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ミトコンドリア（複数形：ミトコンドリア）は、動物、植物、菌類などのほとんどの真核生物の細胞に見られる細胞小器官です。ミトコンドリアは二重膜構造を持ち、好気呼吸によってアデノシン三リン酸（ATP）を生成し、これが細胞全体で化学エネルギー源として利用されます。[ 2 ]ミトコンドリアは、 1857年にアルベルト・フォン・ケリカーによって昆虫の随意筋で発見されました。 [ 3 ]「糸状の顆粒」を意味するミトコンドリアという用語は、1898年にカール・ベンダによって造語されました。ミトコンドリアは、一般的に「細胞の発電所」という愛称で呼ばれており、この表現は、1957年のサイエンティフィック・アメリカン誌に掲載された同名の記事でフィリップ・シーケヴィッツによって広められました。 [ 4 ]
ミトコンドリアの断面は一般的に0.75～3μm²ですが[5]、サイズや構造はかなり異なります。特別な染色をしない限り、ミトコンドリアは見えません。ミトコンドリアは、特殊な機能を果たす区画で構成されています。これらの区画または領域には、外膜、膜間腔、内膜、クリステ、マトリックスが含まれます。
ミトコンドリアは細胞エネルギーの供給に加えて、シグナル伝達、細胞分化、細胞死、細胞周期と細胞増殖の制御など、他のタスクにも関与している。[ 6 ]ミトコンドリアの生合成は、これらの細胞プロセスと時間的に協調している。[ 7 ] [ 8 ]
ミトコンドリアは、ミトコンドリア病[ 9 ] 、心機能障害[ 10 ]、心不全[ 11 ]、自閉症[ 12 ]などのヒトの疾患や状態に関与している。
細胞内のミトコンドリアの数は、生物、組織、細胞の種類によって大きく異なります。成熟した赤血球にはミトコンドリアがありませんが[ 13 ] 、肝細胞には2000個以上存在することがあります[ 14 ] [ 15 ]。
ミトコンドリアは様々な形状をとる可能性がある。[ 16 ]ミトコンドリアは、リン脂質二重層とタンパク質からなる外膜と内膜で構成されている。[ 14 ] 2つの膜は異なる性質を持っている。この二重膜構造のため、ミトコンドリアは5つの異なる部分から構成されている。
ミトコンドリアの内膜は、表面積を増やすために折り畳まれており、それによってATP（アデノシン三リン酸）の産生量が増加する。外膜を取り除いたミトコンドリアはミトプラストと呼ばれる。
ミトコンドリア全体を包む外膜は、厚さが 60 ～ 75 オングストローム (Å) です。タンパク質とリン脂質の比率は細胞膜とほぼ同じ (重量比で約 1:1) です。ポリンと呼ばれる多数の膜貫通タンパク質が含まれています。主要な輸送タンパク質は、孔形成電位依存性アニオンチャネル(VDAC) です。VDAC は、細胞質と膜間腔の間でヌクレオチド、イオン、代謝産物を輸送する主要な輸送体です。 [ 17 ] [ 18 ]グラム陰性細菌の外膜と同様に、外膜を貫通するベータバレルとして形成されます。[ 19 ]より大きなタンパク質は、 N 末端のシグナル配列が外膜にあるトランスロカーゼと呼ばれる大きな多サブユニットタンパク質に結合すると、膜を横切って能動的に輸送され、ミトコンドリアに入ることができます。[ 20 ]ミトコンドリアプロタンパク質は特殊な転座複合体を介して輸送される。
外膜には、脂肪酸の伸長、エピネフリンの酸化、トリプトファンの分解などの活動に関与する酵素も含まれています。これらの酵素には、モノアミン酸化酵素、ロテノン非感受性NADH-シトクロムc還元酵素、キヌレニン水酸化酵素、脂肪酸-CoAリガーゼが含まれます。外膜が破壊されると、膜間腔のタンパク質が細胞質に漏れ出し、細胞死につながります。[ 21 ]ミトコンドリア外膜は、MAM（ミトコンドリア関連ER膜）と呼ばれる構造で小胞体（ER）膜と結合することができます。これはER-ミトコンドリアカルシウムシグナル伝達において重要であり、ERとミトコンドリア間の脂質の輸送に関与しています。[ 22 ]外膜の外側には、パーソンサブユニットと呼ばれる小さな（直径：60 Å）粒子があります。
ミトコンドリア膜間腔は、外膜と内膜の間の空間です。ペリミトコンドリア空間とも呼ばれます。外膜は小分子に対して自由に透過性があるため、膜間腔内のイオンや糖などの小分子の濃度は細胞質と同じです。[ 14 ]しかし、大きなタンパク質は外膜を通過するために特定のシグナル配列を持つ必要があるため、この空間のタンパク質組成は細胞質のタンパク質組成とは異なります。このように膜間腔に局在するタンパク質の1つがシトクロムcです。[ 21 ]
ミトコンドリア内膜には、3種類の機能を持つタンパク質が含まれています。[ 14 ]
内膜には151種類以上のポリペプチドが含まれており、タンパク質とリン脂質の比率が非常に高い（重量比で3:1以上、つまりリン脂質 15個に対してタンパク質1個程度 ）。内膜にはミトコンドリア全体のタンパク質の約5分の1が含まれている。[ 23 ]さらに、内膜はカルジオリピンが豊富な、特異な脂質プロファイルを持っている。このリン脂質はもともと1942年にウシの心臓で発見され、通常はミトコンドリアや細菌の細胞膜に特徴的である。[ 24 ]カルジオリピンは2つではなく4つの脂肪酸を含み、内膜の不透過性を高めるのに役立つ可能性がある[ 14 ]。また、その破壊は神経疾患や癌を含む複数の臨床疾患につながる可能性がある。[ 25 ]外膜とは異なり、内膜にはポリンが含まれておらず、すべての分子に対して非常に不透過性である。ほとんどすべてのイオンと分子は、マトリックスに出入りするために特別な膜輸送体を必要とする。タンパク質は、内膜トランスロカーゼ（TIM）複合体またはOXA1Lを介してマトリックスに輸送される。[ 20 ]さらに、電子伝達系の酵素の作用によって形成される内膜を横切る膜電位が存在する。内膜融合は、内膜タンパク質OPA1によって媒介される。[ 26 ]
ミトコンドリアの内膜は、クリステと呼ばれる多数のひだに区画化されており、これにより内膜の表面積が拡大し、ATP産生能力が高まります。典型的な肝臓ミトコンドリアでは、内膜の面積は外膜の約5倍です。この比率は変動し、筋肉細胞などATPの需要が高い細胞のミトコンドリアには、さらに多くのクリステが含まれています。同じ細胞内のミトコンドリアでもクリステの密度は大きく異なり、より多くのエネルギーを産生する必要があるミトコンドリアは、クリステ膜の表面積がはるかに大きくなっています。[ 27 ]これらのひだには、 F1粒子またはオキシソームと呼ばれる小さな丸い物体が点在しています。 [ 28 ]
マトリックスは内膜に囲まれた空間です。ミトコンドリア内の全タンパク質の約 2/3 が含まれています。[ 14 ]マトリックスは、内膜に含まれる ATP シンターゼの助けを借りて ATP を生成する上で重要です。マトリックスには、数百種類の酵素、特殊なミトコンドリアリボソーム、tRNA、およびミトコンドリア DNAゲノムの複数のコピーが高濃度で含まれています。酵素の主な機能には、ピルビン酸と脂肪酸の酸化、およびクエン酸回路が含まれます。[ 14 ] DNA 分子は、 TFAMなどのタンパク質によってヌクレオイドにパッケージ化されています。[ 29 ]
ミトコンドリアの最も重要な役割は、呼吸によって細胞のエネルギー通貨であるATP（すなわちADPのリン酸化）を生成し、細胞代謝を調節することです。[ 15 ] ATP生成に関わる中心的な一連の反応は、総称してクエン酸回路（クレブス回路）および酸化的リン酸化として知られています。しかし、ミトコンドリアはATP生成以外にも多くの機能を持っています。
ミトコンドリアの主な役割はATPの生成であり、これは内膜にこのタスクのための多数のタンパク質が存在することからも明らかです。これは、細胞質で生成されるグルコースの主要生成物であるピルビン酸とNADHを酸化することによって行われます。[ 15 ]好気呼吸として知られるこのタイプの細胞呼吸は、酸素の存在に依存します。酸素が制限されている場合、解糖産物は嫌気発酵によって代謝されますが、これはミトコンドリアとは独立したプロセスです。[ 15 ]グルコースと酸素からのATPの生成は、発酵と比較して好気呼吸中に約13倍の収率があります。[ 30 ]植物ミトコンドリアは、光合成中に生成された糖を分解するか、代替基質である亜硝酸塩を使用して酸素なしで、限られた量のATPを生成することもできます。[ 31 ] ATPは特定のタンパク質の助けを借りて内膜を通過し、ポリンを介して外膜を通過する。[ 32 ]脱リン酸化によってエネルギーが放出されてATPがADPに変換された後、ADPは同じ経路で戻る。
