トール様受容体9

Toll様受容体9は、ヒトではTLR9遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ]} TLR9はCD289（分化抗原クラスター289）とも呼ばれています。これは、Toll様受容体（TLR）ファミリーの一員です。TLR9は、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、その他の抗原提示細胞を含む免疫系細胞で発現する重要な受容体です。^{[ 5 ]} TLR9は、細胞膜から取り込まれたエンドソーム上に発現し、DNA（優先的に細菌またはウイルス由来の非メチル化CpGを含むDNA ）に結合し、炎症性サイトカイン応答につながるシグナル伝達カスケードを誘発します。^{[ 6 ] [ 7 ]}癌、感染、組織損傷はすべてTLR9の発現と活性化を調節することができます。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} TLR9 は自己免疫疾患においても重要な因子であり、自己免疫炎症の調節に役立つ合成 TLR9 アゴニストおよびアンタゴニストの研究が活発に行われている。^{[ 10 ] [ 12 ]}

TLRファミリーは、病原体の認識と自然免疫の活性化において基本的な役割を果たします。TLRは、哺乳類のTLRとショウジョウバエの膜貫通タンパク質Tollの間で構造と機能に高度な保存性が見られることからその名が付けられました。TLRは細胞表面とエンドサイトーシス区画に発現する膜貫通タンパク質であり、感染性因子に発現する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、自然免疫とそれに続く獲得免疫に必要なサイトカインの産生を誘導するシグナル伝達を開始します。様々なTLRは異なる発現パターンを示します。^{[ 8 ]}

この遺伝子は、脾臓、リンパ節、骨髄、末梢血白血球などの免疫細胞が豊富な組織で優先的に発現します。マウスとヒトの研究によると、この受容体は細菌DNA中の非メチル化CpGジヌクレオチドに対する細胞応答を媒介し、自然免疫応答を引き起こします。^{[ 8 ]}

TLR9は通常、DNA分子中の非メチル化CpG配列によって活性化されます。活性化されると、TLR9は小胞体からゴルジ体とリソソームに移動し、そこでシグナル伝達経路の主要タンパク質であるMyD88と相互作用します。 ^{[ 6 ]} TLR9はこの段階で切断され、細胞表面での完全なタンパク質発現を回避します。これは自己免疫につながる可能性があります。^{[ 6 ]} CpG部位は、細菌ゲノムやウイルスDNAと比較して、脊椎動物ゲノムでは比較的まれです（約1%）。TLR9は、Bリンパ球、単球、ナチュラルキラー（NK）細胞、ケラチノサイト、メラノサイト、形質細胞様樹状細胞など、免疫系の多数の細胞によって発現されます。TLR9は細胞内、エンドソーム区画内で発現し、CpGモチーフが豊富なDNAに結合することで、ウイルスや細菌感染を免疫系に警告する機能があります。 TLR9シグナルは、I型インターフェロン、IL-6、TNF、IL-12などのサイトカインの産生につながる炎症誘発反応を開始する細胞の活性化を引き起こします。^{[ 6 ]}また、TLR9は細菌またはウイルスゲノムに存在する非メチル化CpG以外のヌクレオチドも認識できるという最近の証拠もあります。^{[ 6 ]} TLR9はDNA:RNAハイブリッドを認識することが示されています。^{[ 13 ]}

がんにおける TLR9 の発現の進行は、がんの種類によって大きく異なります。^{[ 6 ]} TLR9 は、多くの種類のがんに対する有望な新しいマーカーとなる可能性さえあります。乳がんおよび腎細胞がんでは、TLR9 の発現が低下することが示されています。これらの場合、レベルが高いほど予後が良好です。逆に、研究では、乳がんおよび卵巣がん患者で TLR9 の発現レベルが高いことが示されており、前立腺がんでは、TLR9 の発現が高いほど予後不良と関連しています。非小細胞肺がんおよび神経膠腫でも、TLR9 の発現が上方制御されることが示されています。これらの結果は非常に多様ですが、TLR9 の発現が浸潤および増殖能力を高めることは明らかです。^{[ 6 ]}がんが TLR9 の発現の修飾を誘導するのか、TLR9 の発現ががんの発症を早めるのかは不明ですが、がんの発達を制御するメカニズムの多くは、TLR9 の発現にも関与しています。 DNA損傷とp53経路はTLR9の発現に影響を与え、腫瘍細胞の低酸素環境は確かにTLR9の発現を誘導し、癌細胞の増殖能力をさらに高めます。細胞ストレスもTLR9の発現と関連していることが示されています。癌とTLR9の間には正の相関関係があり、一方が発生すると他方が上方制御される可能性があります。多くのウイルスはこの関係を利用し、特定のTLR9発現パターンを誘導することで、まず細胞に感染し（下方制御）、次に癌の発生を誘発します（上方制御）。

