ベータ酸化

生化学と代謝において、ベータ酸化（β酸化とも呼ばれる）は、原核生物の細胞質および真核生物のミトコンドリアで脂肪酸分子が分解され、アセチルCoAが生成される異化プロセスである。アセチルCoAはクエン酸回路に入り、電子伝達系で使用される電子キャリアであるNADHとFADH _2を生成する。脂肪酸鎖のベータ炭素が酸化されてカルボニル基に変換され、この回路が最初からやり直されることから、このように名付けられている。ベータ酸化は主にミトコンドリア三機能タンパク質（ミトコンドリア内膜に関連する酵素複合体）によって促進されるが、非常に長鎖の脂肪酸はペルオキシソームで酸化される。

ベータ酸化の 1 サイクルの全体的な反応は次のとおりです。

C _{n -}アシル-CoA + FAD + NAD ⁺ + H ₂ O + CoA → C _{n -2 -}アシル-CoA + FADH ₂ + NADH + H ⁺ + アセチル-CoA

遊離脂肪酸は負に帯電しているため、いかなる生体膜も透過できません。遊離脂肪酸は、SLC27ファミリー脂肪酸輸送タンパク質などの特定の輸送タンパク質を介して細胞膜を通過する必要があります。 ^[1]細胞質に入ると、次のプロセスにより脂肪酸がミトコンドリアマトリックスに運ばれ、β酸化が起こります。

1. 長鎖脂肪酸-CoAリガーゼは、脂肪酸とATPとの反応を触媒して脂肪酸アシルアデニル酸と無機ピロリン酸を生成し、これが遊離補酵素Aと反応して脂肪酸アシルCoAエステルとAMPを生成します。
2. 脂肪酸アシルCoAの鎖が長い場合は、カルニチンシャトルを利用する必要があります（下の表を参照）。
   • アシルCoAは、ミトコンドリアの外膜と内膜の細胞質面にあるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIによってカルニチンのヒドロキシル基に転移されます。
   • カルニチンが外部に輸送されるのと同様に、アシルカルニチンはカルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼによって内部に輸送されます。
   • アシルカルニチンは、ミトコンドリア内膜の内面にあるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ IIによってアシル CoA に戻されます。遊離したカルニチンは細胞質に戻され、アシルカルニチンはマトリックスに運ばれます。
3. 脂肪酸アシルCoAに短鎖が含まれている場合、これらの短鎖脂肪酸はミトコンドリア内膜を簡単に通過して拡散することができます。

脂肪酸がミトコンドリアマトリックス内に入ると、サイクルごとに2つの炭素を切断してアセチルCoAを形成するベータ酸化が起こります。このプロセスは4つのステップで構成されています。^[2]

1. 長鎖脂肪酸は脱水素されて、C2 と C3 の間にトランス二重結合を形成します。これはアシル CoA 脱水素酵素によって触媒され、トランスデルタ 2-エノイル CoA を生成します。これは FAD を電子受容体として使用し、FADH ₂に還元されます。
2. トランスデルタ2-エノイルCoAは、エノイルCoAヒドラターゼによって二重結合で水和され、L-3-ヒドロキシアシルCoAを生成します。
3. L-3-ヒドロキシアシルCoAは、3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素によって再度脱水素され、3-ケトアシルCoAが生成されます。この酵素は、NADを電子受容体として使用します。
4. チオリシスは、 3-ケトアシル CoA の C2 と C3 (アルファ炭素とベータ炭素) の間で発生します。チオラーゼ酵素は、補酵素 A の新しい分子が C3 への求核攻撃によって結合を切断するときに反応を触媒します。これにより、最初の 2 つの炭素単位がアセチル CoA として放出され、2 つの炭素が除去された脂肪アシル CoA になります。このプロセスは、脂肪酸のすべての炭素がアセチル CoA に変換されるまで続きます。

このアセチル CoA はその後、ミトコンドリアのトリカルボン酸回路 (TCA 回路) に入ります。脂肪酸ベータ酸化と TCA 回路の両方で NADH と FADH ₂が生成され、これらは電子伝達系によって ATP の生成に使用されます。

脂肪酸は体内のほとんどの組織で酸化されます。しかし、哺乳類の赤血球（ミトコンドリアを含まない）や中枢神経系の細胞などの一部の組織は、エネルギー源として脂肪酸を使用せず、代わりに炭水化物（赤血球とニューロン）またはケトン体（ニューロンのみ）を使用します。

多くの脂肪酸は完全に飽和していないか、炭素数が偶数ではないため、以下に説明するいくつかの異なるメカニズムが進化してきました。

ミトコンドリア内に入ると、β酸化の各サイクルで2つの炭素ユニット（アセチルCoA）が遊離し、4つの反応が連続して起こる：^[3]

