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ボルチオキセチンは、米国ではTrintellix 、ヨーロッパではBrintellixなどのブランド名で販売されている、セロトニン調節刺激薬（SMS）クラスの抗うつ薬で、大うつ病性障害の治療に使用されます。[ 14 ] [ 3 ]その有効性は、他の抗うつ薬と同様であると考えられています。[ 14 ]経口投与されます。[ 14 ]
一般的な副作用には、吐き気、口渇、下痢、便秘、嘔吐（3～6%）、性機能障害などがあります。[ 14 ] [ 10 ]重篤な副作用には、25歳未満の自殺、セロトニン症候群、出血、躁病、SIADHなどがあります。[ 14 ]薬を突然中止したり、用量を減らしたりすると、離脱症候群が起こる可能性があります。[ 14 ]妊娠中や授乳中の使用は一般的に推奨されていません。[ 15 ]ボルチオキセチンの作用機序は完全には解明されていませんが、セロトニンレベルの上昇や特定のセロトニン受容体との相互作用に関連していると考えられています。[ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]
2013年に米国[ 18 ] [ 14 ] [ 19 ]および欧州連合[ 11 ]で医療用途として承認された。 2020年には、米国で243番目に多く処方された薬であり、100万件以上の 処方箋があった。[ 20 ] [ 21 ]
ボルチオキセチンは、大うつ病の治療薬として使用され、[ 14 ]その有効性は他の抗うつ薬と同様であることが示されており[ 14 ]、[ 22 ] 、 [ 23 ]、その効果の大きさは控えめであるとされています。[ 24 ]ボルチオキセチンは、他の治療法が失敗した場合に使用できます。[ 10 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] 2017年のコクランレビューでは、ボルチオキセチンは質の低いエビデンスのため重度のうつ病の治療における位置づけが不明確であり、ボルチオキセチンと、一般的な第一選択治療薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を比較する研究がさらに必要であると結論付けられました。 [ 28 ]ボルチオキセチンは、不安を伴ううつ病患者に効果があるようです。[ 29 ]
ボルチオキセチンは不安症にも適応外使用されています。[ 30 ] 2016年のレビューでは、2.5、5.0、10 mgの用量では全般性不安障害に有効ではないことがわかりました（15 mgと20 mgの用量はテストされていません）。 [ 31 ] 2019年のメタ分析では、ボルチオキセチンは全般性不安障害の症状、生活の質、寛解率においてプラセボと比較して統計的に有意な結果をもたらさなかったものの、忍容性は良好であることがわかりました。 [ 32 ]しかし、2018年のメタ分析では、全般性不安障害に対するボルチオキセチンの使用と有効性を支持しましたが、エビデンスを強化するためにはさらなる研究が必要であると述べました。[ 33 ] 2021年のシステマティックレビューとメタ分析では、既存のエビデンスの質が非常に低いため、不安症に対するボルチオキセチンの有効性については不確実性があると結論付けました。[ 34 ]
ボルチオキセチンは、セロトニン症候群の可能性があるため、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を服用している人には禁忌である。[ 10 ]
ボルチオキセチンで最もよく報告される副作用は、吐き気、嘔吐、便秘、性機能障害などです。[ 10 ]吐き気と性機能障害を除いて、これらの副作用はボルチオキセチンを投与された試験参加者の10%以下で報告されました。[ 10 ] [ 37 ]プラセボを投与された参加者のかなりの割合でもこれらの副作用が報告されています。[ 10 ] [ 37 ]臨床試験における副作用による治療中止率は、ボルチオキセチンで8%、プラセボで3%でした。[ 37 ]
