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| 臨床データ | |
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投与経路 | 経口、筋肉内注射 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素16水素15窒素 |
| モル質量 | 221.303 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 68.75 °C (155.75 °F) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ジゾシルピン（INN ）はMK-801としても知られ、 1982年にメルク社のチームによって発見されたグルタミン酸受容体であるNMDA受容体の細孔ブロッカーです。 [1]グルタミン酸は脳の主要な興奮性神経伝達物質です。このチャネルは通常マグネシウムイオンでブロックされており、ニューロンの脱分極によってマグネシウムが除去され、グルタミン酸がチャネルを開くことができ、カルシウムが流入してその後の脱分極につながります。[2]ジゾシルピンは、受容体のイオンチャネル内のいくつかのPCP結合部位に結合し、カルシウム（Ca 2+ ）などのイオンがチャネルを流れるのを防ぎます。ジゾシルピンは、薬物が結合するためにはチャネルが開く必要があるため、使用量と電圧に依存してNMDA受容体をブロックします。[3] この薬は強力な抗けいれん剤として作用し、解離性麻酔特性を持っていると思われますが、実験用ラットでオルニー病変（下記参照）と呼ばれる脳病変が発見されたため、臨床的にはこの目的では使用されていません。ジゾシルピンには、認知障害や精神病スペクトラム反応など、多くの副作用もあります。長期増強の誘導を阻害し[4] 、ラット[5] [6]および霊長類において、難しいが容易ではない学習課題の習得を阻害することが分かっています。[7]ジゾシルピンのこれらの作用のため、NMDA受容体孔遮断薬ケタミンが、人間の医療処置では代わりに解離性麻酔薬として使用されています。ケタミンも特定の個人に一時的な精神病を引き起こす可能性がありますが、半減期が短く、効力が低いため、臨床的にははるかに安全な選択肢となっています。しかし、ジゾシルピンは、実験目的で精神病を模倣する動物モデルにおいて最も頻繁に使用される非競合的 NMDA 受容体拮抗薬です。
ジゾシルピンはニコチン性アセチルコリン受容体 拮抗薬としても作用することが分かっています。[8] [9] [10]セロトニントランスポーターやドーパミントランスポーターに結合して阻害することも示されています。[11] [12]
統合失調症の動物モデル
ジゾシルピンは、統合失調症の動物モデルを作成する研究に使用できる可能性が非常に高い。統合失調症の陽性症状のみを模倣するドーパミン作動薬とは異なり、ジゾシルピンの単回注射は、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方をモデル化することに成功した。[13]別の研究では、ジゾシルピンの低用量の反復投与は、わずかな運動亢進やプレパルス抑制の減少などの行動変化を模倣することしかできなかったが、高用量の反復投与は、上記の変化に加えて、初回エピソードの統合失調症患者に見られる神経化学的変化を模倣した。[14]一時的な使用が精神病を模倣することが示されているだけでなく、実験動物への慢性投与は、統合失調症と同様の神経病理学的変化をもたらした。[15]
将来の医療用途の可能性
NMDA受容体に対するジゾシルピンの効果は明らかで、顕著である。NMDA受容体は興奮毒性（過剰な細胞外グルタミン酸がグルタミン酸受容体を過剰に興奮させ、ニューロンを傷害するプロセス）の進行に重要である。そのため、ジゾシルピンを含むNMDA受容体拮抗薬は、脳卒中、外傷性脳損傷、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患など、興奮毒性成分を伴う疾患の治療に使用するために広範に研究されてきた。ジゾシルピンは、興奮毒性神経変性の細胞培養および動物モデルにおいてニューロンを保護する有効性が示されている。[16] [17] [18]ジゾシルピンの投与により、スナネズミの海馬が虚血誘発性神経変性から保護された。神経保護のED 50（有効用量50）は0.3 mg/kgで、ジゾシルピンを頸動脈閉塞の1時間前に投与した場合、3 mg/kg以上の用量でほとんどの動物が虚血誘発性損傷から保護されましたが、他の研究では、発作後24時間まで保護が示されています。脳が血液と酸素を奪われると、グルタミン酸やアスパラギン酸などの興奮性アミノ酸が有毒な量で放出され、NMDA拮抗薬はこれらの受容体を阻害することで神経変性を防ぐと考えられています。[19] [20]