このプロセスは、鎖全体がアセチル CoA 単位に切断されるまで続きます。最終サイクルでは、1 つのアシル CoA と 1 つのアセチル CoA ではなく、2 つの別々のアセチル CoA が生成されます。サイクルごとに、アシル CoA 単位は 2 つの炭素原子によって短縮されます。同時に、FADH ₂、NADH、およびアセチル CoA の 1 つの分子が形成されます。

奇数の炭素を持つ脂肪酸は、植物や一部の海洋生物の脂質に含まれています。多くの反芻動物は、第一胃内で炭水化物を発酵させる際に、3炭素プロピオン酸を大量に生成します。^[4]奇数の炭素原子を持つ長鎖脂肪酸は、特に反芻動物の脂肪と牛乳に含まれています。^[5]

奇数個の炭素鎖は偶数個の炭素鎖と同じ方法で酸化されますが、最終生成物はプロピオニルCoAとアセチルCoAです。

プロピオニルCoAは、まず重炭酸 イオンを用いてカルボキシル化され、メチルマロニルCoAのD立体異性体になります。この反応には、ビオチン 補因子、ATP、およびプロピオニルCoAカルボキシラーゼという酵素が関与しています。^[6]重炭酸イオンの炭素がプロピオニルCoAの中央の炭素に付加され、D-メチルマロニルCoAが形成されます。しかし、D-構造はメチルマロニルCoAエピメラーゼによって酵素的にL-構造に変換されます。次に、メチルマロニルCoAムターゼ（補酵素としてビタミンB12が必要_）によって触媒される分子内転位を受けて、スクシニルCoAが形成されます。形成されたスクシニルCoAは、クエン酸回路に入ります。

しかし、アセチルCoAは既存のオキサロ酢酸分子と縮合してクエン酸回路に入るのに対し、スクシニルCoAはそれ自体が主成分として回路に入る。したがって、スクシニルCoAは回路内の循環分子の集団に追加されるだけで、回路内では正味の代謝は行われない。クエン酸回路の中間体のこの注入がカタプレロティック需要（アスパラギン酸やグルタミン酸の合成など）を超えると、その一部はホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼを介して肝臓と腎臓の糖新生経路に抽出され、遊離グルコースに変換される。^[7]

不飽和脂肪酸のβ酸化は、シス結合の位置がトランスΔ2結合の形成を妨げる可能性があるため問題を引き起こします^{。トランスΔ2結合はβ酸化の継続に不可欠であり、この立体配座は酵素触媒に理想的です。これは、}エノイルCoAイソメラーゼと2,4ジエノイルCoAレダクターゼという2つの追加の酵素によって処理されます。^[8]

β酸化は、アシルCoA（二重結合が存在するため）がアシルCoA脱水素酵素またはエノイルCoAヒドラターゼの適切な基質でなくなるまで正常に起こる。

• アシル CoA にcis-Δ ³結合が含まれている場合、cis-Δ ³ -エノイル CoA イソメラーゼは、その結合を通常の基質であるtrans-Δ ²結合に変換します。
• アシル CoA にcis-Δ ⁴二重結合が含まれている場合、その脱水素により 2,4-ジエノイル中間体が生成されますが、これはエノイル CoA ヒドラターゼの基質ではありません。しかし、酵素2,4-ジエノイル CoA 還元酵素は、NADPH を使用して中間体をトランス-Δ ³ -エノイル CoA に還元します。この化合物は 3,2-エノイル CoA イソメラーゼによって適切な中間体に変換され、β 酸化が続行されます。

脂肪酸の酸化は、脂肪酸鎖が長すぎてミトコンドリアで処理できない場合にもペルオキシソームで起こります。ペルオキシソームではミトコンドリアマトリックスと同じ酵素が使用され、アセチルCoAが生成されます。非常に長い鎖（C-22以上）の脂肪酸、分岐脂肪酸、 ^[9]一部のプロスタグランジンおよびロイコトリエン^[10]は、ペルオキシソームで最初に酸化され、オクタノイルCoAが形成され、その時点でミトコンドリアで酸化されます。^[11]

大きな違いの1つは、ペルオキシソームでの酸化がATP合成と連動していないことです。代わりに、高電位電子がO ₂に移動し、過酸化水素が生成されます。主にペルオキシソームと赤血球の細胞質（ミトコンドリア^[12]にも存在する）に含まれる酵素カタラーゼは、過酸化水素を水と酸素に変換します。

ペルオキシソームの β 酸化には、ペルオキシソームと非常に長い脂肪酸に特有の酵素も必要です。ミトコンドリアとペルオキシソームの β 酸化に使用される酵素には、4 つの重要な違いがあります。