SSRIやSNRIの副作用として、性欲減退、オーガズム異常、射精遅延、勃起不全などの性機能障害がよく知られています。[ 17 ]臨床試験では、性機能障害はプラセボよりもボルチオキセチンでより多く発生し、用量依存性があるように見えました。[ 17 ] [ 16 ]アリゾナ性体験尺度（ASEX）で測定した治療中に発生した性機能障害の発生率は、プラセボで14～20%、5～20mg/日の用量範囲のボルチオキセチンで16～34%でした。[ 17 ] [ 16 ]ボルチオキセチンによる性機能障害の発生率は、SNRIであるデュロキセチンと同様で、60 mg/日の用量で26～28%でした。[ 17 ]しかし、以前のSSRIによって引き起こされた治療中に発生した性機能障害は、SSRIであるエスシタロプラムに切り替えるよりも、ボルチオキセチンに切り替えることで改善されました。[ 10 ]別の研究では、10 mg/日の用量のボルチオキセチンは、20 mg/日の用量ではSSRIであるパロキセチンよりも性機能障害が少なかったものの、10 mg/日の用量ではSSRIであるパロキセチンよりも性機能障害が少なかったことが示されました。[ 10 ]これらの知見は、ボルチオキセチン自体が性機能障害を引き起こす可能性はあるものの、SSRIよりも性機能障害がやや少なく、これらの薬剤で性機能障害を経験している人にとって有用な代替選択肢となる可能性があることを示唆しています。[ 10 ] [ 38 ]自発的に報告された性機能障害の割合は、研究者が被験者に性機能障害について具体的に質問した場合（ASEX評価尺度を使用）に得られる割合よりもはるかに低い。[ 16 ] [ 17 ] [ 10 ]
予備的な臨床研究に基づくと、ボルチオキセチンはSSRIやSNRIよりも感情鈍麻を引き起こす可能性が低い。 [ 39 ] [ 40 ]
ボルチオキセチンをMAOIやSSRIなどの他のセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群を引き起こす可能性がある。[ 10 ]
ボルチオキセチンは主にチトクロムP450酵素CYP2D6によって代謝される。[ 12 ] CYP2D6の阻害剤および誘導剤はボルチオキセチンの薬物動態を変化させ、投与量の調整が必要となる場合がある。[ 12 ]
強力な CYP2D6 阻害剤であるブプロピオンは、ボルチオキセチンのピーク濃度を 2.1 倍、総ボルチオキセチン濃度を 2.3 倍に増加させることがわかっています (ブプロピオンを 300 mg/日、ボルチオキセチンを 10 mg/日投与)。[ 12 ]ボルチオキセチンの副作用 (吐き気、頭痛、嘔吐、不眠症など) の発生率も、併用により同様に増加しました。[ 12 ]フルオキセチン、パロキセチン、キニジンなどの他の強力な CYP2D6 阻害剤も、ボルチオキセチンの薬物動態に同様の影響を与える可能性があり、これらの薬剤と併用する場合は、ボルチオキセチンの投与量を半分に減らすことが推奨されます。[ 12 ] [ 10 ]ボルチオキセチンとチトクロムP450阻害剤であるケトコナゾールおよびフルコナゾールとの間には、より軽微な相互作用も確認されている。[ 12 ]
リファンピシンは強力かつ広範囲のチトクロムP450誘導剤（ただしCYP2D6誘導剤ではない）であり、ボルチオキセチンのピーク濃度を51%、総濃度を72%低下させることがわかっています（リファンピシン600mg /日、ボルチオキセチン20mg /日投与）。[ 12 ]カルバマゼピンやフェニトインなどの他の強力なチトクロムP450誘導剤でも、ボルチオキセチンの薬物動態に同様の影響が生じる可能性があります。[ 12 ]そのため、強力なチトクロムP450誘導剤と併用する場合は、ボルチオキセチンの投与量を増やすことを検討する必要があります。[ 12 ]推奨される最大投与量は、元のボルチオキセチン投与量の3倍を超えてはなりません。[ 12 ] [ 10 ]
ボルチオキセチンとその代謝物は、評価されたさまざまなチトクロムP450酵素およびトランスポーター（例：P糖タンパク質）と有意な相互作用を示さないため、ボルチオキセチンは他の薬剤の薬物動態に重要な影響を与えるとは考えられません。[ 10 ] [ 12 ]
ボルチオキセチンとMAOI（リネゾリドや静脈内メチレンブルーなどの他のMAOIを含む）の併用はセロトニン症候群を引き起こす可能性があり、禁忌である。[ 10 ]また、ボルチオキセチンをSSRI、SNRI、三環系抗うつ薬（TCA）、トリプタン、トラマドール、トリプトファン、ブスピロン、セントジョーンズワート、フェンタニル、リチウムなどの他のセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群のリスクが増加する可能性がある。[ 10 ]ただし、ボルチオキセチンはMAOI以外のセロトニン作動薬との併用は禁忌とはみなされていない。[ 10 ]