解糖によって生成されたピルビン酸分子は、ミトコンドリア内膜を能動的に通過してマトリックスに運ばれ、そこで酸化されて補酵素Aと結合してCO2、アセチルCoA、NADHを形成するか[ 15 ]、またはカルボキシル化（ピルビン酸カルボキシラーゼによる）されてオキサロ酢酸を形成する。この後者の反応はクエン酸回路内のオキサロ酢酸の量を「補充」するため、補充反応であり、組織のエネルギー需要（例えば筋肉）が活動によって急激に増加したときに、アセチルCoAを代謝する回路の能力を高める。[ 33 ]
クエン酸回路では、すべての中間体（例えば、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、スクシニルCoA、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸）が回路の各回転中に再生されます。したがって、これらの中間体のいずれかをミトコンドリアに加えると、追加された量が回路内に保持され、一方が他方に変換されるにつれて他のすべての中間体が増加します。したがって、これらのいずれかを回路に加えると補充効果があり、除去すると除去効果があります。これらの補充反応と除去反応は、回路の過程で、アセチルCoAと結合してクエン酸を形成するために利用可能なオキサロ酢酸の量を増減させます。これにより、ミトコンドリアによるATP産生速度が増減し、細胞へのATP供給量が変化します。[ 33 ]
一方、ピルビン酸の酸化、または脂肪酸のβ酸化から得られるアセチルCoAは、クエン酸回路に入る唯一の燃料です。回路が1回転するごとに、ミトコンドリアマトリックスに存在するオキサロ酢酸1分子につきアセチルCoA1分子が消費され、再生されることはありません。アセチルCoAのアセテート部分の酸化によってCO2と水が生成され、その際に放出されたエネルギーはATPの形で捕捉されます。[ 33 ]
肝臓では、細胞質ピルビン酸のミトコンドリア内オキサロ酢酸へのカルボキシル化は、血中の高濃度のグルカゴンおよび/またはエピネフリンの影響下で乳酸と脱アミノ化アラニンをグルコースに変換する糖新生経路の初期段階である。[ 15 ] [ 33 ]ここで、ミトコンドリアへのオキサロ酢酸の添加は、正味の補充効果をもたらさない。なぜなら、別のクエン酸回路中間体（リンゴ酸）がミトコンドリアから直ちに除去され、細胞質オキサロ酢酸に変換され、最終的にグルコースに変換される過程は、解糖のほぼ逆の過程だからである。[ 33 ]
クエン酸回路の酵素はミトコンドリアマトリックスに存在しますが、コハク酸デヒドロゲナーゼだけは例外で、複合体IIの一部としてミトコンドリア内膜に結合しています。[ 34 ]クエン酸回路はアセチルCoAを二酸化炭素に酸化し、その過程で電子伝達系の電子源となる還元型補因子（ NADH 3分子とFADH 2 1分子）と、 ATPに容易に変換されるGTP分子を生成します。 [ 15 ]
NADH と FADH 2からの電子は、電子伝達系を介して複数の補酵素間で伝達され、最終的に酸素 (O 2 ) に数段階のステップを経て伝達されます。NADH と FADH 2分子は、マトリックス内ではクエン酸回路によって、細胞質内では解糖系によって生成されます。細胞質からの還元当量は、アンチポータータンパク質のリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルシステムを介して取り込まれるか、グリセロールリン酸シャトルを使用して電子伝達系に供給されます。[ 15 ]
ミトコンドリアを「細胞の発電所」たらしめる主要なエネルギー放出反応[ 35 ] [ 36 ]は、ミトコンドリア内膜のタンパク質複合体I、III、IV （ NADH脱水素酵素（ユビキノン）、シトクロムc還元酵素、シトクロムc酸化酵素）で起こる。複合体IVでは、O2がシトクロムc中の還元型鉄と反応する。
有機燃料の結合を切断することなく、反応物から多くの自由エネルギー[ 36 ] [ 35 ]を放出する。Fe2 +から電子を取り除くために投入された自由エネルギーは、シトクロムcのFe3 +がユビキノール（QH2 ）を酸化するために反応する際に複合体IIIで放出される。
生成されたユビキノン（Q）は、複合体IにおいてNADHと反応する。
これらの反応は電子伝達系によって制御されていますが、自由電子は示されている 3 つの反応の反応物または生成物には含まれていないため、膜間腔にプロトン(H + ) を送り込むために使用される自由エネルギーの放出には影響しません。このプロセスは効率的ですが、ごく一部の電子が酸素を時期尚早に還元し、スーパーオキシドなどの活性酸素種を形成する可能性があります。[ 15 ]これはミトコンドリアに酸化ストレスを引き起こし、加齢に伴うミトコンドリア機能の低下の一因となる可能性があります。[ 37 ]
膜間腔のプロトン濃度が増加すると、内膜を横切る強い電気化学的勾配が確立されます。プロトンはATP合成酵素複合体を介してマトリックスに戻ることができ、その位置エネルギーはADPと無機リン酸（P i ）からATPを合成するために使用されます。[ 15 ]このプロセスは化学浸透と呼ばれ、最初にピーター・ミッチェルによって記述されました。[ 38 ] [ 39 ]彼はその研究で1978年のノーベル化学賞を受賞しました。その後、1997年のノーベル化学賞の一部は、ATP合成酵素の作用機序の解明に対してポール・D・ボイヤーとジョン・E・ウォーカーに授与されました。 [ 40 ]
特定の条件下では、プロトンはATP合成に寄与することなくミトコンドリアマトリックスに再入することができます。このプロセスはプロトンリークまたはミトコンドリア脱共役として知られており、マトリックスへのプロトンの促進拡散によるものです。このプロセスにより、プロトン電気化学勾配の未利用のポテンシャルエネルギーが熱として放出されます。[ 15 ]このプロセスは、サーモジェニンまたはUCP1と呼ばれるプロトンチャネルによって媒介されます。[ 41 ]サーモジェニンは主に褐色脂肪組織または褐色脂肪に存在し、非ふるえ熱産生に関与しています。褐色脂肪組織は哺乳類に存在し、幼少期および冬眠動物で最も多くなります。ヒトでは、褐色脂肪組織は出生時に存在し、加齢とともに減少します。[ 41 ]
熱産生のため、ミトコンドリアはより高い温度で機能するという研究結果もある。ミトコンドリア内部の温度は、以前は細胞質よりも 10℃高いと推定されていた。[ 42 ]しかし、この理論は依然として議論の的となっており、センサーの問題や、これほど高い温度ではミトコンドリアの構成要素に損傷を与える可能性があるという点で異論がある。[ 43 ] [ 44 ]
ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）は、細胞呼吸とミトコンドリア生合成に不可欠です。[ 45 ]ミトコンドリアのアセチルCoAが利用可能になると、mtFASはマトリックス可溶性足場タンパク質ACP（ホロACP）の4'-ホスホパンテテイン基にアシル鎖を構築し、少なくとも8個の炭素からなる様々な鎖長のアシルACP種を生成します。 [ 46 ]
これらのうち、オクタノイル-ACP (C8) はリポ酸生合成の前駆体として機能します。[ 47 ]リポ酸は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体(OGDC)、2-オキソアジピン酸デヒドロゲナーゼ複合体(OADHC)、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体(BCKDC)、グリシン開裂系 (GCS) など、主要なミトコンドリア酵素複合体の補因子であるため、mtFAS はエネルギー代謝に大きな影響を与えます。[ 48 ]
対照的に、より長い鎖のアシル-ACP（C12～C18）は、ヒトでは少なくとも12のメンバーから構成され、ミトコンドリア翻訳、鉄硫黄クラスター生合成、および電子伝達系複合体の組み立てを調節するLYRMタンパク質のネットワークをアロステリックに活性化します。 [ 49 ] [ 50 ] MtFASとACPは、基質の利用可能性に応じてミトコンドリア呼吸の活性化を協調させます。[ 49 ] [ 51 ]これにより、基質が豊富なときに細胞は酸化能力を高めることができ、基質が制限された条件下で電子伝達系が空になり活性酸素種（ROS）の形成を誘発するのを防ぎます。 [ 51 ] [ 50 ]
MtFASは、リゾリン脂質やスフィンゴ脂質などの生物活性脂質のレベルに影響を与えるため、細胞内シグナル伝達のメディエーターとしても機能すると考えられている。[ 52 ]
