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DOET （ 4-エチル-2,5-ジメトキシアンフェタミンまたはヘカテとも呼ばれる）は、フェネチルアミン、アンフェタミン、およびDOxファミリーの幻覚剤である。 [ 8 ] [ 7 ] [ 4 ] [ 2 ] DOMと密接に関連しており、天然に存在するフェネチルアミン幻覚剤メスカリンの合成類似体である。[ 2 ] [ 9 ]この薬物は、DOMの4位のメチル基がエチル基に置き換えられた誘導体である。[ 7 ]経口摂取される。[ 7 ] [ 4 ] [ 5 ] DOETは、 1～3時間かけてゆっくりと作用発現し、3～5時間かけてピークに達し、用量依存的に5～20時間という非常に長い持続時間を示す可能性がある。[ 7 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 4 ]
DOETの低用量での効果には、軽度の多幸感、自己認識の向上、多弁などがある。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]軽度の閉眼時の視覚効果も起こりうる。[ 11 ] [ 6 ]高用量では、DOETは、高揚した感情、感覚の増強、豊かな閉眼時の視覚効果、開眼時の視覚効果などを含む幻覚効果を生み出す。[ 7 ] [ 6 ]身体的効果には、瞳孔の拡張、心拍数の増加、血圧の上昇などがある。[ 5 ] [ 12 ] [ 13 ]これは、セロトニン5 -HT2A 、 5 -HT2B 、および5- HT2C受容体を含む、セロトニン5 -HT2受容体の選択的アゴニストとして作用する。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
DOETは1960年代にアレクサンダー・シュルギンによって初めて発見されました。 [ 17 ] 1960年代にダウ・ケミカル社によって、幻覚作用のない低用量で、精神を活性化させる医薬品としての可能性について臨床研究が行われました。 [ 17 ]しかし、DOMがストリートドラッグとして出現し、 1967年にサンフランシスコで小規模な公衆衛生危機を引き起こしたため、その開発は中止されました。[ 17 ] [ 18 ]それにもかかわらず、DOETの低用量での効果は小規模な臨床試験で詳細に特徴付けられました。[ 2 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 6 ]高用量でのDOETのサイケデリック効果は、その後、シュルギンが1991年に著書PiHKAL（私が知っていて愛したフェネチルアミン）で記述しました。 [ 7 ]
アレクサンダー・シュルギンは著書『PiHKAL（私が知っていて愛したフェネチルアミン）』の中で、 DOETの投与量を経口で2～6mg 、持続時間を14～20時間としている。[ 7 ] [ 8 ]異なる個人に1～7mgのDOETを経口投与した経験報告では、1mgではリラックス効果はあったが幻覚作用はなかった。2.5mgでは開眼時と閉眼時の両方で視覚効果があった。4mgでは気分を高揚させる効果があったが、幻覚作用はほとんど、あるいは全くなかった。6mgでは感覚が増強され、閉眼時に豊かな視覚効果があったが、開眼時の視覚運動はなかった。7mgでは愛、エロティシズム、神性といったテーマの強い感情、開放感、視覚的な効果はあまりなく、閉眼時の視覚効果、身体負荷症状があった。[ 7 ]主観的な効果に関しては個人間でかなりのばらつきがあった。 [ 7 ]シュルギンは、DOETとDOMの両方が低用量で効果的な抗うつ剤であり、DOETは中用量で認知機能向上剤であると述べている。 [ 19 ] [ 7 ]ヘカテとしても知られるDOETは、シュルギンの「10の古典的な女性」の1つであり、一連のメチル化DOM誘導体である。[ 7 ] [ 20 ]
1968年の臨床試験では、DOETを1.5mg経口投与（ 塩酸塩として）したところ、軽度の多幸感と自己認識の向上は認められたものの、幻覚作用（知覚の歪みや幻覚／開眼時の視覚）や顕著な行動変化、知的障害は認められなかった。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 13 ]その他に報告された効果としては、高揚感、洞察力、快感、身体イメージの認識、焦燥感、わずかな集中困難、多弁、思考の奔流、軽度の閉眼時の視覚、一部の人における時間の引き延ばし、覚醒感、そして薬の服用後に「疲れ果てた」感覚などがあった。[ 2 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 13 ]この研究におけるDOETの効果の一部は、多弁、多幸感、覚醒感など、デキストロアンフェタミンの効果に類似していた。 [ 5 ] [ 12 ]主観的な効果は 投与後1～1.5時間で始まり、投与後3～4時間でピークに達し 、持続時間は約5～6 時間であった。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]瞳孔散大も観察されたが、心拍数や血圧に顕著な変化はなかった。[ 5 ] [ 12 ] [ 13 ]認知テストにおける連想と系列学習にも変化が見られた。[ 2 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 13 ] DOETの効果は低用量のDOM（2.7～3.3mg）の効果に類似していたが、DOETの方がより強力 であるように見えた（2.0mgで）。 mg DOMはプラセボと区別がつかない）。[ 5 ] [ 12 ]
1971年に行われたその後の臨床試験では、DOET塩酸塩を0.75～4mg経口 投与したところ、再び瞳孔散大（用量依存）、軽度の多幸感、自己認識の向上感、および前回の試験で観察された他の多くの効果が認められた。[ 2 ] [ 4 ] [ 11 ]今回も、少数の被験者に目を閉じた状態での視覚的幻覚が見られた以外は幻覚作用はなく、認知障害もなかった。[ 2 ] [ 4 ] [ 11 ]新たに評価され報告された効果には、リラックス感、一部の被験者における不快感、めまい、抑うつ感の軽減、不安感や落ち着きのなさなどがあった。[ 4 ] [ 11 ]神経過敏や落ち着きのなさは、高用量でより多く見られた。[ 4 ] [ 11 ] DOETは、他のサイケデリック薬で記録されているよりも、閾値用量と幻覚用量の間に明らかな分離がより大きいように見えた。[ 11 ] [ 21 ] LSDやDOMのような他のサイケデリック薬は2～3倍の分離を示しているのに対し、DOETは少なくとも5倍の分離を示した。[ 11 ] [ 21 ] DOETは一般的にDOMよりも主観的効果を生み出す効力が強いにもかかわらず、知覚プロセスに対するDOETの影響はDOMの同量よりも小さかった。[ 11 ] [ 21 ]
1974年に行われた3回目で最後の臨床試験では、1～4 mgの( S )-(+)-DOET、1～2 mgの( R )-(−)-DOET、および2～4 mgの( RS )-(±)-DOETの経口投与量が評価されました。[ 2 ] [ 22 ] [ 6 ] 1 mgの( R )-(−)-DOETは、精神活性作用の発現において4 mgの( S )-(+)-DOETと同等であることが判明し、したがって( R )-(−)-DOETは ( S )-(+)-DOETの約4倍の効力を持つことがわかりました。[ 2 ] [ 22 ] [ 6 ]発現は1.5～3 時間後、ピーク効果は4～5時間後 、持続時間は6～10 時間でした。[ 6 ]主観的な効果は以前の試験と同様でしたが、新たに報告された効果には、すべての感覚の知覚の向上、説明しにくい認知の変化、リラックスした幸福感、急速な気分の変化を伴う高揚した感情などがありました。[ 6 ]目を開けた状態での幻覚作用や視覚の歪みは発生しませんでしたが、高用量では目を閉じた状態で鮮明なイメージを体験することができました。[ 6 ]
これまでの臨床試験に基づくと、DOETは経口投与で4mgまでの用量では、目を閉じた時の視覚的な幻覚以外に明確な幻覚作用を示さない 。[ 2 ] [ 11 ] [ 6 ] しかし、シュルギンは、DOETは経口投与で3mg以上の用量でサイケデリック作用を示すと述べている。 [ 8 ]
DOETが低用量で「精神を活性化する」という考えに沿って、関連する幻覚剤DOPRは、幻覚作用のない用量でげっ歯類に動機付け促進効果を示しており[ 23 ] [ 24 ]、関連薬物アリアドネ（4C-DOM）は、幻覚作用がないにもかかわらず、サルに動機付け促進効果を示したと報告されている[ 25 ] 。関連する幻覚剤2C-Bの非幻覚性類似体であるASR-2001 （2CB-5PrO）は、精神障害の治療のための刺激剤のような薬として使用するために開発中である[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]。
