ホルミルペプチド受容体

ホルミルペプチド受容体2
ホルミルペプチド受容体2
識別子
シンボル	FPR2
代替記号	ALXR、FMLPX、FPR2/ALX、FPR2A、FPRH1、FPRL1、HM63、LXA4R、RFP
NCBI遺伝子	2358
HGNC	3827
オミム	136538
参照シーケンス	NM_001462
ユニプロット	P25090
その他のデータ
軌跡	第19章 13.3-13.4
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ホルミルペプチド受容体1
ホルミルペプチド受容体1
識別子
シンボル	FPR1
代替記号	FPR; FMLP
NCBI遺伝子	2357
HGNC	3826
オミム	136537
参照シーケンス	NM_002029
ユニプロット	P21462
その他のデータ
軌跡	第19章 13.41節
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ホルミルペプチド受容体3

識別子

シンボル

FPR3

代替記号

FPRH2、FPRL2、FMLPY

2359

3828

136539

NM_002030

P25089

その他のデータ

軌跡

第19章 13.3-13.4

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ホルミルペプチド受容体（FPR ）は、走化性に関わるGタンパク質共役受容体のクラスに属します。^[1]^{[2]ヒトには、それぞれが}FPR1、FPR2、FPR3という別々の遺伝子によってコードされている3つのホルミルペプチド受容体アイソフォームがあります。^[1]これらの受容体は、細菌または宿主細胞の分解によって生成されるN-ホルミルメチオニンなどのN-ホルミルペプチドに結合する能力によって最初に特定されました。^[3]^[4]したがって、ホルミルペプチド受容体は、感染に対する免疫細胞応答の媒介に関与しています。これらの受容体は、特定の条件下で免疫系を抑制する働きもします。^{[5]走化性と}嗅覚のシグナル伝達の密接な系統関係は、マウスの鋤鼻器官化学センサーの明確なファミリーとしてホルミルペプチド受容体様タンパク質を検出することによって最近証明されました。^[6]^[7]

FPRは現在、国際基礎・臨床薬理学連合によってFPR1という名称で正式に認められています。^[2]

発見

1970 年代に実施された研究では、一連のN-ホルミルメチオニン含有オリゴペプチド（このシリーズの中で最も強力でよく知られているメンバーであるN-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン(fMLF または fMet-Leu-Phe) を含む）が、ウサギとヒトの好中球を明らかな受容体依存性メカニズムによって刺激し、古典的な実験室での走化性アッセイで方向性パターンで移動することがわかりました。これらのオリゴペプチドは細菌またはそのような製品の合成類似体によって生成されたため、N-ホルミルオリゴペプチドは重要な走化性因子であり、その受容体は細菌の侵入から身を守るために炎症反応を開始するためのシグナル伝達要素とシグナル認識要素としてそれぞれ機能する重要な走化性因子受容体であることが示唆されました。さらなる研究により、N-ホルミルオリゴペプチドの受容体であるホルミルペプチド受容体 (FPR) が定義され、オリゴペプチドに結合して活性化される能力に基づいてそのように名付けられました。その後、2 つの受容体が発見され、ホルミルオリゴペプチドに結合したり活性化されたりする能力ではなく、遺伝子の予測アミノ酸配列が FPR のアミノ酸配列と類似していることに基づいて FPR1 および FPR2 と名付けられました。これらの 3 つの受容体は FPR1、FPR2、および FPR3 と改名され、ホルミルオリゴペプチドに対する特異性が大きく異なり、細菌だけでなく宿主組織から放出されるさまざまな要素によって放出される N-ホルミルペプチドに対する炎症反応の開始、炎症反応の抑制と解消、および特定の神経癌や一連の神経疾患アミロイドベースの疾患の発症に寄与する可能性があるなど、機能が大きく異なることが判明しました。^[2]

構造と機能

ホルミルペプチド受容体 (FPR) は、7 つの疎水性膜貫通ドメインを持つ受容体のクラスに属します。FPRの立体構造は、いくつかの相互作用によって安定化されます。これには、膜貫通ドメインの 3 次元構造を決定するのに役立つ Arg84-Arg205、Lys85-Arg205、および Lys85-Asp284 間の潜在的な塩橋形成、および負に帯電したリン酸と相互作用する正に帯電した残基 (Arg、Lys) が含まれます。さらに、残基 Arg163 は、FPR の 2 番目の細胞外ループのリガンド結合ポケットと相互作用する可能性があります。

