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| オキソグルタル酸脱水素酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.2.4.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9031-02-1 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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オキソグルタル酸脱水素酵素複合体( OGDC ) またはα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体は、クエン酸回路における役割で最もよく知られている酵素複合体です。
ユニット
ピルビン酸脱水素酵素複合体(PDC)と同様に、この酵素は次の 3 つの成分から構成される複合体を形成します。
これらの多酵素複合体には3つのクラスが特徴付けられている。1つはピルビン酸に特異的、2つ目は2-オキソグルタル酸に特異的、3つ目は分岐鎖α-ケト酸に特異的である。オキソグルタル酸脱水素酵素複合体は、ピルビン酸脱水素酵素複合体および分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体と同じサブユニット構造を持ち、したがって同じ補因子を使用する（TTP、CoA、リポ酸、FAD、およびNAD）。3つの酵素に共通するのはE3サブユニットのみである。[1]
プロパティ
代謝経路
この酵素は 3 つの異なる経路に関与します。
運動特性
以下の値はAzotobacter vinelandii （1）から得たものです。
クエン酸回路
反応
クエン酸回路においてこの酵素によって触媒される反応は次のとおりです。
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この反応は 3 つのステップで進行します。
- α-ケトグルタル酸の脱炭酸、
- NAD +から NADH への還元、
- その後、CoAに転移され、最終生成物であるスクシニル CoA が形成されます。
この反応のΔG°'は-7.2 kcal mol −1です。この酸化に必要なエネルギーは、スクシニルCoAのチオエステル結合の形成時に保存されます。
規制
オキソグルタル酸脱水素酵素はクエン酸回路の重要な制御点です。この酵素は、その生成物であるスクシニル CoAとNADHによって阻害されます。細胞内の高エネルギー電荷も阻害要因となります。ADP とカルシウムイオンは、酵素のアロステリック活性化因子です。
オキソグルタル酸脱水素酵素は、クレブス回路で生成される還元当量を制御することで、酸化的リン酸化とATP生成に対する下流の調節効果を発揮します。[2]還元当量（NAD+/NADHなど）は、酸化的リン酸化の電子伝達系を通る電子を供給します。オキソグルタル酸脱水素酵素の活性化レベルが上昇すると、NAD+に対するNADHの濃度が上昇します。NADH濃度が高いと、酸化的リン酸化によるフラックスの増加が促進されます。
この経路を通る流量が増加すると細胞に ATP が生成されますが、副産物として フリーラジカル種も生成され、蓄積したまま放置すると細胞に酸化ストレスを引き起こす可能性があります。
オキソグルタル酸脱水素酵素はミトコンドリアの酸化還元センサーであると考えられており、ミトコンドリアの機能レベルを変化させて酸化ダメージを防ぐ能力を持っています。[3]高濃度のフリーラジカル種が存在すると、オキソグルタル酸脱水素酵素は完全に可逆的なフリーラジカル媒介阻害を受けます。[4]極端な場合には、酵素は完全な酸化阻害を受けることもあります。[4]
ミトコンドリアが過剰な過酸化水素で処理されると、電子伝達系を通る流量が減少し、NADHの生成が停止します。[4] [5]フリーラジカル源が消費され除去されると、正常なミトコンドリア機能が回復します。
ミトコンドリア機能の一時的な阻害は、オキソグルタル酸脱水素酵素のE2-リポ酸ドメインの可逆的なグルタチオン化に起因すると考えられています。[5]翻訳後修飾の一種であるグルタチオン化は、フリーラジカルの濃度が上昇しているときに発生し、グルタレドキシンを介して過酸化水素を消費すると解除されます。[4]グルタチオン化は、E2ドメインのリポ酸を酸化損傷から「保護」し、オキソグルタル酸脱水素酵素複合体を酸化ストレスから守るのに役立ちます。
オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼの活性は、フリーラジカルの存在下では酵素を損傷から保護するためにオフになります。フリーラジカルが細胞によって消費されると、酵素の活性はグルタレドキシンを介して再びオンになります。酸化ストレス下での酵素の活性の低下は、電子伝達系を通る流れを遅くする働きもあり、フリーラジカルの生成を遅らせます。
オキソグルタル酸脱水素酵素の活性は、フリーラジカルとミトコンドリアの酸化還元状態に加えて、ATP/ADP比、スクシニルCoAとCoA-SHの比、およびさまざまな金属イオン補因子（Mg2+、Ca2+）の濃度によっても制御されます。[6]これらのアロステリック制御因子の多くは酵素複合体のE1ドメインで作用しますが、酵素複合体の3つのドメインはすべてアロステリックに制御できます。[7]酵素複合体の活性は、ADPとPi、Ca2+、およびCoA-SHの高レベルでアップレギュレーションされます。酵素は、高ATPレベル、高NADHレベル、および高スクシニルCoA濃度によって阻害されます。[7]
ストレス反応