DOETは、セロトニン5- HT2A、5-HT2B 、および5-HT2C受容体を含む、選択的セロトニン5-HT2受容体アゴニストとして作用します。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 37 ]ある研究では、その親和性（K i ）は、セロトニン5-HT2A受容体で12 nM 、セロトニン5 -HT2C受容体で108 nM （ 5- HT2Aの9分の1 ）、セロトニン5-HT1A受容体で9,727 nM（5- HT2Aの811分の1 ）でした。[ 15 ]この薬剤のセロトニン 5-HT 2A受容体活性化の半最大有効濃度EC 50は細胞内シグナル伝達カスケードによって1.7 ～ 8.1 nM であり、最大有効性E maxは 99% であった。[ 15 ]セロトニン 5-HT 2B受容体では、EC 50は68 nM (5-HT 2Aの 8 ～ 40 分の 1 ) であり、E maxは73% であった。[ 15 ] DOET はセロトニン 5-HT 2A受容体の完全アゴニストであり、セロトニン 5-HT 2Bおよび 5-HT 2C受容体の高有効性部分アゴニストである。[ 15 ] [ 16 ]この薬はヒト微量アミン関連受容体 1 (TAAR1)の非常に弱いまたは不活性なアゴニストであり、アカゲザルTAAR1 に対して不活性である。[ 33 ] [ 15 ]他の多くのアンフェタミンとは対照的に、他のDOx薬と同様に、DOET はモノアミントランスポーターに結合しない。[ 15 ] [ 16 ]
DOETはげっ歯類において、幻覚作用の行動的指標である頭部振盪反応（HTR）を引き起こす。 [ 14 ] [ 38 ]他の幻覚剤と同様に、DOETはHTRの発現に関して二相性または逆U字型の用量反応曲線を示す。 [ 14 ] [ 38 ]この薬物は、 DOMやDOIなどの他の関連幻覚剤と同様の最大程度までHTRを誘発する。[ 14 ] [ 38 ] DOETは動物薬物識別試験において、フェネチルアミン系幻覚剤であるメスカリンおよびDOMの代替となり、トリプタミン系幻覚剤である5-MeO-DMTの代替となるが、精神刺激剤であるデキストロアンフェタミンの代替とはならない。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] DOETはマウスにおいて過運動を引き起こす。 [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]しかし、他の幻覚剤と同様に、低用量から中用量では運動活動を増加させ、高用量では減少させる二相性または逆U字型の用量反応曲線を示します。 [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] DOETはげっ歯類においてセロトニン受容体依存性の昇圧作用および高体温作用を引き起こします。[ 45 ]
ヒトにおける効果に関して言えば、 DOET およびその個々のエナンチオマーの低用量(0.75～4 mg)の発現は1 ～ 3時間で始まり、ピーク効果は 3 ～ 5時間後に現れ、持続時間は 5 ～ 10時間である。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 6 ] DOET の高用量 (2 ～ 6 mg) では、持続時間は 14 ～ 20時間であると報告されている。[ 7 ] [ 8 ] DOET は、他のDOx薬と同様に、異常に発現が遅く、持続時間が長い。[ 10 ]この薬はげっ歯類の血液脳関門を通過する。 [ 14 ] DOET はげっ歯類では 4 位のエチル基の酸化によって代謝される。 [ 2 ] [ 3 ] DOMよりも速く代謝されるようである。[ 2 ]ヒトでは、DOETは24時間以内に尿中に10～40%が未変化体として排泄される。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]排泄速度が最も高かったのは3～6時間後であった。[ 2 ] [ 5 ]
DOETは、4-エチル-2,5-ジメトキシアンフェタミンまたは4-エチル-2,5-ジメトキシ-α-メチルフェネチルアミンとしても知られ、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミンであり、 DOxグループの薬物のメンバーです。 [ 8 ] [ 7 ] [ 4 ] [ 2 ]これは、天然に存在するフェネチルアミンの幻覚剤であるメスカリン（3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン）と構造的に関連しています。[ 2 ] [ 9 ]
DOETの類似体には、 DOM、DOPR、DOBU、DOAM、DOB、DOI、DOEF、DOTFEなどの他のDOx薬が含まれる。[ 7 ] [ 8 ] [ 2 ] DOETのα-デスメチルまたはフェネチルアミン類似体は2C-Eである。[ 8 ] [ 7 ] AriadneはDOMのα-エチルまたはフェニルイソブチルアミン類似体である。[ 46 ] [ 7 ]
