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| 臨床データ | |
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| 発音 | / k ə ˈ r ɪ p r ə ˌ z iː n / |
| 商号 | ヴレイラー、レアギラ、シムヴェヌ |
| その他の名前 | RGH-188 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 非定型抗精神病薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 高い |
| タンパク質結合 | 91～97% |
| 代謝 | 肝臓はCYP3A4を介して、そして程度は低いがCYP2D6を介して |
| 代謝物 | デスメチルカリプラジン、ジデスメチルカリプラジン |
| 消失半減期 | 親薬物の場合は2～4日、活性代謝物の場合は1～3週間 |
| 排泄 | 尿（21％）、胆汁 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 32 Cl 2 N 4 O |
| モル質量 | 427.41 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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カリプラジンは、 Vraylarなどのブランド名で販売されており、ゲデオン・リヒターによって開発された非定型抗精神病薬で、[8]統合失調症、双極性躁病、[9]双極性うつ病、[10]および大うつ病性障害の治療に使用されています。[6]主にD 3およびD 2受容体の部分作動薬として作用し、 D 3受容体を優先します。カリプラジンは、セロトニン5-HT 1A受容体の部分作動薬でもあり、 5-HT 2Bおよび5-HT 2A受容体の拮抗薬としても作用します。[11]経口摂取します。[6]最も一般的な副作用は、吐き気、軽度の鎮静、疲労、めまいです。高用量では、落ち着きのなさ、不眠、震えのリスクが高まります。[6]
カリプラジンは2015年9月に米国で医療用として承認されました。[12] 2022年にジェネリック医薬品として承認されましたが、 [13] 2029年まで特許が保護されています。[14]
医療用途
カリプラジンは、統合失調症、および双極性I型障害に伴う躁病、うつ病、または混合エピソードの患者の治療に使用されます。米国では、成人の統合失調症、成人の双極性I型障害に伴う躁病または混合エピソードの急性治療、および双極性I型障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソードの治療に承認されています。[15] [6] [16]
カリプラジンは、双極性障害や統合失調症の患者全般の臨床的重症度を一貫して改善し、精神病、不安、躁病、うつ症状を効果的に軽減した。[17] [18] [19]オーストラリア、英国、欧州連合では、統合失調症の治療にのみ承認されている。[5] [7] [20]
副作用
副作用は、カリプラジンを服用し始めてから数週間後に初めて現れることがある。[6]カリプラジンはプロラクチン濃度に影響を与えないようであり、他の多くの抗精神病薬とは異なり、心電図（ECG）のQT間隔を延長しない。短期臨床試験では、錐体外路症状、鎮静、アカシジア、吐き気、頭痛、めまい、嘔吐、不眠症、不安、便秘が観察された。あるレビューでは、これらの事象の頻度は「プラセボを投与された患者に見られる頻度とそれほど変わらない」と特徴づけられたが[21] 、別のレビューでは、運動関連障害の発生率は「かなり高い」とされた。[22] [23]
これらの副作用に関して、カリプラジンの添付文書には「現時点では水晶体変化や白内障の可能性を排除できない」と記載されている。[6]
カリプラジンとその活性代謝物は半減期が長いため、多くの医療従事者はカリプラジンの服用開始後数週間まで副作用の監視を行っています。また、用量の変更については、排泄に数週間かかる可能性があるため、増量か減量かにかかわらず、より長い監視期間が必要です。[24]
薬理学
薬力学
D 2および 5-HT 2A 受容体拮抗薬である多くの抗精神病薬とは異なり、カリプラジンはD 2およびD 3 部分作動薬です。また、D 3受容体に対する親和性も高くなっています。統合失調症の原因としてドーパミン受容体の過剰刺激が関係している可能性があるため、D 2およびD 3受容体は統合失調症の治療の重要なターゲットです。[28]カリプラジンは過剰刺激されたドーパミン受容体を阻害し（拮抗薬として作用）、内因性ドーパミンレベルが低い場合は同じ受容体を刺激します。カリプラジンのD 3受容体に対する高い選択性は、他の抗精神病薬に伴う副作用を軽減する可能性がある。なぜなら、D 3受容体は主に腹側線条体に位置しており、背側線条体のドーパミン受容体に作用する薬剤と同じ運動副作用（錐体外路症状）を引き起こさないからである。[29]カリプラジンは5-HT 1A受容体にも作用するが、その親和性はドーパミン受容体に対する親和性（サルおよびラットの脳の研究で見られる）よりもかなり低い。[29] [30]同じ研究で、カリプラジンは認知促進効果を生み出すことが指摘されており、そのメカニズムは現在調査中である。認知促進効果の一例は、ラットを用いた前臨床試験で発生しており、カリプラジンを投与されたラットは、水迷路テストにおけるスコポラミン誘発学習障害パラダイムでより良い成績を収めた。これはD3受容体の選択的拮抗作用によるものかもしれないが、さらなる研究が必要である。[29]統合失調症の症状の一つに認知障害が含まれるため、この結果は統合失調症に非常に有用である可能性がある。