ホルミル Met-Leu-Phe ペプチドの結合に関しては、第 1 細胞外ループの Arg84 と Lys85 とリガンドの N-ホルミル基との間の水素結合相互作用、および同様の相互作用を形成できるホルミル Met-Leu-Phe のペプチド骨格を含む追加の潜在的な相互作用があります。リガンドのホルミル Met部分は Cys 残基とジスルフィド結合を形成することが示されており、Arg163 との相互作用も実証されています。(受容体の立体配座を安定化するいくつかの相互作用もリガンド結合に影響を与える可能性があることを言及することが重要です。) 一部のオリゴペプチドは、細胞外 N 末端部分の Asn-s および第 2 細胞外ループのリガンド結合ポケットにリンクされた特徴的な構成要素として説明されています。これらのコンポーネントは、リガンド-受容体相互作用を決定したり、より特異的にしたりすることもできます。^[7]^[8]

フォルミルペプチド受容体 1 の模式図。 受容体の膜貫通ヘリックスは青緑色の円筒で表され、受容体が埋め込まれている細胞膜は黄色で示されています。細胞膜の細胞外側が上にあり、細胞内側 (細胞質) が下にあります。N-for-Met-Leu-Phe (Nfor-MLF) 結合を担う FPR の細胞外ループは赤で示されています。
ホルミルペプチド受容体 (FPR) シグナル伝達経路。

シグナル伝達経路

FPR の誘導は、細胞骨格の再配置を含む真核細胞における複数の変化を引き起こし、その結果、細胞の移動とケモカインの合成が促進されます。重要な FPR 制御経路には次のものがあります。

G タンパク質依存性のホスホリパーゼ C (PLC) 活性化により、膜構成リン脂質、ホスファチジルイノシトール (4,5)-ビスリン酸(PIP2) がイノシトール (1,4,5)-トリスリン酸(IP3) とジアシルグリセロール(DAG) に分解されます。IP3 は、細胞質プールおよび細胞外からの Ca ²⁺増加を誘導する最も効果的な因子の 1 つで、Ca ²⁺チャネルの開口を介して増加します。DAG は、タンパク質キナーゼ C (PKC)の誘導因子です。
調節性小型 GTPase RASの活性化。活性化 RAS は、今度はSer/Thr キナーゼであるRAF を活性化します。次のステップでは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAP キナーゼ) が活性化されます (細胞外シグナル調節キナーゼ - ERKまたは MAP/ERK キナーゼ (MEK)とも呼ばれます)。最後のステップの結果として、ERK1とERK2が活性化されます。リン酸化 ERK は、相互作用するキナーゼをさらに活性化させることでカスケードを継続し、核内の転写活性を変化させます。
FPRへのリガンド結合は、表面膜の細胞外酵素であるCD38の活性化も誘発する。活性化の結果、 NAD ⁺分子が細胞質に入る。NAD ^+は環状ADPリボース（cADPR）に変換され、粗面小胞体の表面にあるリアノジン受容体（RyR）と相互作用するセカンドメッセンジャーとなる。このプロセスの全体的な結果は、上記の直接経路と、細胞膜のCa ²⁺チャネルの開口などの間接経路を介して細胞質Ca ^{2+レベルが上昇することである。Ca}²⁺の持続的な増加は、細胞の方向性のある移動に必要である。^[9]

参照

走化性受容体

参考文献

^ ab Migeotte I、Communi D、Parmentier M (2006 年 12 月)。「フォルミルペプチド受容体: 免疫応答を制御する G タンパク質結合受容体の多様なサブファミリー」。サイトカイン & 成長因子レビュー。17 ( 6): 501– 19。doi :10.1016/j.cytogfr.2006.09.009。PMID 17084101 。
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外部リンク

「フォルミルペプチド受容体」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2015 年 6 月 19 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 11 月 2 日に取得。
米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるフォルミル + ペプチド + 受容体

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