DOETは1960年代にアレクサンダー・シュルギンによって発見されました。 [ 17 ]彼は1963年にDOMを合成し、1964年にDOMの幻覚作用を発見した後、DOETを評価しました。 [ 17 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 8 ]シュルギンは、DOETが低用量では幻覚作用を起こさずに、驚くべき「精神的活力剤」であることを発見しました。 [ 17 ]彼が経験した効果には、一日中続くポジティブな気分、おしゃべり、脱抑制などがありました。 [ 17 ]しかし、シュルギンとは対照的に、1か月後にシュルギンがDOETを試させた友人であり同僚は、薬を服用した後、激しい倦怠感と深刻な抑うつ状態しか経験しませんでした。 [ 17 ]それでもシュルギンの熱意は衰えず、彼はこの薬を活用すべきだと感じました。[ 17 ]シュルギンは当時ダウ・ケミカル社に勤務しており、同社にDOETを提案した。 [ 17 ]同社はDOETを有望な化合物として選び、医薬品としての可能性を探るため臨床試験を進めることにした。[ 17 ]シュルギンと同社は1966年にDOETの特許を出願し、1970年に公開された。[ 17 ] [ 47 ] [ 8 ] [ 49 ]ダウ・ケミカル社は、ジョンズ・ホプキンス大学の神経科学者ソロモン・H・スナイダーにDOETの臨床研究を依頼した。[ 17 ]
1967年、サンフランシスコで「STP」という名前でストリートドラッグおよびLSDの代替品としてDOMが出現し、小規模な公衆衛生危機を引き起こした。[ 17 ] [ 18 ]これは、LSD販売業者のオウスリー・スタンレーがシュルギンからDOMについて知り、非常に高用量のDOM錠剤を無料で配布し始めた後に起こった。[ 17 ] [ 18 ] LSDは1966年にカリフォルニア州で違法となり、スタンレーは代替品を探していた。[ 17 ]彼が配布したDOET錠剤は非常に長い期間（最大3～4日間）効果が持続し、強烈な体験、心配な身体的副作用、入院を引き起こした。[ 17 ] DOMは、この危機の結果として、1967年にメディアや科学文献で初めて記述された。 [ 17 ] [ 50 ] [ 5 ]この薬は1968 年に米国で違法となった。 [ 17 ]シュルギンがなぜ DOM についてスタンレーに話して、自身の職業上のキャリアと DOET の臨床開発を危険にさらしたのかは不明である。[ 17 ] [ 18 ]しかし、シュルギンは DOM が有望な化合物であるが、ダウ ケミカル社によってそれ以上追求されておらず、そうでなければ忘れ去られるだろうと感じていたからかもしれない。[ 17 ] [ 18 ]
ダウ・ケミカル社は、DOMの公衆衛生危機のため、DOETの臨床研究プログラムを中止した。[ 17 ] DOETはその後、1968年にスナイダーらが科学文献で初めて記述した。[ 5 ]スナイダーはDOETを潜在的な医薬品として引き続き関心を持っていたが、それ以上の開発は行われなかった。[ 5 ]スナイダーは1968年から1974年の間に、低用量DOETの3つの臨床試験を実施し、発表した。 [ 5 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 11 ] [ 6 ]これらの試験では、DOETをDOM、デキストロアンフェタミン、プラセボと比較した。[ 5 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 6 ]シュルギンと同様に、評価した用量では、DOETはアンフェタミンに似た軽度の多幸感や多弁などの効果をもたらすが、顕著な幻覚作用は生じないことを発見した。[ 5 ] [ 12 ] [ 11 ]スナイダーはDOETの個々のエナンチオマーも研究した。 [ 2 ] [ 22 ] [ 6 ]シュルギンは1969年と1970年の出版物で初めてDOETについて論じた。[ 47 ] [ 17 ] [ 51 ] [ 52 ] DOETは1973年2月に米国でスケジュールIの規制物質となった。 [ 53 ]
アリアドネ（4C-D、4C-DOM、BL-3912、ジモキサミン）は、DOMのα-エチルまたはフェニルイソブチルアミン類似体であり、1970年代にシュルギンによって開発されました。[ 46 ] [ 7 ]彼は、アリアドネが精神活性作用を持ち、「幻覚剤のような覚醒作用はあるものの、その他の副作用は全くない」ことを発見しました。[ 7 ] [ 46 ]幻覚作用のないこの閾値精神活性作用は、DOETの低用量を彷彿とさせました。[ 7 ] [ 46 ]しかし、DOETやDOMなどの他のDOx薬とは対照的に、アリアドネは非常に高用量でも完全に幻覚作用がなく、精神活性作用には上限があり、娯楽目的の可能性もありませんでした。[ 7 ] [ 46 ]アリアドネは、1970年代にシュルギンとブリストル研究所によって抗うつ剤として、またその他さまざまな臨床適応症への使用の可能性を目的として特許を取得し開発されました。[ 8 ] [ 46 ] [ 7 ] ( R )-アリアドネ (BL-3912A) は第 2 相臨床試験を完了し、有望な初期臨床効果を示しました。[ 46 ]しかし、戦略的な経済的理由により、さらなる臨床開発は中止されました。[ 46 ] 2023 年に、アリアドネはDOM と比較してセロトニン 5-HT 2A受容体の部分アゴニストとしての有効 性が低下していることが判明し、これが幻覚作用の可能性が劇的に低下した理由であると考えられました。[ 46 ]
