に重要であることもわかっています。^[15]橋頭保の塩基性窒素は、イオン対部位を介して_NK1受容体の認識を媒介することにより、NK1受容体と相互作用すると考えられている。^[20]ピリド[3,4-b]ピリジンの塩基性窒素原子は、細胞膜のリン脂質成分に固定する機能を持つことがわかっている。^[15]

MK-869 の開発では、エーテルシリーズのベンジル環の 3,5-二置換が、以前のベンジルアミン構造の2-メトキシ置換よりも効力が大きいことが発見されました。また、TFMP 基が特に重要であることが明らかになり、生体内での活性を高め、代謝を改善すると考えられています。オルトメトキシフェニル基などの他の基は、特定のケースでは重要になることがあります。しかし、結合部位残基との直接相互作用ではなく、分子内水素結合を介してリガンドの事前組織化に大きな役割を果たすと考えられています。^{[11] 2 つの}芳香族環 間の分子内対面 π-π 相互作用の存在は、高親和性 NK ₁受容体拮抗薬の一般的な特徴です。この特徴は、生物活性コンフォメーションを安定化させるのに重要であると考えられています。この相互作用は、ナフチリジン環に導入された 8 員環などのコンフォメーションが制限されたシステムで増加できます。^[20]

化学療法誘発性嘔吐は、がん治療における大きな問題です。この目的のために、タキキニン NK 1 ファミリーの非ペプチド拮抗薬である新しい化合物 T-2328 (図 7) が研究されています。T-2328 は静脈内投与され、急性嘔吐と遅延性嘔吐の両方を治療します。脳の NK ₁受容体に作用することで制吐効果を発揮するとされています_。T - 2328は非常に強力で、阻害定数はナノモル未満の範囲で、アプレピタントの 16 分の 1 です。阻害は NK ₁受容体に対して非常に選択的です。

NK ₂受容体とNK ₃受容体は、新しいクラスの医薬品のターゲットでもあり、顕著な抗うつ作用と抗不安作用も示しています。^[21]研究によると、 NK _2受容体の阻害定数(Ki) はNK 1受容体の 10000 倍以上、NK _{3受容体の阻害定数 (Ki) は NK 1}受容体の 1000 倍以上高いことが示されています。親和性も NK ₂受容体と NK ₃受容体の方がはるかに低かったです。^[5]タキキニンが発見され て以来、多くの病理学的および生理学的システムで生物学的活性を持つことが示されています。しかし、タキキニン拮抗薬の治療可能性は完全には理解されていません。^[6]

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