細胞内の遊離カルシウム濃度は、さまざまな反応を調節することができ、細胞内のシグナル伝達に重要です。ミトコンドリアはカルシウムを一時的に貯蔵することができ、これは細胞のカルシウム恒常性に寄与するプロセスです。[ 53 ] [ 54 ]カルシウムを迅速に取り込んで後で放出する能力により、ミトコンドリアはカルシウムの優れた「細胞質緩衝剤」となります。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]小胞体（ER）はカルシウムの最も重要な貯蔵場所であり、[ 58 ]カルシウムに関してミトコンドリアとERの間には重要な相互作用があります。[ 59 ]カルシウムは、ミトコンドリア内膜上のミトコンドリアカルシウムユニポーターによってマトリックスに取り込まれます。[ 60 ]これは主にミトコンドリア膜電位によって駆動されます。[ 54 ]このカルシウムが細胞内部に戻ることは、ナトリウム-カルシウム交換タンパク質を介して、または「カルシウム誘導性カルシウム放出」経路を介して起こり得る。[ 60 ]これにより、膜電位の大きな変化を伴うカルシウムスパイクまたはカルシウム波が引き起こされる可能性がある。これらは、神経細胞における神経伝達物質の放出や内分泌細胞におけるホルモンの放出などのプロセスを調整できる一連のセカンドメッセンジャーシステムタンパク質を活性化することができる。[ 61 ]
最近、ミトコンドリアマトリックスへのCa2 +流入は、膜を横切る電気化学ポテンシャルがΔΨ優勢からpH優勢へと一時的に「パルス」することで、酸化ストレスの軽減を促進し、呼吸バイオエネルギーを調節するメカニズムとして関与していることが示唆されている。[ 62 ]ニューロンでは、細胞質およびミトコンドリアカルシウムの同時増加は、ニューロン活動をミトコンドリアエネルギー代謝と同期させる働きをする。ミトコンドリアマトリックスカルシウム濃度は数十マイクロモル濃度に達することがあり、これはクレブス回路の主要な調節酵素の1つであるイソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性化に必要である。[ 63 ]
細胞増殖とミトコンドリアの関係が研究されてきた。腫瘍細胞は、急速な増殖のために脂質、タンパク質、ヌクレオチドなどの生物活性化合物を合成するために十分なATPを必要とする。 [ 64 ]腫瘍細胞内のATPの大部分は、酸化的リン酸化経路（OxPhos）を介して生成される。[ 65 ] OxPhosへの干渉は細胞周期停止を引き起こすことから、ミトコンドリアが細胞増殖に役割を果たしていることが示唆される。[ 65 ]ミトコンドリアATP産生は、細胞容積、溶質濃度、細胞構造の調節などの細胞内の基本的な機能に加えて、感染における細胞分裂と分化にも不可欠である。 [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] ATPレベルは細胞周期のさまざまな段階で異なり、ATPの量と細胞が新しい細胞周期に入る能力との間に関係があることが示唆される。[ 70 ] ATPは細胞の基本機能において重要な役割を担っているため、細胞周期はミトコンドリア由来のATPの利用可能性の変化に敏感である。[ 70 ]細胞周期のさまざまな段階におけるATPレベルの変動は、ミトコンドリアが細胞周期の調節において重要な役割を果たしているという仮説を裏付けている。[ 70 ]ミトコンドリアと細胞周期調節の間の具体的なメカニズムは十分に解明されていないが、研究によると、低エネルギー細胞周期チェックポイントは、次の細胞分裂ラウンドに進む前にエネルギー能力を監視している。[ 6 ]
プログラム細胞死（PCD）は、臓器の発達や細胞の恒常性など、さまざまな生理機能にとって重要です。悪性形質転換を防ぐための内在的なメカニズムとして機能し、抗ウイルス防御、病原体の排除、炎症、免疫細胞の動員を助けることで免疫において基本的な役割を果たします。 [ 71 ]
ミトコンドリアは、PCD の一形態であるアポトーシスの内在性経路における中心的な役割で長い間認識されてきました。 [ 72 ]近年では、ミトコンドリアは自然免疫系の多くのシグナル伝達ハブとしても特定されています。[ 73 ]ミトコンドリアの細胞内共生起源は、他の細胞成分と区別され、ミトコンドリア要素が細胞質に露出すると、感染マーカーと同じ経路が引き起こされる可能性があります。これらの経路は、アポトーシス、オートファジー、または炎症誘発性遺伝子の誘導につながります。[ 74 ] [ 73 ]
ミトコンドリアは、アポトーシスに寄与し、シトクロムcを放出することでアポトーシスを誘導し、アポトーソームの形成を直接引き起こします。さらに、ミトコンドリアは、さまざまな損傷関連分子パターン（DAMPs）の供給源でもあります。これらのDAMPsは、感染時に病原体関連分子パターン（PAMPs）に反応するのと同じパターン認識受容体（PRRs）によって認識されることがよくあります。[ 75 ]例えば、ミトコンドリアmtDNAはCpGメチル化がないため細菌DNAに似ており、 Toll様受容体9およびcGASによって検出できます。[ 76 ] 双方向ミトコンドリア転写によって生成される二本鎖RNA （dsRNA）は、 RIG-I様受容体を介してウイルス感知経路を活性化することができます。[ 77 ]さらに、細菌タンパク質と同様に、ミトコンドリアタンパク質のN-ホルミル化は、ホルミルペプチド受容体によって認識されます。[ 78 ] [ 79 ]
通常、これらのミトコンドリア成分は細胞の他の部分から隔離されていますが、アポトーシス中のミトコンドリア膜透過性亢進後、またはミトコンドリア損傷後に受動的に放出されます。しかし、ミトコンドリアは代謝シグナルに応答してmtDNAを放出することで、自然免疫においても能動的な役割を果たしています。[ 73 ]ミトコンドリアは、 BAX、MAVS （外膜に局在）、NLRX1（マトリックスに存在する）などの免疫およびアポトーシス制御タンパク質の局在部位でもあります。これらのタンパク質は、ミトコンドリアの代謝状態とミトコンドリアダイナミクスによって調節されます。[ 73 ] [ 80 ] [ 81 ]
一部の細胞はミトコンドリアを他の細胞に「提供」します。このような提供は、酵母、軟体動物、げっ歯類などの生物において、複数の細胞種で起こります。ミトコンドリアの提供は2006年に初めて観察されました。2025年現在、ヒトの生体内では観察されていませんでした。損傷した細胞を助けたり、組織修復や免疫系を活性化したり、ストレスを受けた細胞にエネルギーを供給したりするために、細胞提供が行われる可能性があります。[ 82 ]
研究者らは、ヒトのミトコンドリアを欠損した肺がん細胞を幹細胞とともに培養した。幹細胞はミトコンドリアを放出し、それが肺細胞に吸収された。すると肺細胞は分裂能力とグルコース代謝能力を取り戻した。その後、ミトコンドリアは肺、心臓、脳、脂肪、骨、その他の細胞の間を移動していることが検出された。細胞がミトコンドリアの助けが必要であることをどのように示すのか、また他の細胞がそれらの指標をどのように読み取るのかは、まだ解明されていない。[ 82 ]
このような寄付を説明するために、さまざまな目的が観察されています。これらには以下が含まれます。[ 82 ]
細胞外ミトコンドリアは複数の輸送モードを使用する: [ 82 ]
ミトコンドリアは、以下のような他の多くの代謝機能においても中心的な役割を果たしています。
ミトコンドリアの機能の中には、特定の種類の細胞でのみ行われるものがあります。例えば、肝細胞のミトコンドリアには、タンパク質代謝の老廃物であるアンモニアを解毒する酵素が含まれています。これらの機能のいずれかを制御する遺伝子に突然変異が生じると、ミトコンドリア病を引き起こす可能性があります。
ミトコンドリアタンパク質は、ミトコンドリアDNAから生成されるものと細胞質から取り込まれるものを含め、組織や種によって異なる。ヒトでは、心臓ミトコンドリアから615種類の異なるタンパク質が同定されているが[ 99 ] 、ラットでは940種類のタンパク質が報告されている[ 100 ] 。ミトコンドリアプロテオームは動的に調節されていると考えられている[ 101 ] 。
ミトコンドリアのすべての機能が、それを持つすべての生物で普遍的に保存されているわけではないが、一部の機能は他の機能よりも一般的に保持されている。ほとんどのミトコンドリアは、何らかの方法でATPを生成する（大多数は酸化的リン酸化による。少数派である水素小体と呼ばれるものは、代わりに水素化酵素を使用する）。既知のすべての形態は鉄硫黄クラスター生合成を行う。これは、この機能のみを保持しているミトソームによって特に明確に示される。また、細胞質からミトコンドリアにタンパク質を輸送する機構も普遍的に保持されており、これがないとミトコンドリアは全く機能できない。[ 102 ]