TLR9は全身性エリテマトーデス（SLE）および結節性紅斑らい病（ENL）において主要な役割を担っていることが確認されている。^{[ 9 ] [ 10 ]} TLR9の欠損はSLEの進行を悪化させ、樹状細胞の活性化の増加につながる。^{[ 10 ]} TLR9はSLEにおけるIgAおよびIFN-αの放出も制御しており、受容体の欠損は両分子のレベル上昇につながる。SLEでは、TLR9とTLR7は相反する効果を持つ。TLR9は炎症反応を調節する一方、TLR7は炎症反応を促進する。TLR9はENLでは逆の効果を持つ。^{[ 9 ]} TLR9はENL患者の単球に高レベルで発現しており、炎症性サイトカインTNF、IL-6、およびIL-1βの分泌と正の相関関係にある。 TLR9アゴニストとアンタゴニストは、さまざまな炎症性疾患の治療に有用である可能性があり、この分野の研究は活発に行われています。自己免疫性甲状腺疾患は、末梢血単核細胞（PBMC）におけるTLR9の発現増加と相関することも示されています。^{[ 12 ]}自己免疫性甲状腺疾患の患者は、核タンパク質HMGB1とRAGEタンパク質のレベルも高く、これらは一緒にTLR9のリガンドとして作用します。HMGB1は、溶解または損傷した細胞から放出されます。HMGB1-DNA複合体はRAGEに結合し、TLR9を活性化します。TLR9は、NF-κBの発現を増加させるアダプター分子であるMyD88を介して作用することができます。しかし、自己免疫性甲状腺疾患は、MyD88非依存性経路の感受性も増加させます。^{[ 12 ]}これらの経路は最終的に、自己免疫性甲状腺疾患の患者のPBMCにおける炎症性サイトカインの産生につながります。自己免疫疾患は、活性化された細胞がアポトーシスを起こし、抗原提示細胞に貪食されることによっても引き起こされる可能性がある。^{[ 7 ]}細胞の活性化は脱メチル化につながり、宿主DNAのCpG領域が露出し、TLR9を介して炎症反応が活性化される。^{[ 7 ]} TLR9が非メチル化DNAも認識する可能性はあるが、TLR9が貪食誘導性自己免疫において役割を果たしていることは疑いない。

TLR9経路を介した炎症反応は、ヒトミトコンドリアDNA内に存在する非メチル化CpG配列によって活性化される可能性がある。^{[ 14 ] [ 15 ]}通常、損傷したミトコンドリアは心筋細胞でオートファジーによって分解され、ミトコンドリアDNAはDNase II酵素によって分解される。しかし、リソソーム/オートファジー経路による分解を免れたミトコンドリアは、NF-κB経路を介してTLR9誘導性炎症を活性化する可能性がある。圧負荷のある心臓でのTLR9の発現は、損傷したミトコンドリアとTLR9上のCpG結合部位の活性化により炎症の増加につながる。

TLR9 は、すでに心筋梗塞を起こした人の心臓の健康に役割を果たしている可能性があるという証拠があります。^{[ 11 ]}マウスの試験では、TLR9 欠損マウスでは筋線維芽細胞の増殖が少なく、心筋の回復は TLR9 の発現と関連していることを意味します。さらに、クラス B CpG 配列は、免疫応答で炎症促進反応を開始するのと同じ経路である NF-κB 経路を介して線維芽細胞の増殖と分化を誘導します。TLR9 は、心臓発作後の線維芽細胞で特異的な活性を示し、線維芽細胞を筋線維芽細胞に分化させて左心室組織の修復を速めます。心筋梗塞前とは対照的に、回復中の心臓の心筋細胞は、TLR9/NF-κB 経路を介して炎症反応を誘導しません。代わりに、この経路は線維芽細胞の増殖と分化につながります。

記憶は、海馬ニューロンが情報に反応し、これらのニューロンのサブセットが記憶を表すマイクロ回路に集合するときに生じる。 ^{[ 16 ]}このプロセスには、中心体DNA損傷修復複合体の形成に関連するTLR9シグナル伝達の活性化がしばしば関与しているようである。^{[ 16 ]}

CpGモチーフを含む人工DNAオリゴヌクレオチドの投与を伴う新しい免疫調節治療法が試験中です。CpG DNAは、喘息などのアレルギーの治療^{[ 17 ]} 、癌に対する免疫刺激^{[ 18 ]} 、病原体に対する免疫刺激、およびワクチンのアジュバント として応用されています^{[ 19 ]}。

• TLR9はRNF216と相互作用することが示されている。^{[ 24 ]}
• 上皮成長因子受容体（EGFR）はTLR9に恒常的に結合している。^{[ 25 ]}
• アガトリモドなどのCpGオリゴデオキシヌクレオチドによって活性化される。

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるTLR9+タンパク質、+ヒト
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのQ9EQU3（マウスToll様受容体9）。

この記事には、米国国立医学図書館の公開情報（パブリックドメイン）が含まれています。