ボルチオキセチンは、シナプスでのセロトニンの再取り込みを阻害することで脳内のセロトニン濃度を上昇させ、特定のセロトニン受容体を調節（活性化または遮断）します。このため、ボルチオキセチンはセロトニン調節剤および刺激剤のクラスに分類され、このクラスにはビラゾドンも含まれます。[ 43 ]より具体的には、ボルチオキセチンはセロトニン再取り込み阻害剤であり、セロトニン5-HT1A受容体の作動薬、5-HT1B受容体の部分作動薬、セロトニン5-HT1D 、 5 -HT3 、および5-HT7受容体の拮抗薬であり、 β1アドレナリン受容体の明らかなリガンドでもあります。[ 44 ] [ 42 ] [ 41 ]しかし、機能的活性の観点から見ると、ボルチオキセチンは、他のセロトニン受容体との相互作用よりも、セロトニン再取り込み阻害および5-HT 3受容体拮抗作用において、はるかに強力であるように思われる。 [ 44 ]ボルチオキセチンのIC 50またはEC 50値は、SERTでは5.4 nM、5-HT 3受容体では12 nMであるのに対し、 5-HT 1A、5-HT 1B、5-HT 1D、および5-HT 7受容体では120～450 nMである。[ 44 ]これは、他のセロトニン受容体での活性と比較して、SERT阻害に対する選択性が約22～83倍、5- HT3拮抗作用に対する選択性が10～38倍であることを意味します。 [ 44 ] 5-HT3拮抗作用は、パロキセチンと比較してREM睡眠に良い影響を与えるようです。[ 45 ]
セロトニントランスポーター（SERT）と5-HT 3受容体は、ボルチオキセチンの低用量で主に占有され、5-HT 1B、5-HT 1A、および5-HT 7受容体は高用量でさらに占有される可能性があると主張されている。[ 44 ]若年男性におけるボルチオキセチンによるセロトニントランスポーターの占有率は、縫線核で最も高く、 2.5、10、および60 mg/日のボルチオキセチンを9 日間投与した後、中央値で25%、53%、および98%の占有率であった 。[ 12 ] [ 46 ]別の研究では、男性のセロトニントランスポーターの占有率は、5、10、および20 mg/日のボルチオキセチンでそれぞれ50%、65%、および≥80%であった 。[ 12 ] [ 10 ]
5 mg/日のボルチオキセチンは抗うつ効果を発揮し、SERT占有率を50%程度まで低下させる可能性がある。[ 12 ] [ 44 ] [ 47 ]これは、抗うつ効果を発揮するために最低70～80%の占有率を必要とするSSRIやSNRIとは明らかに対照的である。[ 12 ] [ 44 ] [ 48 ]これらの知見は、ボルチオキセチンの抗うつ効果がセロトニン再取り込み阻害に加えてセロトニン受容体との相互作用によって媒介されている可能性を示唆している。[ 12 ] [ 44 ]ある研究では、30 mg/日のボルチオキセチンを9日間投与しても5- HT1A受容体の有意な占有は認められず、少なくともこの特定のセロトニン受容体はボルチオキセチンの臨床薬理に関与していない可能性が示唆された。[ 44 ] [ 13 ] [ 46 ]しかし、この結果の解釈可能性を制限する可能性のある方法論上の懸念が指摘された。[ 44 ] [ 46 ] [ 13 ]ヒトにおけるボルチオキセチンによる5-HT 3や5-HT 7などの他のセロトニン受容体の占有は研究されていないようである。[ 17 ] [ 44 ]上記に関連して、ボルチオキセチンの抗うつ効果に対するセロトニン受容体相互作用の寄与は不明であり、確立されていない。[ 12 ] [ 10 ] [ 17 ] [ 16 ]ボルチオキセチンが実際に臨床的に多面的な抗うつ薬であるのか、それとも実質的に「単なる」別の選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるのかについては、依然として不確実性が残っている。[ 16 ] [ 17 ]