ミトコンドリア（または関連構造）は、オキシモナス属のMonocercomonoidesを除くすべての真核生物に存在します。[ 103 ]一般的に豆のような構造として描かれていますが、大部分の細胞では非常に動的なネットワークを形成し、そこで絶えず分裂と融合を繰り返しています。特定の細胞のすべてのミトコンドリアの集合はコンドリオームを構成します。[ 104 ]ミトコンドリアの数と位置は、細胞の種類によって異なります。単細胞生物ではミトコンドリアが 1 つしか見つからないことが多いのに対し、ヒトの肝細胞では細胞あたり約 1000 ～ 2000 個のミトコンドリアがあり、細胞体積の 1/5 を占めています。[ 14 ]それ以外は類似した細胞であっても、ミトコンドリアの内容はサイズや膜電位において大きく異なることがあり、[ 105 ]細胞分裂時の不均等な分配などの要因によって違いが生じ、 ATP レベルや下流の細胞プロセスに外的な違いが生じます。 [ 106 ]ミトコンドリアは筋肉の筋原線維の間に挟まれていたり、精子の鞭毛に巻き付いていたりする。[ 14 ]多くの場合、細胞骨格とともに細胞内で複雑な 3D 分岐ネットワークを形成する。細胞骨格との関連はミトコンドリアの形状を決定し、それが機能にも影響を与える可能性がある。[ 107 ]ミトコンドリアネットワークのさまざまな構造は、集団にさまざまな物理的、化学的、およびシグナル伝達上の利点または欠点をもたらす可能性がある。[ 108 ]細胞内のミトコンドリアは常に微小管に沿って分布しており、これらのオルガネラの分布は小胞体とも相関している。[ 109 ]最近の証拠は、細胞骨格の構成要素の 1 つであるビメンチンも細胞骨格との関連に重要であることを示唆している。[ 110 ]
細胞の状態や環境条件の変化に伴い、ミトコンドリアの数、構造、活性も変化します。多くの幹細胞や前駆細胞では、分化に伴いミトコンドリア含有量が増加し、酸化的リン酸化への依存度が高まります。分化した細胞を誘導多能性幹細胞にリプログラミングすると、一般的には逆のパターンが生じ、解糖系への依存度が高まり、ミトコンドリアネットワークの発達が遅くなります。[ 111 ]
ミトコンドリアの代謝とシグナル伝達は、免疫細胞の活性化、分化、および機能にも影響を与える。[ 112 ]ミトコンドリアネットワークは、分裂、融合、ミトファジー、および細胞内輸送によって絶えず変化している。これらのプロセスは、ミトコンドリアの分布、品質管理、代謝、シグナル伝達、およびストレスに対する細胞応答に影響を与える。異常なミトコンドリアダイナミクスは、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、および腫瘍性疾患と関連付けられている。[ 113 ]
ミトコンドリア関連ER膜（MAM）は、細胞生理学および恒常性における重要な役割がますます認識されているもう1つの構造要素です。かつては細胞分画技術における技術的な障害と考えられていた、ミトコンドリア分画に必ず出現するとされていたER小胞汚染物質は、ミトコンドリアとERの界面であるMAM由来の膜構造として再同定されました。[ 114 ]これら2つのオルガネラ間の物理的な結合は、以前は電子顕微鏡写真で観察されていましたが、最近では蛍光顕微鏡で調べられています。[ 114 ]このような研究では、ミトコンドリア外膜の最大20%を占める可能性のあるMAMでは、ERとミトコンドリアはわずか10～25 nmで分離され、タンパク質テザリング複合体によって結合されていると推定されています。[ 114 ] [ 22 ] [ 115 ]
細胞内分画から精製されたMAMには、Ca2 +シグナル伝達に関連するチャネルに加えて、リン脂質交換に関与する酵素が豊富に含まれています。[ 114 ] [ 115 ]細胞脂質貯蔵とシグナル伝達の調節におけるMAMの重要な役割を示唆するこれらのヒントは、以下で議論するように、ミトコンドリア関連の細胞現象に重大な意味を持ち、裏付けられています。MAMは、内在性アポトーシスやカルシウムシグナル伝達の伝播などの生理学的プロセスのメカニズム的基盤に関する洞察を提供するだけでなく、ミトコンドリアのより洗練された見方も促進します。ミトコンドリアは、古代の細胞内共生イベントによって細胞代謝のために乗っ取られた静的で孤立した「発電所」と見なされることが多いですが、MAMの進化は、ミトコンドリアが細胞全体の生理機能に統合され、エンドメンブレンシステムと密接な物理的および機能的結合を持つ程度を強調しています。
MAMには、ER面上のホスファチジルセリンシンターゼやミトコンドリア面上のホスファチジルセリンデカルボキシラーゼなど、脂質生合成に関与する酵素が豊富に存在します。[ 116 ] [ 117 ]ミトコンドリアは分裂と融合を絶えず繰り返す動的な細胞小器官であるため、膜の完全性を保つためにリン脂質の一定かつ適切に制御された供給が必要です。[ 118 ] [ 119 ]しかし、ミトコンドリアは合成を完了したリン脂質の行き先であるだけでなく、リン脂質生合成経路、セラミドおよびコレステロール代謝、糖脂質同化の中間体および生成物の細胞小器官間輸送にも役割を果たしています。[ 117 ] [ 119 ]
このような輸送能力はMAMに依存しており、MAMはオルガネラ間で脂質中間体の輸送を促進することが示されている。[ 116 ]脂質輸送の標準的な小胞機構とは対照的に、MAMにおけるER膜とミトコンドリア膜の物理的な近接性により、対向する二重層間で脂質の反転が可能になることが証拠によって示されている。[ 119 ]この異常で一見エネルギー的に不利な機構にもかかわらず、このような輸送にはATPは必要ない。[ 119 ]代わりに、酵母では、ER-ミトコンドリア遭遇構造、またはERMESと呼ばれる多タンパク質テザリング構造に依存していることが示されているが、この構造が脂質輸送を直接媒介するのか、脂質反転のエネルギー障壁を下げるために膜を十分に近接させるために必要なのかは不明である。[ 119 ] [ 120 ]
MAMは、細胞内脂質輸送における役割に加えて、分泌経路の一部でもある可能性がある。特に、MAMは、超低密度リポタンパク質（VLDL）の組み立てと分泌につながる経路において、粗面小胞体とゴルジ体の中間目的地であると考えられる。[ 117 ] [ 121 ]このように、MAMは脂質代謝における重要な代謝および輸送ハブとして機能する。
ER のカルシウムシグナル伝達における重要な役割は、ミトコンドリアのそのような役割が広く受け入れられるようになる前から認識されていました。これは、ミトコンドリア外膜に局在するCa 2+チャネルの親和性が低いことが、細胞内 Ca 2+フラックスの変化に対するこのオルガネラの応答性と矛盾しているように見えたためです。[ 114 ] [ 58 ]しかし、MAM の存在はこの明らかな矛盾を解消します。2 つのオルガネラの密接な物理的結合により、接触点にCa 2+マイクロドメインが形成され、 ER からミトコンドリアへの効率的な Ca 2+伝達が促進されます。 [ 114 ]伝達は、典型的な ER 膜 Ca 2+チャネルであるIP3Rの自発的なクラスター化と活性化によって生成されるいわゆる「Ca 2+パフ」に応答して起こります。[ 114 ] [ 22 ]
これらのパフの運命、特に、孤立した場所に留まるか、細胞全体に伝播するためにCa 2+波に組み込まれるかは、MAMのダイナミクスによって大きく左右されます。ERによるCa 2+の再取り込み（放出と同時に）はパフの強度を調節し、ミトコンドリアをある程度高Ca 2+曝露から隔離しますが、MAMは、細胞質に放出された遊離イオンを流し込むシンクとして機能することで、 Ca 2+パフを緩衝するファイアウォールとして機能していることがよくあります。 [ 114 ] [ 122 ] [ 123 ]このCa 2+トンネルは、低親和性Ca 2+受容体VDAC1を介して発生し、最近、VDAC1はER膜上のIP3Rクラスターに物理的に繋がれており、MAMに豊富に存在することが示されています。[ 114 ] [ 22 ] [ 124 ]ミトコンドリアがCa 2+シンクとして機能する能力は、酸化的リン酸化中に生成される電気化学的勾配の結果であり、これにより陽イオンのトンネル化は発エルゴン過程となる。[ 124 ]細胞質からミトコンドリアマトリックスへの正常な軽度のカルシウム流入は、プロトンのポンプアウトによって修正される一時的な脱分極を引き起こす。