行動研究では、NMDA受容体がモルヒネの慢性投与による心理的依存の発現に関与していることが示されている。ジゾシルピンはモルヒネ誘発性の報酬効果を抑制した。側坐核のNMDA受容体のNR2Bサブユニットとそれに関連するキナーゼを刺激すると、モルヒネによる報酬効果につながることが示唆されている。NMDA拮抗薬との併用治療により側坐核のこの受容体とキナーゼを阻害すると、モルヒネ関連の心理的依存が予防される。[21]以前の研究では、モルヒネ関連の心理的依存の予防はジゾシルピンによって誘発される状態依存性効果によるものではなく[22]、NMDA拮抗薬によって引き起こされる学習障害を反映していることが示されている。[23]これは、ジゾシルピンがモルヒネやその他の薬物の依存性を増強することを示す研究と一致している（以下を参照）。
抗うつ剤として、うつ病の動物モデルで肯定的な結果が見られた。[24]ジゾシルピンなどの NMDA拮抗薬は、動物モデルでアミノグリコシドによる難聴を軽減することが示された。アミノグリコシドはNMDA受容体で内因性ポリアミンを模倣し、興奮毒性損傷を引き起こし、有毛細胞の喪失につながると考えられている。NMDA受容体に拮抗して興奮毒性を軽減すれば、難聴を防ぐことができる。[25] [26]ジゾシルピンはキンドリング発作の発症を阻害することが判明したが、完了したキンドリング発作には影響がない。[27]奇妙なことに、ジゾシルピンは狂犬病ウイルスの産生を減少させることが発見され、抗ウイルス活性を示す最初の神経伝達物質拮抗薬であると考えられている。ラットの皮質ニューロン細胞を狂犬病ウイルスに感染させ、ジゾシルピンとともにインキュベートした細胞ではウイルス産生が約1000倍減少した。 MK-801 がこの作用を持つ仕組みはわかっていない。細胞を含まない狂犬病ウイルス懸濁液にジゾシルピンを接種したところ、薬剤が殺ウイルス効果を示さなかったことから、作用機序はウイルスの増殖を直接停止させるものではないことが示唆された。また、単純ヘルペス、水疱性口内炎、ポリオウイルス I 型、 HIVに対しても試験された。しかし、これら他のウイルスに対しては活性がなかった。[28]ジゾシルピンは、パーキンソン病のげっ歯類モデルにおいて、レボドパの無動および筋硬直を改善する作用を増強することも示された。[29] 脊髄外傷の 15 分後にラットにジゾシルピンを投与したところ、外傷の長期的な神経学的回復が改善された。[30]しかし、ジゾシルピンのようなNMDA拮抗薬は、臨床試験 で安全性を示すことに失敗しており、これはおそらく正常な神経機能に必要なNMDA受容体の機能を阻害するためである。ジゾシルピンは特に強力なNMDA受容体拮抗薬であるため、NMDA受容体遮断に起因する精神異常の副作用（幻覚など）が特に起こりやすい。ジゾシルピンは神経保護剤として将来性が期待されていたが、オルニー病変と呼ばれる神経毒性のような効果が実験用ラットの脳の特定の領域に見られるようになった。[31] [32]製薬会社のメルクは、すぐにジゾシルピンの開発を中止した。
オルニー病変
ジゾシルピンは、他のNMDA拮抗薬とともに、1989年にジョン・W・オルニーによって初めて発見された脳病変の形成を引き起こします。ジゾシルピンは、後帯状皮質/後板状皮質における神経細胞の空胞化の発達を引き起こします。 [31]この領域の他のニューロンは、NMDA拮抗薬への曝露に反応して、異常な量の熱ショックタンパク質[33]とグルコース代謝の増加[34]を発現しました。ジゾシルピン1 mg/kgの皮下投与から30分以内に空胞が形成され始めました。[35]この領域のニューロンは壊死し、アストロサイトとミクログリアを含むグリア反応を伴いました。[36]
娯楽目的の使用