カリプラジンには、内因性ドーパミン濃度に応じて部分作動薬としても拮抗薬としても作用する。内因性ドーパミン濃度が高い場合（統合失調症患者で想定されるように）、カリプラジンはドーパミン受容体を遮断することで拮抗薬として作用する。内因性ドーパミン濃度が低い場合、カリプラジンは作動薬として作用し、ドーパミン受容体の活性を高める。[21]サルの研究では、カリプラジンの投与量を増やすと、特異的結合が用量依存的かつ飽和的に減少した。最高用量（300 μg/kg）では 、 D 2 /D 3受容体の94%が占有され、最低用量（1 μg /kg）では 受容体の占有率は5%であった。[30]ヒトにおけるドーパミンD 2およびD 3受容体の占有率は、「健康なボランティアでは、0.5 mgの単回投与のカリプラジンは線条体のD 2 /D 3受容体の最大12％を占有しましたが、1.0 mg/日までの複数回投与後の線条体のD 2 /D 3占有率は63〜79％でした[39]。統合失調症の男性8名を対象とした非盲検、固定用量、2週間の試験では、背側線条体領域（尾状核と被殻）と腹側線条体（側坐核）のPETスキャンで、14日間の治療後に3 mgの標的用量のカリプラジンで最大占有率（‡90％）を示しました[40,41]。カリプラジン1.5mg/日では、受容体占有率は尾状核で69%、側坐核で69%、被殻で75%であった」[21]
カリプラジンは、他の第三世代抗精神病薬と同様に、錐体外路症状を悪化させる可能性が低い。しかし、アカシジアを誘発する能力は比較的高いままである。これは、抗コリン作用の欠如（このクラスの薬剤はアカシジアの治療に使用されることがある）と、ドーパミン（D 2）/セロトニン（5-HT 2A）比のバランスの欠如（この点でより微妙なプロファイルを提供する第二世代抗精神病薬と比較して）によって媒介される可能性がある[明確化]。[31] [ 32] [33]さらに、部分作動薬は、反応の誘発が限られているため、皮肉なことに、比較的低用量の薬剤でほぼすべての標的受容体を占有する傾向があることが多い。極端な例としては、アリピプラゾールが2mg投与量で平均占有率が70%（D2）であり、通常の抗精神病薬の投与量（抗精神病薬効果の占有率の閾値としてよく挙げられるのは70%）をはるかに下回っていることが挙げられます。これは部分作動薬によるアカサシアのもう一つの原因である可能性があります。[34] [35]
この部分アゴニストの活性は、薬理学で描かれた 2 つの図式を通して考えれば、（この分子の投与量のうちどれだけがシナプス後（ドーパミン）受容体に結合してアゴニストを介したシグナル伝達をさらに悪化させ、受容体をロックして他の分子が利用できないようにし、シナプス間隙の自己受容体のシナプス前部位に結合してアゴニスト行動による伝達を誘発するか、またはシナプス間隙の部位に独立して結合して、そのアゴニストの最大潜在能力と比較して特定の応答を誘発し、その特定の部分アゴニストの固有活性のパーセンテージとして描写するかのいずれかで）誘発しますが、どちらも「最大半応答」を表現するのに必要です（EC 応答曲線で統計的に捉えられ、その経度に沿って伸びたグラフで最大活性化の応答抑制曲線であり、その効果により可能になります）。非定型抗精神病薬は、完全な部分作動薬濃度で、依存性のある天然作動薬（抗精神病薬ドーパミンの場合）と競合する傾向が時間とともに強くなる。幸運なことに、部分作動薬として働く非定型抗精神病薬（いわゆる第3世代、例えばアリピプラゾール、カリプラジン、ブレクスピプラゾール）は、脳内でほぼ完全に「占有」または集中していることが示され、ドーパミンと競合して阻害するというこのアイデアはうまくいく傾向がある（定義上、神経遮断薬がこの名前で呼ばれるために必要な唯一の可能性は、抗精神病薬（または陽性症状を消去する効果）、例えば気分安定剤である必要があるため）。部分作動薬という薬理学用語がなければ、脳内でのドーパミンの不十分な濃度によって受容体を悪化させ、活性化させるだけになるだろう。[36] [37] [38] [39]
薬物動態
カリプラジンは経口バイオアベイラビリティが高く、脂溶性であるためヒトの血液脳関門を容易に通過することができる。[40]ラットでは経口バイオアベイラビリティは52%であった（投与量1mg/kg）。[23]
カリプラジンは主にシトクロムP450 3A4アイソザイム（CYP3A4 ）によって代謝され、 CYP2D6によってもわずかに代謝される。カリプラジンは肝臓でのCYP3A4やCYP1A2の産生を誘導せず、CYP2D6とCYP3A4を弱く競合的に阻害する。[15]
研究
2012年初頭には統合失調症と躁病について第III相試験の肯定的な結果が発表され、2015年には双極性障害I型うつ病について第II相試験の結果が発表された。 [41] [40]
カリプラジンは、大うつ病性障害の補助療法としても潜在的に有用である。[42]カリプラジンはアッヴィとゲデオン・リヒター社が共同で開発しており、アッヴィが米国、カナダ、日本、台湾、一部のラテンアメリカ諸国（アルゼンチン、ボリビア、ブラジル、チリ、コロンビア、エクアドル、メキシコ、ペルー、ベネズエラを含む）での販売を担当している。2022年2月、アッヴィは米国食品医薬品局（FDA）に大うつ病性障害の補助療法の承認を申請した。[43]カリプラジンを大うつ病性障害の補助療法として使用することは、2022年12月にFDAによって承認された。[44]
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