しかし、Ca 2+の伝達は一方向ではなく、双方向です。[ 58 ] ER 膜上に存在するCa 2+ポンプ SERCA とチャネル IP3Rの特性により、 MAM 機能によって調整されるフィードバック制御が促進されます。特に、Ca 2+がIP3R 活性を二相性に変化させるため、 MAM によるCa 2+の除去により、Ca 2+シグナル伝達の時空間パターン化が可能になります。 [ 114 ] SERCAも同様にミトコンドリアのフィードバックの影響を受けます。MAM による Ca 2+の取り込みはATP 産生を刺激し、SERCA が ER に Ca 2+を再充填してMAM でのCa 2+の継続的な流出を可能にするエネルギーを提供します。 [ 122 ] [ 124 ]したがって、MAM は Ca 2+パフの受動的な緩衝材ではなく、 ER ダイナミクスに影響を与えるフィードバック ループを介して、さらなる Ca 2+シグナル伝達の調節に役立ちます。
MAM でのER からの Ca 2+放出の調節は特に重要です。なぜなら、特定の範囲の Ca 2+取り込みのみがミトコンドリア、ひいては細胞を恒常性に維持するからです。十分な細胞内 Ca 2+シグナル伝達は、クエン酸回路を通る流れに重要な脱水素酵素を活性化することによって代謝を刺激するために必要です。[ 125 ] [ 126 ]しかし、ミトコンドリア内の Ca 2+シグナル伝達が一定の閾値を超えると、代謝に必要なミトコンドリア膜電位を崩壊させることによって、アポトーシスの内在経路を部分的に刺激します。[ 114 ]アポトーシス促進因子と抗アポトーシス因子の役割を調べた研究はこのモデルを支持しています。例えば、抗アポトーシス因子Bcl-2はIP3Rと相互作用してERへのCa2 +充填を減少させ、MAMでの流出を減少させ、アポトーシス後の刺激によるミトコンドリア膜電位の崩壊を防ぐことが示されている。 [ 114 ]このようなCa2 +シグナル伝達の精密な制御が必要であることを考えると、ミトコンドリアCa2 +の調節異常がいくつかの神経変性疾患に関与していること、また腫瘍抑制因子のリストにはMAMに豊富に存在するものがいくつか含まれていることは、おそらく驚くべきことではない。[ 124 ]
ミトコンドリア膜とER膜の間のテザーの同定における最近の進歩は、関与する分子要素の足場機能が他の非構造的機能に比べて二次的であることを示唆している。酵母では、相互作用するERおよびミトコンドリア常在膜タンパク質の多タンパク質複合体であるERMESがMAMでの脂質輸送に必要であり、この原理を例示している。たとえば、その構成要素の1つは、膜貫通βバレルタンパク質を脂質二重層に挿入するために必要なタンパク質複合体の構成要素でもある。[ 119 ]しかし、 ERMES複合体の相同体は哺乳類細胞ではまだ同定されていない。同様に、足場に関与する他のタンパク質もMAMでの構造的テザーとは独立した機能を持っている。例えば、ER常在型およびミトコンドリア常在型のミトフシンは、細胞小器官間の接触部位の数を調節するヘテロ複合体を形成しますが、ミトフシンは当初、個々のミトコンドリア間の分裂および融合イベントにおける役割で同定されました。 [ 114 ]グルコース関連タンパク質75（grp75）は、もう1つの二重機能タンパク質です。grp75のマトリックスプールに加えて、その一部は、ミトコンドリアおよびERのCa2 +チャネルVDACおよびIP3Rを物理的に連結して、MAMでの効率的なCa2 +伝達を行うシャペロンとして機能します。 [ 114 ] [ 22 ]もう1つの潜在的なテザーは、非オピオイド受容体であるSigma-1Rであり、ER常在型IP3Rの安定化により、代謝ストレス応答中のMAMでのコミュニケーションが維持される可能性があります。[ 127 ] [ 128 ]
MAMは細胞内の重要なシグナル伝達、代謝、および輸送ハブであり、ERとミトコンドリアの生理機能を統合します。これらのオルガネラ間の結合は、構造的なものだけでなく機能的でもあり、細胞全体の生理機能と恒常性にとって重要です。したがって、MAMは、ミトコンドリアを細胞によって代謝能力のために利用される静的で孤立したユニットとして捉える従来の見方とは異なる視点を提供します。[ 129 ]代わりに、このミトコンドリア-ERインターフェースは、細胞内共生イベントの産物であるミトコンドリアが多様な細胞プロセスに統合されることを強調しています。最近では、ニューロン内のミトコンドリアとMAMが特殊な細胞間コミュニケーション部位（いわゆる体細胞接合部）に固定されていることも示されています。ミクログリアのプロセスはこれらの部位でニューロンの機能を監視および保護しており、MAMはこの種の細胞品質管理において重要な役割を担っていると考えられています。[ 97 ]
真核細胞のDNAの大部分は細胞核に含まれていますが、ミトコンドリアは細菌のゲノムに似た独自のゲノム（「ミトゲノム」）を持っています。 [ 130 ]この発見により、共生発生（細胞内共生説）が広く受け入れられるようになりました。これは、現代のミトコンドリアの自由生活性の原核生物の祖先が遠い昔に真核細胞と永久的に融合し、現代の動物、植物、菌類、その他の真核生物が呼吸して細胞エネルギーを生成するように進化したというものです。[ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]
ミトコンドリアの起源については、共生説と自生説の2つの仮説がある。共生説では、ミトコンドリアはもともと原核細胞であり、真核細胞では不可能な酸化機構を実行できたため、真核生物の内部に共生するようになったとされている。[ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]
自生説では、ミトコンドリアは原核生物との分岐時に真核細胞の核からDNAの一部が分離することによって生じたと考えられています。このDNA部分は膜で囲まれており、タンパク質が通過することはできませんでした。ミトコンドリアは細菌と多くの共通点を持っているため、共生説の方が広く受け入れられています。[ 138 ] [ 139 ]
ミトコンドリアには、通常は環状の単一の染色体の複数のコピーとして構成されたDNAが含まれています。このミトコンドリア染色体には、呼吸鎖などの酸化還元タンパク質の遺伝子が含まれています。CoRR仮説は、この共局在が酸化還元調節に必要であると提唱しています。ミトコンドリアゲノムは、リボソームのいくつかのRNAと、 mRNAをタンパク質に翻訳するために必要な22個のtRNAをコードしています。環状構造は原核生物にも見られます。原ミトコンドリアは、おそらくシュードモナス門アルファプロテオバクテリア綱のリケッチア目と密接に関連していました。[ 140 ] [ 141 ]しかし、ミトコンドリアの祖先とアルファプロテオバクテリアの正確な関係、およびミトコンドリアが核と同時に形成されたのか、それとも後に形成されたのかについては、依然として議論の余地があります。[ 142 ]例えば、細菌のSAR11 クレードはミトコンドリアと比較的最近の共通祖先を共有していることが示唆されているが、[ 143 ]系統ゲノム解析では、ミトコンドリアはアルファプロテオバクテリアに近縁であるか、アルファプロテオバクテリアのメンバーである Pseudomonadota 系統から進化したことが示されている。[ 144 ] [ 145 ]いくつかの論文では、ミトコンドリアはアルファプロテオバクテリアの姉妹であり、共に marineproteo1 グループの姉妹であり、共にMagnetococcidaeの姉妹であると記述されている。[ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ]
ミトコンドリアDNAによってコードされるリボソームは、大きさや構造において細菌のリボソームと類似している。[ 150 ]これらは細菌の70Sリボソームに非常によく似ており、核DNAによってコードされる80S細胞質リボソームとは似ていない。
ミトコンドリアと宿主細胞の内部共生関係は、リン・マーギュリスによって広められました。[ 151 ]内部共生説では、ミトコンドリアは好気性細菌から派生し、何らかの方法で別の細胞によるエンドサイトーシスを生き延び、細胞質に組み込まれたと考えられています。解糖と発酵に依存していた宿主細胞内で呼吸を行うこれらの細菌の能力は、進化上の大きな利点をもたらしたでしょう。この共生関係はおそらく17億年から20億年前に発達したと考えられます。[ 152 ] [ 153 ]