動物実験では、 5-HT 3受容体の拮抗作用により、セロトニン再取り込み阻害によって生じる脳内セロトニンレベルの上昇が増強されることがわかっています。[ 44 ] [ 13 ]ボルチオキセチンの5-HT 3受容体拮抗作用がヒトでも同様の作用を示すのか、あるいは臨床的な抗うつ効果に寄与するのかは不明です。[ 16 ] [ 17 ] SSRIや5-HT 1A受容体作動薬は副作用として吐き気を引き起こすことが多いのに対し、オンダンセトロンなどの5-HT 3受容体拮抗薬は制吐剤であり、SSRI誘発性吐き気の治療に有効であることがわかっています。[ 44 ]ボルチオキセチンの5-HT 3受容体拮抗作用により、SSRIと比較して吐き気の発生率が低下すると考えられていました。[ 44 ]しかし、臨床試験では、ボルチオキセチンで有意かつ用量依存的な吐き気が認められ、SNRIであるデュロキセチンで認められたものと同程度であるように見えた。[ 10 ] [ 17 ]
ボルチオキセチンはげっ歯類のオキシトシンレベルをわずかに低下させることがわかっています。[ 49 ]セロトニン5- HT1A受容体アゴニストはオキシトシン放出を増強することができますが、ボルチオキセチンはげっ歯類のセロトニン5- HT1A受容体に対する親和性がヒトに比べて10～15倍低いことが示されています。 [ 49 ]
ボルチオキセチンは経口投与時によく吸収され、経口バイオアベイラビリティは75%です。[ 12 ]単回経口投与後0.781時間で全身に検出されます。[ 12 ]ボルチオキセチンのピーク濃度は、単回または複数回投与後7〜11時間以内に到達します。 [ 12 ]ボルチオキセチンの定常状態濃度は、一般的に投与後2週間以内に到達し、投与後12日後には90%の人が定常状態の90%に達します。 [ 12 ] 5、10、20 mg/日の投与量におけるボルチオキセチンの定常状態ピーク濃度は、それぞれ9、18、33 ng/mLでした。[ 12 ]ボルチオキセチンの蓄積指数（単回投与後の曲線下面積と定常状態における濃度）は5～6です。 [ 12 ]静脈内投与された負荷投与は、経口ボルチオキセチン療法でより迅速に定常状態濃度を達成することがわかっています。[ 51 ]ボルチオキセチンの薬物動態は、単回投与では2.5～75 mg、複数回投与では2.5～60 mgの範囲で線形かつ用量比例的であることが知られています。[ 12 ]食事はボルチオキセチンの薬物動態に影響を与えません。[ 12 ]
ボルチオキセチンの見かけの分布容積は大きく、 5～20 mgのボルチオキセチンを 単回または複数回投与した後、2,500～3,400 Lの範囲であり、血管外分布が広範囲に及ぶ。[ 12 ] [ 37 ]ボルチオキセチンの血漿タンパク質結合率は約98～99%で、遊離型または非結合型は約1.25±0.48%である。[ 12 ] [ 10 ] [ 13 ]
ボルチオキセチンは、チトクロムP450酵素による酸化とそれに続くUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸抱合によって広範囲に代謝される。[ 12 ] CYP2D6はボルチオキセチンの代謝に関与する主要な酵素であるが、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4 / 5などの他の酵素も関与している。[ 12 ] [ 37 ]また、アルコール脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素、およびアルデヒド酸化酵素によっても代謝される。[ 37 ]ボルチオキセチンの6つの代謝物が同定されている。[ 12 ]ボルチオキセチンの主要代謝物（Lu AA34443）は不活性であり、その微量活性代謝物（Lu AA39835）は血液脳関門を通過しないと考えられている。[ 12 ]残りの代謝物はグルクロン酸抱合体である。[ 12 ]したがって、ボルチオキセチン自体が主にその薬理活性に関与していると考えられている。[ 12 ]
ボルチオキセチンの推定総クリアランスは30 ～ 41 L/h です。[ 12 ]ボルチオキセチンの消失半減期は 66 時間で、単回または複数回投与後 59 ～ 69 時間の範囲です。 [ 12 ]ボルチオキセチンの消失は、腎臓(<1%)ではなく、ほぼ完全に肝臓(99%) を介して行われます。 [ 12 ] 15 日後の単回投与排泄試験では、ボルチオキセチンの約 85% が回収され、そのうち 59% が尿中、26% が糞便中にありました。[ 12 ]
