携帯電話のノイズ

細胞ノイズとは、細胞生物学で生じる量のランダムな変動です。例えば、同じ組織内であっても遺伝的に同一の細胞であっても、タンパク質の発現レベルが異なり、サイズや構造が異なることがしばしば観察されます。^{[1] [2]}これらの一見ランダムな違いは、生物学的および医学的に重要な結果をもたらす可能性があります。^[3]

細胞ノイズは、もともと遺伝子発現レベル（細胞内および細胞間の遺伝子産物の濃度またはコピー数）の観点から調べられており、現在でもよく行われています。遺伝子発現レベルは、細胞の物理的外観、刺激に対する動作、情報処理能力や内部プロセス制御能力など、細胞生物学における多くの基本的な特性に関係しているため、遺伝子発現におけるノイズの存在は、細胞生物学における多くのプロセスに深い影響を及ぼします。

ノイズの最も一般的な定量的定義は変動係数である: ^[要出典]

${\displaystyle \eta_{X}={\frac {\sigma_{X}}{\mu_{X}}},}$

ここで、 は量 におけるノイズ、はの平均値、は の標準偏差です。この尺度は無次元 であり、絶対平均を知らなくてもノイズの重要性を相対的に比較できます。 ${\displaystyle \eta_{X}}$${\displaystyle X}$${\displaystyle \mu_{X}}$${\displaystyle X}$${\displaystyle \sigma_{X}}$${\displaystyle X}$

数学的な便宜上よく使われる他の量としては、ファノ因子がある。

${\displaystyle F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.}}$

正規化された分散:

${\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.}}$

原核生物における遺伝子発現ノイズに関する最初の実験報告と分析は、Becskei & Serrano ^[4]とAlexander van Oudenaardenの研究室によるものである。^{[5]真核生物における遺伝子発現ノイズに関する最初の実験報告と分析は、} James J. Collinsの研究室によるものである。 ^[6]

細胞ノイズは、多くの場合、内因性ノイズと外因性ノイズの枠組みで調査されます。内因性ノイズとは、単一細胞内の同一に制御された量の変動を指します。たとえば、2 つの同一に制御された遺伝子の発現レベルの細胞内変動などです。外因性ノイズとは、異なる細胞間の同一に制御された量の変動を指します。たとえば、特定の遺伝子の発現の細胞間変動などです。

内因性ノイズと外因性ノイズのレベルは、二重レポーター研究で比較されることが多く、二重レポーター研究では、2つの同じように制御された遺伝子（多くの場合、GFPやYFPのような蛍光レポーター）の発現レベルが集団内の各細胞についてプロットされます。^[7]

デュアルレポーター研究において、外因性ノイズを主対角線に沿った広がりとして一般的に描写することの問題点は、外因性因子が 2 つのレポーター間の正の発現相関を引き起こすという仮定である。実際、2 つのレポーターが低コピー調節因子の結合を競うと、2 つのレポーターは異常に反相関し、広がりは主対角線に対して垂直になる。実際、デュアルレポーター散布図が円対称から逸脱すると、外因性ノイズが示される。情報理論は、この異常を回避する方法を提供している。^[8]

注: これらのリストは例示であり、網羅的ではありません。また、ノイズ源の特定は活発に研究が進められている分野であり、拡大を続けています。

固有ノイズ

• 低コピー数の影響（離散的な誕生と死のイベントを含む）：細胞成分の生成と分解のランダム（確率的）な性質は、低コピー数の成分ではノイズが大きくなることを意味します（これらのランダムな変動の大きさはコピー数に対して無視できないため）。
• 拡散細胞ダイナミクス：^[9]多くの重要な細胞プロセスは、反応物（例えば、RNAポリメラーゼとDNA）間の衝突と、細胞の拡散的な動的性質を考慮すると確率的に発生する他の物理的基準に依存しています。
• ノイズ伝播：コピー数効果と拡散ダイナミクスが低いと、細胞内の生化学反応はランダムに発生します。反応の確率性は減衰することも増幅することもできます。各反応がコピー数の内在的変動に与える寄与は、ヴァン・カンペンのシステムサイズ展開によって定量化できます。^{[10] [11]}

外在的ノイズ

• 細胞年齢/細胞周期段階：同期していない分裂集団内の細胞は、特定の時点では、異なる細胞周期段階にあり、それに応じて生化学的および物理的差異がある。^{[12] [13]}
• 細胞の成長：成長速度の変動が細胞間の濃度の変動につながる^[14]
• 物理的環境（温度、圧力など）：物理的量と化学濃度（特に細胞間シグナル伝達の場合）は細胞集団全体で空間的に変化し、位置の関数として外在的な差異を引き起こす可能性がある。^[15]
• 細胞小器官の分布：細胞小器官の量と質のランダムな要因（例えば、ミトコンドリアの数と機能^[16]）は、さまざまなプロセスにおいて細胞間で大きな違いをもたらします^[17]（例えば、ミトコンドリアは真核細胞のエネルギー収支において中心的な役割を果たしています）。
• 継承ノイズ：有糸分裂時に娘細胞間で細胞成分が不均等に分配されると、分裂中の集団に大きな外在的差異が生じる可能性がある。^[18]
• 調節因子の競合：下流のプロモーターに結合するために競合する調節因子は、負の相関関係を引き起こす可能性がある。つまり、一方のプロモーターが結合すると、もう一方は結合せず、その逆も同様である。^[8]

外因性ノイズは内因性ノイズのレベルと種類に影響を及ぼす可能性があることに注意してください。^[19]たとえば、細胞のミトコンドリア含有量の外因性の違いは、ATPレベルの違いを通じて、一部の細胞が他の細胞よりも速く転写することになり、遺伝子発現の速度と集団全体の内因性ノイズの大きさに影響を与えます。^[17]