単細胞真核生物のいくつかのグループは、痕跡的なミトコンドリアまたは派生構造のみを持っています。それは、微胞子虫、メタモナド、およびアーカメーバです。[ 154 ]これらのグループは、 rRNA情報を使用して構築された系統樹上で最も原始的な真核生物として現れ、かつてはミトコンドリアの起源より前に出現したことを示唆していました。しかし、これは現在では長枝誘引のアーティファクトであることがわかっています。これらは派生グループであり、ミトコンドリア由来の遺伝子またはオルガネラ（例えば、ミトソームと水素小体）を保持しています。 [ 155 ]一部のロリキフェラ類（例：Spinoloricus ） [ 156 ] [ 157 ]およびミクソゾア類（例：Henneguya zschokkei ）に見られる水素小体、ミト小体、および関連する細胞小器官は、まとめてミトコンドリア関連細胞小器官（MRO）に分類される。[ 158 ] [ 159 ]
あまり一般的でない生活様式を持つ真核生物、特に嫌気性生物や寄生生物は、多くの機能がその生活様式にとって単純に不要であるため、ミトコンドリアが大幅に縮小している傾向がある。縮小がより顕著な場合、電子伝達系、酸化的リン酸化、さらにはATP産生といった「コア」機能が省略されることもある。これらの機能を担うミトコンドリアタンパク質は、もともとmtDNAまたは核に存在していたとしても、単純に失われる。ミトコンドリアDNAを完全に失ったものもある。これらの変化は、多くの系統で異なる程度で別々に発生しており、収斂進化の例となっている。[ 102 ]
アルベオラータには多くの寄生種が含まれており、中にはミトコンドリアDNAを持たないものもある。このグループの典型的な光合成自由生活生物（クロメラ）でさえ、ミトコンドリアは酸化リン酸化複合体IとIIIを完全に失っている。そのmtDNAにはcox1、cox3、およびrRNA断片の3つの遺伝子しかない。[ 160 ]寄生生物クリプトスポリジウムはミトコンドリアDNAを持たず、そのわずかな機能はおそらく核に移行している。ATP生成システムが変化しており、シアン化物、アジ化物、アトバコンなどの多くの古典的なミトコンドリア阻害剤に対して耐性を持つ。[ 161 ]海洋寄生性渦鞭毛藻（アルベオラータの一種）であるアメーボフリア・セラティもミトコンドリアDNAを持たない。チョメラを参考にすると、 cox1 が核ゲノムに移動し、他の 2 つの遺伝子が失われた。 [ 160 ] [ 162 ]
水素小体は、酸化リン酸化能力をすべて失い、代わりに新たに獲得した水素化酵素を使用してATPを生成するミトコンドリアの派生体であり、いくつかの過渡的な例を除いて、DNAをほとんど持っていません。エネルギーを全く生成せず、鉄硫黄クラスターを生成する能力のためだけに保持されていると思われるミトソームには、DNAがありません。[ 102 ]どちらの用語も、オルガネラの機能に基づく単なる記述用語であり、どちらも複数回進化しています。[ 163 ]
Monocercomonoidesや他のオキシモナス類はミトコンドリアを完全に失っており、少なくともミトコンドリアの機能の一部は現在細胞質タンパク質によって担われているようです。 [ 103 ] [ 164 ]これらの生物はPreaxostyla群に属し、この群はミトコンドリアの還元進化が広く見られ、その結果、水素小体やミトソームなどのさまざまなミトコンドリア関連オルガネラ (MRO) が生じたことで知られています。認識可能な MRO を持つ preaxostylid のゲノムをオキシモナス類と比較することで、最終的にどのようにミトコンドリアが失われたのかの「ロードマップ」を作成できます。 [ 165 ]
ミトコンドリアは独自のゲノムを持っています。ヒトのミトコンドリアゲノムは、約16キロベースの環状二本鎖DNA分子です。[ 166 ]これは37個の遺伝子をコードしています。13個は呼吸複合体I、III、IV、Vのサブユニット用、22個はミトコンドリアtRNA（20種類の標準アミノ酸に加え、ロイシンとセリン用の遺伝子1つ）用、2個はrRNA（12Sおよび16S rRNA）用です。[ 166 ] 1つのミトコンドリアには、そのDNAのコピーが2～10個含まれている可能性があります。[ 167 ] 2本のミトコンドリアDNA（mtDNA）鎖のうち、1本は重いヌクレオチドであるアデニンとグアニンの比率が不均衡に高く、これを重鎖（またはH鎖）と呼び、もう一方の鎖を軽鎖（またはL鎖）と呼ぶ。重量差により、2本の鎖を遠心分離によって分離することができる。mtDNAには、非コード領域（NCR）と呼ばれる長い非コード領域があり、そこにはRNA転写のための重鎖プロモーター（HSP）と軽鎖プロモーター（LSP）、L鎖上に位置するH鎖の複製起点（OriH）、3つの保存配列ボックス（CSB 1～3）、および終結関連配列（TAS）が含まれている。 L鎖の複製起点（OriL）はH鎖上のOriHから11,000 bp下流に位置し、tRNAをコードする遺伝子のクラスター内に存在する。[ 168 ]
原核生物と同様に、コードDNAの割合が非常に高く、反復配列は存在しない。ミトコンドリア遺伝子は多遺伝子転写産物として転写され、切断およびポリアデニル化されて成熟mRNAが生成される。ミトコンドリア機能に必要なタンパク質のほとんどは細胞核内の遺伝子によってコードされ、対応するタンパク質がミトコンドリアに輸送される。[ 169 ]核およびミトコンドリアゲノムによってコードされる遺伝子の正確な数は種によって異なる。ほとんどのミトコンドリアゲノムは環状である。[ 170 ]一般的に、ヒトミトコンドリアゲノムの場合と同様に、ミトコンドリアDNAにはイントロンがない。 [ 169 ]しかし、酵母[ 172 ]やディクチオステリウム・ディスコイデウム[ 174 ] などの一部の真核生物のミトコンドリア DNA [ 171 ] や原生生物 [ 173 ]のミトコンドリアDNAにはイントロンが観察されている。タンパク質コード領域の間には tRNA が存在する。ミトコンドリア tRNA 遺伝子は核 tRNA とは異なる配列を持つが、ミトコンドリア tRNA に類似したものが高配列類似性で核染色体中に見つかっている。[ 175 ]
動物では、ミトコンドリアゲノムは通常、長さ約 16 kb の単一の環状染色体で、37 個の遺伝子を持つ。遺伝子は高度に保存されているが、位置は異なる場合がある。興味深いことに、このパターンはヒトジラミ ( Pediculus humanus ) には見られない。代わりに、このミトコンドリアゲノムは 18 個のミニ環状染色体に配置されており、それぞれが 3～4 kb の長さで、1 ～ 3 個の遺伝子を持つ。[ 176 ]このパターンは他の吸血ジラミにも見られるが、咀嚼ジラミには見られない。ミニ染色体間で組換えが起こることが示されている。
ミトコンドリアDNAでは遺伝子組換えがほとんど起こらないため、集団遺伝学や進化生物学の研究に役立つ情報源となります。[ 177 ]ミトコンドリアDNAはすべて単一の単位、つまりハプロタイプとして遺伝するため、異なる個体のミトコンドリアDNA間の関係は遺伝子ツリーとして表すことができます。これらの遺伝子ツリーのパターンは、集団の進化の歴史を推測するために使用できます。この古典的な例は、ヒトの進化遺伝学にあり、分子時計を使用してミトコンドリアイブの最近の年代を提供できます。[ 178 ] [ 179 ]これは、現代人が最近アフリカから拡大したことを強く支持するものと解釈されることがよくあります。[ 180 ]ヒトのもう1つの例は、ネアンデルタール人の骨からミトコンドリアDNAの配列決定です。ネアンデルタール人と現生人類のミトコンドリアDNA配列間の比較的大きな進化的距離は、ネアンデルタール人と現代人の間の交配がなかったことの証拠として解釈されてきた。[ 181 ]
しかし、ミトコンドリアDNAは集団内の女性の履歴しか反映しない。これは、 Y染色体の非組換え領域などの父親の遺伝子配列を使用することで部分的に克服できる。[ 180 ]
ミトコンドリアDNAの分子時計の最近の測定[ 182 ]では、ヒトと類人猿の最新の共通祖先から遡って7884年ごとに1回の突然変異という値が報告されており、これは常染色体DNAの突然変異率の推定値（1世代あたり塩基あたり10⁻⁸）と一致している[ 183 ] 。
標準遺伝暗号のわずかな変異は以前から予測されていたが、[ 184 ] 1979年にヒトのミトコンドリア遺伝子を研究していた研究者が代替コードを使用していることを突き止めるまで、そのような変異は発見されなかった。[ 185 ]それにもかかわらず、ほとんどの植物を含む他の多くの真核生物のミトコンドリアは標準コードを使用している。[ 186 ]それ以来、さまざまな代替ミトコンドリアコードを含む多くのわずかな変異が発見されている。[186]さらに、 AUA 、 AUC 、およびAUUコドンはすべて許容される開始コドンである。