ジゾシルピンは娯楽用薬物として効果があるかもしれない。この点に関しては、その効果、投与量、リスクについてはほとんどわかっていない。ジゾシルピンは効力が高いため、他の類似薬物と比較して投与量を正確に制御することがより困難である。その結果、過剰摂取の可能性が高い。使用者は、その経験が他の解離性薬物ほど楽しいものではなく、強い幻聴を伴うことが多いと報告する傾向がある。また、ジゾシルピンは、ケタミンやフェンシクリジン（PCP）などの類似の解離性薬物よりもはるかに長く持続し、はるかにひどい健忘症や思考の残存障害を引き起こすため、娯楽用薬物として受け入れられるのを妨げている。[要出典] いくつかの動物実験で、ジゾシルピンの依存性の可能性が実証されている。ラットはレバーを押すことで側坐核と前頭皮質にジゾシルピンを注射することを学習したが、同時にドーパミン拮抗薬を投与してもレバーを押す行動に変化は見られなかった。これはジゾシルピンの報酬効果はドーパミンに依存しないということを示している。[37]ジゾシルピンの腹腔内投与も自己刺激反応の増強をもたらした。[38]アカゲザルはコカインまたはフェンシクリジンを自己投与するよう訓練され、その後代わりにジゾシルピンが与えられた。コカインに慣れていた4匹のサルはいずれもジゾシルピンの自己投与を選択しなかったが、フェンシクリジンを使用していた4匹のうち3匹はジゾシルピンを自己投与した。このことからも、解離性麻酔のような体験を求める人々にとってジゾシルピンは娯楽用薬物としての可能性を秘めていることが示唆される。[39]ジゾシルピンの投与は動物において条件付け場所嗜好を誘発することが判明し、これもまたその強化特性を実証した。[40] [41]
ジゾシルピン、ベンゾジアゼピン、アルコールの併用による死亡例が報告されている。[42]
ジゾシルピンはデザイナードラッグとしてオンラインで販売されている。[43]
参照
参考文献
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- Wong EH、Kemp JA、Priestley T、Knight AR、Woodruff GN、Iversen LL (1986 年 9 月)。「抗けいれん薬 MK-801 は強力な N-メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬である」。Proc Natl Acad Sci USA。83 ( 18 ): 7104–8。Bibcode : 1986PNAS ...83.7104W。doi : 10.1073/ pnas.83.18.7104。PMC 386661。PMID 3529096。
MK-801のオリジナル出版物:
- Clineschmidt, BV, Martin GE, Bunting PR (1982)。「(+)-5-メチル-10, 11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5, 10-イミン (MK-801) の抗けいれん活性、強力な抗けいれん作用、中枢交感神経刺激作用、および明らかな抗不安作用を持つ物質」。Drug Dev Res . 2 (2): 123–134. doi :10.1002/ddr.430020203. S2CID 221650650。
- Clineschmidt BV、Martin GE、Bunting PR、Papp NL (1982)。「強力な抗けいれん作用、中枢交感神経刺激作用、および明らかな抗不安作用を持つ物質である (+)-5-メチル-10、11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5、10-イミン (MK-801) の中枢交感神経刺激作用」。Drug Dev Res . 2 (2): 135–145. doi :10.1002/ddr.430020204. S2CID 196746088。
- Clineschmidt BV、Williams M、Witowslowski JJ、Bunting PR、Risley EA、Totaro JT (1982)。「(+)-5-メチル-10、11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン-5、10-イミン (MK-801) による治療でショック抑制行動が回復。この物質は強力な抗けいれん作用、中枢交感神経刺激作用、および明らかな抗不安作用を持つ」。Drug Dev Res . 2 (2): 147–163. doi :10.1002/ddr.430020205. S2CID 143727405。
外部リンク
- Erowid Dizocilpine体験記録庫 - Dizocilpineのユーザーからの報告が含まれています