注: これらのリストは例示であり、網羅的ではありません。ノイズの影響の特定は、現在も活発に研究が進められている分野です。

• 遺伝子発現レベル：遺伝子発現のノイズは細胞の基本特性に違いを引き起こし、細胞の動態を生化学的に制御する能力を制限し、^[20]直接的または間接的に以下の特定の効果の多くを引き起こします。
• エネルギーレベルと転写速度：転写バーストなどの要因から生じる転写速度のノイズは、遺伝子発現レベルのノイズの重要な原因である。ミトコンドリア含有量の外因性ノイズは、細胞内のATP濃度と転写速度（これら3つの量の間には機能的な関係が暗示されている）の差に伝播し、細胞のエネルギー能力と遺伝子発現能力に影響を与えることが示唆されている。^[17]
• 表現型選択：細菌集団は外的ノイズを利用して、静止状態に入る集団サブセットを選択します。^[21]たとえば、細菌感染症では、このサブセットは急速に増殖しませんが、集団が抗生物質治療によって脅かされると、より堅牢になります。急速に複製する感染性細菌は、感染を再開する可能性がある静止サブセットよりも速く死滅します。この現象は、症状が消えたように見えても抗生物質の投与を終了しなければならない理由です。
• 発生と幹細胞の分化：生物の発生過程において厳密に制御する必要がある生化学的プロセスにおける発生ノイズ（例えば、異なる体の部分へと発達する遺伝子発現レベルのパターン形成）は劇的な結果をもたらす可能性があり、堅牢な細胞機構の進化を必要とする。幹細胞は、様々な特徴的な遺伝子の発現レベルに応じて異なる細胞型に分化する：^[22]遺伝子発現のノイズは明らかにこのプロセスを乱し、影響を与える可能性があり、転写速度のノイズは分化が起こる動的地形の構造に影響を与える可能性がある。^[17]細菌から哺乳類細胞までこれらの影響をまとめたレビュー記事がある。^[23]
• 薬剤耐性：騒音は、高レベルの薬物治療において、短期的な生存率と薬剤耐性の長期的な進化を改善する。騒音は、低レベルの薬物治療においては逆の効果をもたらす。^{[24] [25]}
• がん治療：最近の研究では、抗がん治療に対するがん細胞の反応に、遺伝子発現レベルに関連する外因的な違いが見つかり、部分的殺傷（各治療で腫瘍の一部は死滅するが、すべては死滅しない）現象が遺伝子発現のノイズに関連している可能性がある。^[26] 個々の細胞は、治療法（化学療法、標的薬剤、放射線など）に対する反応性の違いに関連する状態間の遷移を、繰り返し確率的に実行する可能性があるため、治療は頻繁に（治療反応状態に入った細胞が治療抵抗性サブポピュレーションに再び加わって増殖する前に、細胞がすぐに治療されるようにするため）かつ長期間にわたって（治療抵抗性サブポピュレーションの最後の残留物から遅れて出現する細胞まで治療するため）治療する必要があるかもしれない。^[27]
• ゲノムの進化: ゲノムはクロマチンで覆われており、クロマチンは大まかに「オープン」(ユークロマチンとも呼ばれる) と「クローズド」(ヘテロクロマチンとも呼ばれる) に分類できます。オープンクロマチンはヘテロクロマチンに比べて転写のノイズが少なくなります。多くの場合、「ハウスキーピング」タンパク質 (細胞の生存に必要なタスクを実行するタンパク質) は、大きな多タンパク質複合体で機能します。このような複合体のタンパク質のノイズが不調和になると、多タンパク質複合体の生成レベルが低下し、潜在的に有害な影響が生じる可能性があります。ノイズの減少により、必須遺伝子がオープンクロマチンに進化的に選択移動する可能性があります。^[28]
• 情報処理：細胞制御はそれ自体がノイズの影響を受ける構成要素によって行われるため、細胞の情報処理能力と制御能力は本質的に内在するノイズによって制限される^{[20] [29]}

細胞生物学的に興味深い多くの量は細胞内の離散的なコピー数に存在するため（単一の DNA、数十の mRNA、数百のタンパク質）、離散確率数学のツールは細胞ノイズの分析とモデル化によく使用されます。^{[31] [32]}特に、マスター方程式の処理（ある時点での状態のシステムを観測する確率がODEを介してリンクされる）は特に効果的であることが証明されています。ノイズ遺伝子発現の標準モデルでは、DNA 活性化、転写、翻訳のプロセスがすべて、与えられた速度を持つポアソン過程として表され、さまざまな仮定の下で（生成関数を使用して）正確に解くことができるマスター方程式、またはVan Kampen のシステムサイズ展開などの確率論的ツールで近似することができます。 ${\displaystyle P(\mathbf {x} ,t)}$${\displaystyle \mathbf {x} }$${\displaystyle t}$

数値的には、統計を計算できる確率的細胞プロセスの実現を作成するために、 Gillespie アルゴリズムまたは確率的シミュレーション アルゴリズムがよく使用されます。

生物学的プロセスは典型的にはスパースでノイズの多い実験データによって特徴付けられる確率モデル（パラメトリック推論）におけるパラメータの値を推論する問題は活発な研究分野であり、ベイズMCMCや近似ベイズ計算などの手法は適応性と堅牢性が証明されている。^[33] 2状態モデルに関しては、mRNA分布からのパラメータ推論のためのモーメントベースの手法が説明されている。^[30]