これらの違いの一部は、ミトコンドリアでよく見られるRNA編集現象による遺伝暗号の擬似変化とみなされるべきである。高等植物では、CGGはアルギニンではなくトリプトファンをコードすると考えられていたが、処理されたRNAのコドンはトリプトファンの標準遺伝暗号と一致するUGGコドンであることが判明した。 [ 188 ]注目すべきことに、節足動物のミトコンドリア遺伝暗号は門内で並行進化を遂げており、一部の生物はAGGをリジンに特異的に翻訳している。[ 189 ]
ミトコンドリアは、細菌でも行われる二分裂の一種であるミトコンドリア分裂によって分裂する[ 190 ]。ただし、このプロセスは宿主の真核細胞によって厳密に制御され、他のいくつかの細胞小器官とのコミュニケーションと接触を伴う。この分裂の制御は真核生物によって異なる。多くの単細胞真核生物では、その成長と分裂は細胞周期と関連している。たとえば、単一のミトコンドリアは核と同期して分裂する可能性がある。この分裂と分離のプロセスは、各娘細胞が少なくとも1つのミトコンドリアを受け取るように厳密に制御されなければならない。他の真核生物（たとえば哺乳類）では、ミトコンドリアは細胞周期と同期するのではなく、主に細胞のエネルギー需要に応じてDNAを複製し、分裂する可能性がある。細胞のエネルギー需要が高いときは、ミトコンドリアは成長して分裂する。エネルギー使用量が低いときは、ミトコンドリアは破壊されるか、不活性化する。このような例では、細胞質の分裂中にミトコンドリアが娘細胞にランダムに分配されているように見える。ミトコンドリアのダイナミクス、つまりミトコンドリアの融合と分裂のバランスは、いくつかの疾患状態に関連する病態において重要な因子である。[ 191 ]
ミトコンドリアの二分裂の仮説は、蛍光顕微鏡と従来の透過型電子顕微鏡（TEM）による可視化に依存してきた。蛍光顕微鏡の解像度（約200 nm）は、ミトコンドリア分裂における二重ミトコンドリア膜などの構造の詳細を区別したり、複数のミトコンドリアが近接している場合に個々のミトコンドリアを区別したりするには不十分である。従来のTEMにも、ミトコンドリア分裂の検証においていくつかの技術的な限界がある。最近、凍結水和状態の無傷の細胞におけるミトコンドリア分裂を可視化するためにクライオ電子トモグラフィーが使用された。これにより、ミトコンドリアは出芽によって分裂することが明らかになった。[ 192 ]
まれな例外を除き、個人のミトコンドリア遺伝子は母親からのみ受け継がれます。[ 193 ]ヒトの場合、卵細胞が精子によって受精すると、ミトコンドリア、したがってミトコンドリアDNAは通常、卵からのみ来ます。精子のミトコンドリアは卵子に入りますが、胚に遺伝情報を提供しません。[ 194 ]代わりに、父親のミトコンドリアはユビキチンで標識され、胚内で後に破壊されるように選択されます。[ 195 ]卵細胞には比較的少数のミトコンドリアが含まれていますが、これらのミトコンドリアは分裂して成体の細胞を構成します。この様式は、ほとんどの動物を含むほとんどの生物で見られます。ただし、一部の種ではミトコンドリアが父親から受け継がれることがあります。これは、マツやイチイを除く特定の針葉樹では一般的です。[ 196 ]イガイ科では、父系遺伝は種のオス内でのみ起こる。[ 197 ] [ 198 ] [ 199 ]ヒトでは非常に低いレベルで起こると示唆されている。[ 200 ]
片親遺伝では、ミトコンドリアの異なる系統間での遺伝子組換えの機会はほとんどないが、1 つのミトコンドリアにはその DNA の 2 ～ 10 コピーが含まれることがある。[ 167 ]組換えが起こる場合、多様性を維持するよりも遺伝的完全性を維持する。しかし、ミトコンドリア DNA における組換えの証拠を示す研究がある。組換えに必要な酵素が哺乳類細胞に存在することは明らかである。[ 201 ]さらに、動物のミトコンドリアが組換えを起こす可能性があることを示唆する証拠がある。[ 202 ]ヒトでは、組換えの間接的な証拠は存在するものの、データはより議論の余地がある。[ 203 ] [ 204 ]
片親遺伝を受け、組換えがほとんどまたは全く起こらない生物は、機能が失われるまで有害な突然変異が蓄積するミュラーのラチェット現象に陥りやすいと考えられる。動物のミトコンドリア集団は、 mtDNAボトルネックと呼ばれる発生過程によって、この蓄積を回避している。ボトルネックは、細胞内の確率的プロセスを利用して、生物の発生に伴って細胞間の突然変異負荷のばらつきを増加させる。つまり、一定割合の突然変異mtDNAを持つ単一の卵細胞から、異なる細胞が異なる突然変異負荷を持つ胚が生成される。その後、細胞レベルの選択によって、より多くの突然変異mtDNAを持つ細胞が除去され、世代間で突然変異負荷が安定化または減少する。ボトルネックの根底にあるメカニズムについては議論があり、[ 205 ] [ 206 ] [ 207 ]最近の数学的および実験的メタ研究では、細胞分裂時のmtDNAのランダムな分配と細胞内でのmtDNA分子のランダムなターンオーバーの組み合わせの証拠が示されています。[ 208 ]
ミトコンドリアは、細胞核で起こるのと同様のメカニズムによって酸化DNA損傷を修復することができる。mtDNA修復に用いられるタンパク質は核遺伝子によってコードされ、ミトコンドリアに輸送される。哺乳類のミトコンドリアにおけるDNA修復経路には、塩基除去修復、二本鎖切断修復、直接反転、ミスマッチ修復が含まれる。[ 209 ] [ 210 ]あるいは、DNA損傷は修復されるのではなく、損傷乗り越え合成によって回避される場合もある。
ミトコンドリアにおけるいくつかのDNA修復プロセスの中で、塩基除去修復経路が最も包括的に研究されている。[ 210 ]塩基除去修復は、損傷したDNA塩基の認識と除去、結果として生じたア塩基部位の除去、末端処理、ギャップ充填、ライゲーションを含む一連の酵素触媒ステップによって実行される。塩基除去修復によって修復されるmtDNAの一般的な損傷は、グアニンの酸化によって生成される8-オキソグアニンである。[ 211 ]
二本鎖切断は、哺乳類のミトコンドリアDNA [ 212 ]と植物のミトコンドリアDNA [ 213 ]の両方で相同組換え修復によって修復される。ミトコンドリアDNAの二本鎖切断は、マイクロホモロジーを介した末端結合によっても修復される。[ 214 ]ミトコンドリアDNAにおける直接反転修復とミスマッチ修復の修復過程の証拠はあるものの、これらの過程は十分に特徴づけられていない。[ 210 ]
ミトコンドリアの損傷とその後の機能不全は、細胞代謝への影響により、さまざまなヒト疾患の重要な要因となっています。ミトコンドリア疾患は、自閉症を含む神経疾患として現れることがよくあります。[ 12 ]また、ミオパチー、糖尿病、多発性内分泌障害、およびその他のさまざまな全身性疾患として現れることもあります。 [ 215 ] mtDNAの変異によって引き起こされる疾患には、カーンズ・セイア症候群、MELAS症候群、レーバー遺伝性視神経症などがあります。[ 216 ]大多数の場合、これらの疾患は、受精卵が卵子からミトコンドリア、したがってmtDNAを受け継ぐため、女性から子供に伝わります。 Kearns-Sayre症候群、 Pearson症候群、進行性外眼筋麻痺などの疾患は大規模なmtDNA再編成が原因と考えられているのに対し、MELAS症候群、Leber遺伝性視神経症、MERRF症候群などの他の疾患はmtDNAの点突然変異が原因と考えられている。[ 215 ]
また、薬剤耐性癌細胞ではミトコンドリアの数とサイズが増加していることが報告されており、これはミトコンドリア生合成の増加を示唆している。[ 217 ] Nature Nanotechnology誌の2022年の研究では、癌細胞は物理的なトンネル状のナノチューブを介して免疫細胞からミトコンドリアを乗っ取ることができると報告されている。[ 218 ]
他の疾患では、核遺伝子の欠陥がミトコンドリアタンパク質の機能不全を引き起こします。これは、フリードライヒ運動失調症、遺伝性痙性対麻痺、ウィルソン病の場合です。[ 219 ]これらの疾患は、他のほとんどの遺伝性疾患と同様に、優性関係で遺伝します。コエンザイムQ10欠乏症やバース症候群など、酸化リン酸化酵素の核変異によってさまざまな障害が引き起こされる可能性があります。[ 215 ]環境要因が遺伝的素因と相互作用してミトコンドリア病を引き起こす可能性があります。たとえば、農薬への曝露とパーキンソン病の発症時期の遅延との間に関連性がある可能性があります。[ 220 ] [ 221 ]ミトコンドリア機能障害が原因となるその他の病態には、統合失調症、双極性障害、認知症、アルツハイマー病、[ 222 ] [ 223 ]パーキンソン病、てんかん、脳卒中、心血管疾患、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)、網膜色素変性症、糖尿病などがあります。[ 224 ] [ 225 ]