オキソグルタル酸脱水素酵素は、ストレスに対する細胞反応において役割を果たしています。酵素複合体は、急性ストレスにさらされると、ストレスを介した一時的な阻害を受けます。一時的な阻害期間は、より強力なアップレギュレーション反応を引き起こし、急性ストレスへの曝露を補うためにオキソグルタル酸脱水素酵素の活性レベルを増加させます。[8]急性ストレスへの曝露は通常、細胞にとって許容できる低いレベルです。
病態生理学は、ストレスが蓄積したり慢性ストレスに発展したりするときに発生する可能性がある。急性曝露後に起こる上方制御反応は、酵素複合体の阻害が強くなりすぎると消耗してしまう可能性がある。[8]細胞内のストレスは、神経伝達物質グルタミン酸 の生合成の調節異常を引き起こす可能性がある。脳内のグルタミン酸毒性は、ストレス時にグルタミン酸が蓄積することによって引き起こされる。オキソグルタル酸脱水素酵素の活性が機能不全の場合（適応的なストレス補償がない）、グルタミン酸の蓄積を修復できず、脳の病理が起こる可能性がある。機能不全のオキソグルタル酸脱水素酵素は、神経変性を引き起こす可能性のある他の毒素による細胞損傷を起こしやすくすることもある。[9]
病理学
2-オキソグルタル酸脱水素酵素は、急性肝不全の一種である原発性胆汁性肝硬変で認識される自己抗原である。これらの抗体は、炎症性免疫反応によって生じた酸化タンパク質を認識するようである。これらの炎症反応の一部は、グルテン過敏症によって説明される。[10]その他のミトコンドリア自己抗原には、抗ミトコンドリア抗体によって認識される抗原であるピルビン酸脱水素酵素と分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体がある。
多くの神経変性疾患では、2-オキソグルタル酸脱水素酵素複合体の活性が低下しています。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、核上性麻痺はすべて、脳内の酸化ストレスレベルの上昇と関連しています。[11]特にアルツハイマー病患者では、オキソグルタル酸脱水素酵素の活性が著しく低下しています。[12]このことから、患者の脳内でフリーラジカル種の蓄積を引き起こすTCA回路の一部は、機能不全のオキソグルタル酸脱水素酵素複合体である可能性があります。この酵素複合体の疾患関連阻害のメカニズムは、まだほとんどわかっていません。
ACSF3欠乏による代謝性疾患であるマロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）では、リポ酸生合成の前駆反応であるミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）が障害されます。[13] [14]その結果、オキソグルタル酸脱水素酵素複合体（OGDC）などの重要なミトコンドリア酵素の脂肪化度が低下します。 [14]
参考文献
- ^ McCartney RG、Rice JE、Sanderson SJ、Bunik V、Lindsay H、Lindsay JG (1998 年 9 月)。「哺乳類の α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体におけるサブユニット相互作用。α-ケトグルタル酸脱水素酵素とジヒドロリポアミド脱水素酵素成分の直接的な関連性の証拠」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 37): 24158–64。doi : 10.1074/ jbc.273.37.24158。PMID 9727038。
- ^ Tretter L、Adam - Vizi V (2005 年 12 月)。「α-ケトグルタル酸脱水素酵素: 酸化ストレスの標的および発生源」。ロンドン王立協会哲学論文集。シリーズ B、生物科学。360 ( 1464): 2335–45。doi : 10.1098 /rstb.2005.1764。PMC 1569585。PMID 16321804。
- ^ アラバマ州マクレイン、ペンシルバニア州シュヴェーダ、リ州シュヴェーダ (2011 年 1 月)。 「α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ：ミトコンドリア酸化還元センサー」。フリーラジカルの研究。45 (1): 29–36。土井：10.3109/10715762.2010.534163。PMC 3169906。PMID 21110783。
- ^ abcd McLain AL、Cormier PJ 、 Kinter M、Szweda LI（2013年8月）。「α-ケトグルタル酸脱水素酵素のグルタチオン化：補酵素リポ酸の化学的性質と修飾に対する相対的感受性」。フリー ラジカル生物学＆医学。61 ：161–9。doi ： 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020。PMC 3883985。PMID 23567190。
- ^ ab Applegate MA、Humphries KM 、 Szweda LI（2008年1月）。「過酸化水素によるα-ケトグルタル酸脱水素酵素の可逆的阻害：グルタチオン化とリポ酸の保護」。生化学。47 （ 1）：473–8。doi ：10.1021/bi7017464。PMID 18081316 。
- ^ Qi F、Pradhan RK 、 Dash RK、Beard DA (2011 年 9 月)。「哺乳類2-オキソグルタル酸脱水素酵素の詳細な動態と制御」。BMC生化学。12 ( 1): 53。doi : 10.1186 / 1471-2091-12-53。PMC 3195097。PMID 21943256。
- ^ ab Strumilo S (2005). 「2-オキソグルタル酸脱水素酵素複合体の制御に関するしばしば無視される事実」.生化学および分子生物学教育. 33 (4): 284–287. doi :10.1002/bmb.2005.49403304284. S2CID 86257831.