1. 3 番目の酸化段階で生成された NADH はペルオキシソーム内で再酸化できないため、還元当量が細胞質に輸出されます。
2. ペルオキシソームにおけるβ酸化には、活性化されたアシル基をミトコンドリアに輸送してさらに分解するために、ペルオキシソームカルニチンアシルトランスフェラーゼ（ミトコンドリアで使用されるカルニチンアシルトランスフェラーゼIおよびIIの代わりに）の使用が必要です。
3. ペルオキシソームにおける最初の酸化段階は、アシルCoAオキシダーゼという酵素によって触媒されます。
4. ペルオキシソームβ酸化に使用されるβ-ケトチオラーゼは、ミトコンドリアβ-ケトチオラーゼとは異なり、基質特異性が変化しています。

ペルオキシソームの酸化は、高脂肪食やクロフィブラートなどの脂質低下薬の投与によって引き起こされます。

理論的には、2つの炭素が一度に分解される各酸化サイクルのATP収量は17です。これは、NADH 1つあたり3 ATP、FADH ₂ 1つあたり2 ATPが生成され、クエン酸回路のアセチルCoAの完全な回転で12 ATPが生成されるためです。^[13]実際には、NADH分子あたり2.5 ATPが生成され、FADH ₂分子あたり1.5 ATPが生成され、アセチルCoAはクエン酸回路の1回転あたり10 ATPを生成するため、完全な酸化サイクルでは14 ATPに近くなります^{[13] (} P/O比による)。この内訳は次のとおりです。

偶数飽和脂肪 (C _n ) の場合、0.5 * n - 1 回の酸化が必要であり、最終プロセスで追加のアセチル CoA が生成されます。さらに、脂肪酸の活性化中に 2 当量のATPが失われます。したがって、総 ATP 収量は次のように表すことができます。

${\displaystyle (0.5\times n-1)\times 14+10-2=ATP}$^[14]

または

${\displaystyle 7n-6}$

例えば、パルミチン酸（C ₁₆、n = 16）のATP収率は次のようになります。

${\displaystyle 7\times 16-6=106ATP}$

表形式で表すと：

奇数飽和脂肪 (C _n ) の場合、0.5 * n - 1.5 回の酸化が必要で、最終プロセスで 8 つのアセチル CoA と 1 つのプロピオニル CoA が生成されます。その後、カルボキシル化反応によってスクシニル CoA に変換され、さらに 5 つの ATP が生成されます (カルボキシル化プロセスで 1 つの ATP が消費され、正味 4 つの ATP が生成されます)。さらに、脂肪酸の活性化中に 2 当量のATPが失われます。したがって、ATP の総収量は次のように表すことができます。

${\displaystyle (0.5\times n-1.5)\times 14+4-2=ATP}$

または

${\displaystyle 7n-19}$

例えば、ノナデシル酸（C ₁₉、n = 19）のATP収量は次のとおりです。

${\displaystyle 7\times 19-19=114ATP}$

表形式で表すと：

β酸化経路には少なくとも25種類の酵素と特定の輸送タンパク質が存在します。^{[16]これらのうち18種類は}先天性代謝異常としてヒトの疾患と関連しています。

さらに、脂質異常症は腫瘍形成のさまざまな側面に関与しており、脂肪酸代謝は悪性細胞の低酸素環境に対する耐性を高めることが研究で示されています。したがって、癌細胞は、腫瘍形成と細胞増殖のさまざまな側面に関与する脂肪酸合成とミトコンドリア脂肪酸酸化（FAO）の両方に関して不規則な脂質代謝を示す可能性があります。 ^[17]いくつかの特定のβ酸化障害が特定されています。

中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素（MCAD）欠損症^[18]は最も一般的な脂肪酸β酸化障害であり、よく見られる代謝性先天異常です。新生児スクリーニングで特定されることが多いです。出生時には正常ですが、症状は通常3か月から2歳の間に現れ、成人期に現れる場合もあります。

中鎖アシルCoA脱水素酵素（MCAD）は、ミトコンドリア脂肪酸β酸化において重要な役割を果たします。このプロセスは、長時間の絶食または高エネルギー需要期間中にエネルギーを生成するために不可欠です。このプロセスは、肝臓グリコーゲンが枯渇しているときに特に重要であり、肝臓ケトン生成をサポートします。MCADによって触媒される特定のステップは、アシルCoAの脱水素化です。このステップでは、中鎖アシルCoAがトランス-2-エノイル-CoAに変換され、これがさらに代謝されてATPの形でエネルギーを生成します。

症状

• 最初は健康そうに見えた罹患児も、ケトン体のない低血糖（低ケトン性低血糖）や嘔吐などの症状を経験することがある。
• 通常は病気によって引き起こされ、無気力、発作、昏睡にまで悪化する可能性がある
• 急性発作では肝臓の肥大（肝腫大）や肝臓の問題も起こる可能性がある。
• 突然の死