ミトコンドリアを介した酸化ストレスは、2型糖尿病患者の心筋症に関与している。心臓への脂肪酸供給量の増加は、心筋細胞による脂肪酸の取り込みを増加させ、その結果、これらの細胞における脂肪酸酸化が増加する。このプロセスにより、ミトコンドリアの電子伝達系で利用可能な還元当量が増加し、最終的に活性酸素種（ROS）の産生が増加する。ROSは脱共役タンパク質（UCP）を増加させ、アデニンヌクレオチドトランスロケーター（ANT）を介したプロトン漏出を増強し、これらの組み合わせによってミトコンドリアが脱共役する。脱共役はミトコンドリアの酸素消費量を増加させ、脂肪酸酸化の増加をさらに悪化させる。これにより、脱共役の悪循環が生じる。さらに、酸素消費量が増加しても、ミトコンドリアが脱共役しているため、ATP合成は比例して増加しない。ATPの利用可能性が低下すると、最終的にエネルギー不足が生じ、心臓効率の低下や収縮機能障害として現れる。さらに問題を複雑にしているのは、筋小胞体カルシウム放出の障害とミトコンドリア再取り込みの低下により、筋収縮中の重要なシグナル伝達イオンの細胞質ピークレベルが制限されることです。ミトコンドリア内カルシウム濃度の低下は、脱水素酵素の活性化とATP合成を増加させます。したがって、脂肪酸酸化によるATP合成の低下に加えて、カルシウムシグナル伝達の不良によってもATP合成が阻害され、糖尿病患者に心臓の問題を引き起こします。[ 226 ]
ミトコンドリアは、精巣体細胞の発達、精原幹細胞の分化、管腔の酸性化、精巣におけるテストステロン産生などのプロセスも調節します。したがって、精子のミトコンドリアの機能不全は不妊の原因となる可能性があります。[ 227 ]
ミトコンドリア病と闘うための取り組みとして、ミトコンドリア置換療法（MRT）が開発されました。この体外受精の形態では、ドナーのミトコンドリアを使用することで、ミトコンドリアDNAの変異によって引き起こされる疾患の伝達を回避します。[ 228 ]しかし、この治療法はまだ研究段階であり、遺伝子改変や安全性の懸念が生じる可能性があります。これらの疾患はまれですが、非常に衰弱性で進行性の疾患となる可能性があり、そのため、公共政策に関して複雑な倫理的問題が生じます。[ 229 ]
呼吸鎖で伝達された電子が一部漏洩して活性酸素種を形成する可能性がある。これはミトコンドリアに重大な酸化ストレスをもたらし、ミトコンドリアDNAの突然変異率が高くなると考えられていた。 [ 230 ]老化と酸化ストレスの関連性に関する仮説は新しいものではなく、1956年に提唱され、[ 231 ]後にミトコンドリアフリーラジカル老化理論へと発展した。[ 232 ]酸化ストレスがミトコンドリアDNAの突然変異を引き起こし、それが酵素異常やさらなる酸化ストレスにつながるという悪循環が起こると考えられていた。
加齢の過程でミトコンドリアに多くの変化が生じる可能性がある。[ 233 ]高齢者の骨格筋組織[ 234 ]および高齢の非ヒト霊長類の脳組織[ 235 ]では、呼吸鎖タンパク質の酵素活性の低下が認められる。しかし、変異したmtDNAは、非常に高齢の細胞の約0.2%にしか見られない。[ 236 ]ミトコンドリアゲノムの大きな欠失は、パーキンソン病における高レベルの酸化ストレスと神経細胞死につながると仮説が立てられている。[ 237 ]筋萎縮性側索硬化症でもミトコンドリア機能障害が起こることが示されている。[ 238 ] [ 239 ]
ミトコンドリアは、生殖胞から成熟卵母細胞への発達に必要なATPを供給することで卵巣機能において極めて重要な役割を果たしているため、ミトコンドリア機能の低下は炎症を引き起こし、早発卵巣不全や卵巣老化の加速につながる可能性があります。その結果生じる機能不全は、量的（mtDNAコピー数やmtDNA欠失など）、質的（突然変異や鎖切断など）、および酸化的損傷（ROSによるミトコンドリア機能不全など）に反映され、これらは卵巣老化に関連するだけでなく、卵巣内の卵母細胞と卵丘細胞のクロストークを阻害し、遺伝性疾患（脆弱X症候群など）と関連し、胚の選択を妨げる可能性があります。[ 240 ]
ミトコンドリアと思われる細胞内構造の最初の観察は、生理学者アルベルト・フォン・コリカーによって1857年に発表された。[ 241 ] [ 242 ]リチャード・アルトマンは1890年にそれらを細胞小器官として確立し、「バイオブラスト」と呼んだ。[ 242 ] [ 243 ] 1898年、カール・ベンダはギリシャ語のμίτος、mitos、「糸」とχονδρίον、chondrion 、「顆粒」から「ミトコンドリア」という用語を作り出した。[ 244 ] [ 242 ] [ 245 ]レオノール・ミカエリスは、1900 年にヤヌスグリーンがミトコンドリアの超生体染色剤として使用できることを発見した。[ 246 ] 1904 年にフリードリヒ・メーベスは、白いスイレンNymphaea albaの細胞で植物のミトコンドリアを初めて記録した観察を行い、[ 242 ] [ 247 ] 1908年にクラウディウス・レゴーとともに、ミトコンドリアにはタンパク質と脂質が含まれていることを示唆した。ベンジャミン・F・キングスベリーは、1912 年に初めてミトコンドリアを細胞呼吸と関連付けたが、それはほぼ形態学的観察のみに基づいていた。[ 248 ] [ 242 ] 1913 年にオットー・ハインリヒ・ワールブルクは、モルモットの肝臓抽出物から得た粒子を呼吸と関連付け、それを「グラナ」と呼んだ。[ 249 ]同様の粒子機構を提唱していたワールブルクとハインリヒ・オットー・ヴィーラントは、呼吸の化学的性質について意見が分かれた。呼吸鎖が記述されたのは、1925年にデイヴィッド・ケイリンがシトクロムを発見した時であった。[ 242 ]
1939年、細かく刻んだ筋肉細胞を用いた実験により、1分子の酸素を用いた細胞呼吸で4分子のアデノシン三リン酸（ATP）が生成されることが実証され、1941年には、ATPのリン酸結合が細胞代謝におけるエネルギーの一形態であるという概念がフリッツ・アルベルト・リップマンによって提唱された。その後数年間、細胞呼吸のメカニズムはさらに詳細に解明されたが、ミトコンドリアとの関連性は知られていなかった。[ 242 ]アルベルト・クロードによる組織分画法の導入により、ミトコンドリアを他の細胞分画から分離し、ミトコンドリアのみに対して生化学的分析を行うことができるようになった。1946年、彼は、呼吸鎖に関与するシトクロム酸化酵素やその他の酵素がミトコンドリアに分離されていると結論付けた。1948年、ユージン・ケネディとアルベルト・レーニンガーは、ミトコンドリアが真核生物における酸化的リン酸化の場であることを発見した。時が経つにつれ、分画法はさらに発展し、分離されたミトコンドリアの品質が向上し、細胞呼吸の他の要素がミトコンドリア内で起こることが明らかになった。[ 242 ]
1952年に最初の高解像度電子顕微鏡写真が登場し、ミトコンドリアを可視化する好ましい方法としてヤヌスグリーン染色に取って代わりました。[ 242 ]これにより、ミトコンドリアの構造のより詳細な分析が可能になり、ミトコンドリアが膜に囲まれていることが確認されました。また、ミトコンドリア内部に2つ目の膜があり、それが隆起して内側の腔を分割していること、そしてミトコンドリアの大きさや形が細胞ごとに異なることも明らかになりました。
「細胞の発電所」という一般的な用語は、1957年にフィリップ・シーケヴィッツによって造語された。 [ 4 ] [ 250 ]
1967年にミトコンドリアにリボソームが含まれていることが発見されました。[ 251 ] 1968年にはミトコンドリア遺伝子のマッピング方法が開発され、1976年には酵母ミトコンドリアDNAの遺伝子地図と物理地図が完成しました。[ 242 ] 2024年11月、米国の研究者らは、細胞が飢餓状態になるとミトコンドリアが2つの異なる形態に分裂することを発見しました。これは、がんが敵対的な環境でどのように増殖するかを説明するのに役立つ可能性があります。[ 252 ]
ミトコンドリア生合成は、細胞が個々のミトコンドリア量を増加させるプロセスとして定義される[3]。...
ミトコンドリア生合成は、既存のオルガネラの成長と分裂によって起こり、細胞周期イベントと時間的に協調している[1]。
細胞がミトコンドリアの数を制御するための重要なメカニズムである。
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この記事は、Science Primer（NCBI）のパブリックドメイン資料を組み込んでいます。 2009年12月8日にオリジナルからアーカイブされました。