- ^ ab Graf A, Trofimova L, Loshinskaja A, Mkrtchyan G, Strokina A, Lovat M, et al. (2013年1月). 「ストレス反応としての2-オキソグルタル酸脱水素酵素の上方制御」.国際生化学・細胞生物学誌. 45 (1): 175–89. doi :10.1016/j.biocel.2012.07.002. PMID 22814169.
- ^ Gibson GE、Blass JP、Beal MF 、 Bunik V (2005)。「α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体：神経変性におけるミトコンドリアと酸化ストレスの仲介者」。 分子神経生物学。31 (1–3): 43–63。doi : 10.1385 /mn:31:1-3:043。PMID 15953811。S2CID 10787919 。
- ^ Leung PS、Rossaro L、Davis PA、Park O、Tanaka A、Kikuchi K、他 (2007 年 11 月)。「急性肝不全における抗ミトコンドリア抗体: 原発性胆汁性肝硬変への影響」。 肝臓学。46 ( 5): 1436–42。doi : 10.1002/hep.21828。PMC 3731127。PMID 17657817。
- ^ Shi Q, Xu H, Yu H, Zhang N, Ye Y, Estevez AG, et al. (2011年5月). 「ミトコンドリアα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体の不活性化と再活性化」. The Journal of Biological Chemistry . 286 (20): 17640–8. doi : 10.1074/jbc.M110.203018 . PMC 3093839. PMID 21454586 .
- ^ Sorbi S、Bird ED、Blass JP (1983 年 1 月)。「ハンチントン病およびアルツハイマー病 の脳におけるピルビン酸脱水素酵素複合体の活性低下」。Annals of Neurology。13 ( 1): 72–8。doi : 10.1002 /ana.410130116。PMID 6219611。S2CID 29106528。
- ^ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe TR; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). 「ACSF3変異によるマロン酸およびメチルマロン酸尿症の併発：無作為抽出コホートにおける良性の臨床経過」。遺伝性代謝疾患ジャーナル。42 (1): 107–116. doi :10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955.
- ^ ab ヴェーベ、ゼイナブ;シドニーのベリンガー。アラティビ、ハリド。デビッド・ワトキンス。ローゼンブラット、デイビッド。シュピーカーケッター、ユテ州;トゥッチ、サラ（2019）。 「エネルギー代謝の調節におけるミトコンドリア脂肪酸合成酵素 (mtFASII) の新たな役割」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1864 (11): 1629 ～ 1643 年。土井：10.1016/j.bbalip.2019.07.012。
さらに読む
- Bunik V、Westphal AH、de Kok A (2000 年 6月)。「Azotobacter vinelandii 由来の 2-オキソグルタル酸脱水素酵素複合体の速度論的特性 - 2-オキソグルタル酸との触媒前複合体の形成の証拠」。European Journal of Biochemistry。267 ( 12): 3583–91。doi : 10.1046/ j.1432-1327.2000.01387.x。PMID 10848975。
- Bunik VI、Strumilo S (2009)。「細胞ネットワーク内の触媒作用の調節：2-オキソグルタル酸酸化脱炭酸の代謝およびシグナル伝達への影響」。Current Chemical Biology。3 ( 3): 279–290。doi : 10.2174 /187231309789054904。
- Bunik VI、Fernie AR (2009 年 8 月)。「2-オキソグルタル酸脱水素酵素反応による代謝制御: エネルギー生成と窒素同化の交差点における界間比較」。The Biochemical Journal。422 ( 3): 405–21。doi :10.1042/bj20090722。PMID 19698086 。
- Trofimova L、Lovat M、Groznaya A、Efimova E、Dunaeva T、Maslova M、他 (2010 年 10 月)。「2-オキソグルタル酸の合成ホスホネート類似体による脳 2-オキソグルタル酸脱水素酵素複合体の調節の行動への影響: 神経変性疾患における複合体の役割への影響」。International Journal of Alzheimer 's Disease。2010 : 749061。doi : 10.4061/2010/ 749061。PMC 2964918。PMID 21049004。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にあるオキソグルタル酸+デヒドロゲナーゼ