シトクロムP450酵素の遺伝的変異は、ボルチオキセチンの曝露に影響を与える可能性があります。[ 12 ] CYP2D6の代謝能が高い人は、CYP2D6の代謝能が低い人に比べて、ボルチオキセチンのクリアランスが約2倍高くなります。[ 12 ]推定クリアランス率は、CYP2D6の超高速代謝者、代謝能が高い人、中間代謝者、代謝能が低い人それぞれで、52.9、34.1、26.6、18.1 L/hでした。 [ 12 ]ボルチオキセチンの曲線下面積は、CYP2D6の超高速代謝者では、代謝能が高い人に比べて35.5%低かったものの、個体差による大きな重複がありました。[ 12 ] CYP2D6の超高速代謝者に対する投与量の調整は不要と考えられています。[ 12 ] CYP2D6 の代謝不良者におけるボルチオキセチンの曝露量は、代謝良好者の約 2 倍になると予想されます。[ 12 ]個々の反応に応じて、CYP2D6 の代謝不良者では用量調整が検討される場合があり、そのようなことがわかっている個人に対する推奨最大用量は 10 mg/日です。[ 12 ] CYP2D6 に加えて、CYP2C19 の代謝良好者は、代謝不良者よりもボルチオキセチンのクリアランスが 1.4 倍高くなります。[ 12 ]しかし、これは臨床的に重要とは考えられておらず、CYP2C19 の状態に基づいて用量調整は必要ないと考えられています。[ 12 ]
ボルチオキセチン（1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン）は、ビスアリールスルファニルアミンであり、ピペラジン誘導体でもある。[ 37 ]オーストラリアの公的評価報告書によると、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の酸解離定数（pKa）値は9.1（±0.1）および3.0（±0.2）と決定された。[ 52 ]
ボルチオキセチンは、ルンドベック社の科学者によって発明され、2011年の論文でこの薬（当時はLu AA21004と呼ばれていた）の理論的根拠と合成法が報告された。[ 42 ] [ 44 ]
2007年、この化合物は第II相臨床試験段階にあり、ルンドベックと武田薬品は提携を結び、武田薬品はルンドベックに4,000万ドルの前払い金を支払い、マイルストーン払いとして最大3億4,500万ドルを支払うことを約束し、武田薬品は残りの開発費用の大部分を支払うことに同意した。両社は米国と日本でこの薬を共同販売することに合意し、ルンドベックはすべての販売に対してロイヤリティを受け取ることになった。この契約には別の候補薬であるテダチオキセチン（Lu AA24530）も含まれており、ルンドベックの他の2つの化合物を含めるように拡大される可能性があった。[ 53 ]
ボルチオキセチンは、2013年9月に米国食品医薬品局（FDA）により成人の大うつ病性障害（MDD）の治療薬として承認され[ 18 ] [ 54 ]、2013年12月には欧州連合でも承認された[ 11 ] [ 55 ]。
これは製薬会社のルンドベックと武田薬品によって製造されています。[ 10 ]
ボルチオキセチンは以前は米国でBrintellixというブランド名で販売されていましたが、2016年5月に米国食品医薬品局（FDA）は、血液凝固抑制剤Brilinta（チカグレロル）との混同を避けるため、Trintellixへの名称変更を承認しました。[ 56 ] [ 57 ]その他のブランド名には、Torvox、Vantaxa、Voxigain、Trivoxetin、Vipca、Vortica、Vatoin、Xomat、Vortidifなどがあります。
ボルチオキセチンは、全般性不安障害[ 58 ]および注意欠陥多動性障害[ 59 ]の治療薬として開発されていましたが、これらの適応症に対する開発は中止されました[ 60 ] 。 2021年8月現在、ボルチオキセチンは不安障害、過食症、双極性障害の治療薬として開発が続けられています[ 60 ]。これらの適応症については第II相臨床試験中です[ 60 ]。また、ボルチオキセチンは、社会不安障害[ 61 ] 、神経因性疼痛[ 62 ]、および大うつ病における認知機能向上[ 63 ]の治療薬としても注目されています。
性を秘めていると示唆している。
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