治療

• 単純炭水化物の投与
• 断食を避ける
• 乳児への頻繁な授乳
• 幼児の場合、脂肪由来の総エネルギーの30％未満の食事
• 就寝時に未調理のコーンスターチを2g/kg摂取し、夜間の十分なブドウ糖補給を図る
• 特に過度の断食による低血糖を予防します。
• 中鎖脂肪酸トリグリセリドを主な脂肪源とする乳児用調製粉乳を避ける

長鎖ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素（LCHAD）欠損症^[19]は、酵素機能障害によるミトコンドリアへの影響である。

LCHAD はヒドロキシアシル CoA 誘導体の脱水素化を行い、水素の除去とケト基の形成を促進します。この反応は、細胞のエネルギー通貨である ATP の生成に重要なアセチル CoA、NADH、FADH2 の生成につながるベータ酸化のその後のステップに不可欠です。

長鎖ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ（LCHAD）欠乏症は、酵素障害によりミトコンドリア機能に影響を及ぼす疾患です。LCHAD欠乏症は、具体的には長鎖3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ酵素の不足によって引き起こされます。これにより、特に断食期間中に、体が特定の脂肪をエネルギーに変換できなくなります。

症状

• 重症表現型：症状は出生後すぐに現れ、低血糖、肝腫大、脳機能障害（脳症）、そして多くの場合心筋症が含まれます。
• 中間表現型：低ケトン性低血糖を特徴とし、幼児期の感染または絶食によって引き起こされる
• 軽度（発症が遅い）表現型：筋力低下（ミオパチー）と神経疾患（ニューロパチー）として現れる
• 長期合併症：末梢神経障害や眼の損傷（網膜症）などが含まれる可能性がある

治療

• 断食を避けるために定期的に食事を摂る
• 中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）またはトリヘプタノインサプリメントおよびカルニチンサプリメントの使用
• 低脂肪食
• 少なくとも10%のブドウ糖を含む点滴による入院
• 重度の代謝性アシドーシスに対する重炭酸塩療法
• 高アンモニア値と筋肉分解の管理
• 心筋症の管理
• 栄養、血液、肝臓検査の定期的なモニタリングと年間の脂肪酸プロファイル
• 成長、発達、心臓と神経の評価、目の評価

極長鎖アシルコエンザイムAデヒドロゲナーゼ欠損症（VLCAD欠損症）は、特定の脂肪を分解する身体の能力に影響を与える遺伝性疾患です。β酸化サイクルにおいて、VLCADの役割は、アシルCoA分子から2つの水素原子を除去し、二重結合を形成してトランス-2-エノイル-CoAに変換することです。サイクルのこの重要な最初のステップは、脂肪酸がさらに処理され、エネルギーを生成するために不可欠です。VLCADが欠乏すると、身体は長鎖脂肪酸を効果的に分解するのに苦労します。これは、特に断食中や身体活動の増加中に、これらの脂肪の蓄積とエネルギー不足につながる可能性があります。^[20]

症状

• 重症早期発症型心不全および多臓器不全：症状は生後数日以内に現れ、肥大型/拡張型心筋症、心臓周囲の体液貯留（心嚢液貯留）、心拍リズム障害（不整脈）、肝腫大、および時折起こる断続的な低血糖などが含まれます。

• 肝性または低ケトン性低血糖型：典型的には、低ケトン性低血糖を伴って幼少期に発症する。

• 遅発性エピソード性ミオパチー型：運動後の筋肉の分解（間欠性横紋筋融解症）、筋肉のけいれんや痛み、運動不耐性、低血糖を呈する。

治療

• 低脂肪食

• 中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）サプリメントの使用

• 特に乳児や子供の場合、定期的に頻繁に授乳する
• 就寝前に複合炭水化物を多く含むスナックを食べる
• 高齢者向けのガイド付き制限付き運動
• 高エネルギー輸液の静脈内投与

• L-カルニチンと静脈内脂肪の摂取を避ける
• 筋肉の分解を防ぐには、十分な水分と尿のアルカリ化が大切です。

• 脂肪酸代謝
• 脂肪酸代謝障害
• 脂肪分解
• オメガ酸化
• アルファ酸化

• Silva P.「脂肪酸代謝の背後にある化学的論理」。フェルナンド・ペソア大学。 2010 年 3 月 16 日のオリジナルからアーカイブ。
• 「脂肪酸酸化アニメーション」。Cengage Learning。2012年5月8日にオリジナルからアーカイブ。2007年5月2日に閲覧。
• Jain, P.; Singh, S.; Arya, A. (2021). 「脂肪酸ATP収量を計算するための統合式」.生化学および分子生物学教育. 49 (3): 492–499. doi :10.1002/bmb.21486. PMID  33427394. S2CID  231577993.