シュルギンは1977年にDOETのα-デスメチルまたはフェネチルアミン類似体である2C-Eを初めて合成した。[ 54 ] [ 55 ]シュルギンは1991年にPiHKALにおける高用量DOETの幻覚作用を記述した報告書を初めて発表した。[ 7 ]これ以前には、DOETの幻覚作用に関する明確な報告は発表されていなかったが、スナイダーは臨床試験で低用量DOETによる閉眼時の視覚的変化を観察していた。[ 2 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 6 ]シュルギンはまた、2C-EがPiHKALにおいて強力な幻覚作用を引き起こすと記述したが、DOETよりもはるかに高用量が必要であった。[ 7 ]
DOETは元々アレクサンダー・シュルギンによってDOEと名付けられました。[ 7 ] [ 8 ]しかし、彼は後にこれがデソキシエフェドリン（メタンフェタミン）の頭文字でもあることを思い出しました。[ 7 ]その結果、彼はこの薬の名前をDOEからDOETまたはDOEtに変更しました。[ 7 ] [ 8 ]シュルギンがDOETに付けた他の名前には、ヘカテ（ギリシャ神話の女神にちなんで）やDMEA（ジメトキシエチルアンフェタミンの略）などがあります。[ 7 ] [ 8 ]
国際的には、DOETはスケジュールIの規制薬物であり、向精神薬条約の下では、医療用途または科学研究にのみ合法である。[ 56 ]
DOETは、オーストラリアの毒物基準（2015年10月）に基づき、スケジュール9の禁止物質とみなされています。 [ 57 ]スケジュール9の物質とは、乱用または誤用される可能性のある物質であり、その製造、所持、販売または使用は、連邦および/または州または準州の保健当局の承認を得て、医学的または科学的研究、分析、教育または訓練の目的で必要な場合を除き、法律で禁止されるべきものです。[ 57 ]
トリプタミン類とフェニルエチルアミン類を合成した。彼は、これらの化合物の合成と、自己実験で経験したそれらの精神模倣効果を、著書『PIHKAL』と『TIHKAL』（199、200）で詳細に記述した。彼は、DOM、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-エチルアンフェタミン（DOET）など、いくつかのジメトキシ置換フェニルエチルアミンを合成したが、これらはすべて強い幻覚作用を示す。これらの薬物は通常、関連するフェニルエチルアミン誘導体であるメスカリン（作用時間：4～8時間）と比較して、はるかに長い作用時間（12～30時間）を持ち、5-HT2A受容体に対するアゴニストとしての効力もはるかに高い（50～175倍）（189、199、200）。
構造活性相関の研究により、新しいフェネチルアミン幻覚剤である2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン（DOM）が合成された。[...] DOMの閾値用量は経口で3～10mgである。DOM誘導体の広範なファミリーが合成されており、DOB（4位に臭素を置換）、DOI（4位にヨウ素基を置換）、DOET（4位にエチル基を置換）などがある（Shulgin and Shulgin、1991a、1991b）。これらの薬物は作用発現時間が長く（最大2時間）、その効果は15～20時間持続する。この異常に長い持続時間は、その化学構造に関連している。フェネチルアミンにα-メチル基が存在することで、薬剤の酵素分解が物理的に阻害され、体内での薬剤の作用時間が延長される。
どちらも軽度の多幸感と自己認識の向上という主観的効果をもたらしましたが、DOM は最小検出量の 2 倍で明確な精神模倣幻覚作用を示しましたが、DOET は最小投与量の 5 倍でこれらの効果を全く示しませんでした。シュルギンらは、DOB14と3,4-メチレンジオキシアンフェタミンの低用量で同様の可能性を指摘していた。15
彼の会社は多くの動物実験を行い、そのうちの1つは幻覚作用がないことを示し（DOMで劇的に尻尾を立てた猫はARIADNEでは何も変化しなかった）、もう1つは再動機付けを示した（迷路を走るのをやめると決めた老齢の迷路走猿がARIADNEで考えを変えた）。
選択されたフェニルアルキルアミンの5-HT1および5-HT2結合部位に対する親和性
[シュルギンの] 4位への注目は、化合物DOMを考案し合成した後に向けられた。彼は1964年1月4日にDOMを生物学的アッセイし、驚くほど強力であることを発見した。1mgの投与量で精神活性作用を示した。