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ヒトミトコンドリア遺伝学とは、ヒトミトコンドリアDNA（ヒトミトコンドリアに含まれるDNA）の遺伝学を研究する学問です。ヒトミトコンドリアゲノムとは、ヒトミトコンドリアに含まれる遺伝情報全体のことです。ミトコンドリアは細胞内の小さな構造体で、細胞が利用するエネルギーを生成するため、細胞の「発電所」とも呼ばれています。
ミトコンドリアDNA （mtDNA）は核DNA （nDNA）を介して伝達されません。ヒトでは、ほとんどの多細胞生物と同様に、ミトコンドリアDNAは母親の卵子からのみ遺伝します。ただし、ヒトでは特定の状況下で父親由来のmtDNAが伝達される可能性があるという説があります。[ 3 ] したがって、ミトコンドリア遺伝はメンデル遺伝とは異なります。メンデル遺伝では、受精卵（接合子）の遺伝物質の半分が両親それぞれから受け継がれると想定されているからです。
これにより、集団遺伝学を研究するためのミトコンドリアDNAハプログループの作成が可能になった。
ミトコンドリアDNAの80%はミトコンドリアRNAをコードしているため、ほとんどのミトコンドリアDNA変異は機能的な問題を引き起こし、それが筋疾患（ミオパチー）として現れることがある。
ミトコンドリアは、解糖系で生成されるATP分子が2分子であるのに対し、グルコース分子1分子あたり30分子のATPを生成するため、すべての高等生物にとって生命維持に不可欠です。ミトコンドリア病は、ミトコンドリアDNA、またはミトコンドリア構成要素をコードする核DNAに存在する遺伝性疾患です。ミトコンドリアが使用する多数の酵素のいずれかにわずかな問題が生じるだけでも、細胞、ひいては生物全体に壊滅的な影響を与える可能性があります。
ヒトでは、ミトコンドリアDNA（mtDNA）は16,569 [ 4 ] [ 5 ]個のDNA塩基対を含む閉環状分子を形成し、[ 6 ]各分子は通常、ミトコンドリア遺伝子の完全なセットを含んでいます。ヒトのミトコンドリアには平均して約5個のmtDNA分子が含まれており、その数は1～15個の範囲です。[ 6 ]ヒトの細胞には約100個のミトコンドリアが含まれているため、ヒトの細胞あたりのmtDNA分子の総数は約500個になります。[ 6 ]細胞あたりのミトコンドリアの数は細胞の種類によっても異なり、例としては次のようなものがあります。
ミトコンドリア病（ミトコンドリアの機能不全による疾患）は母系遺伝と染色体遺伝の両方で遺伝する可能性があるため、世代から世代へと受け継がれる方法は疾患によって大きく異なります。核DNAに生じるミトコンドリア遺伝子変異は、（種によって異なりますが）どの染色体にも起こり得ます。染色体を介して遺伝する変異は、常染色体優性または劣性の場合もあれば、性染色体連鎖優性または劣性の場合もあります。疾患の表現型が隠蔽される可能性があるにもかかわらず、染色体遺伝は通常のメンデルの法則に従います。
ミトコンドリアDNAと核DNAの「コミュニケーション」と相互作用の複雑な仕組みのため、一見単純な遺伝であっても診断は困難です。染色体DNAの突然変異は、ミトコンドリアまたは細胞質内の特定のタンパク質の産生を調節（増加または減少）するタンパク質を変化させる可能性があり、その結果、目立った症状がほとんど、あるいは全く現れない場合があります。一方、深刻なミトコンドリアDNAの突然変異の中には、筋肉、神経、肝臓組織（その他、高エネルギー代謝に依存する組織を含む）に広範囲に損傷を与え、母親とすべての子孫に存在するため、診断が容易なものもあります。
特定の子孫が受け継ぐ影響を受けるミトコンドリアDNA分子の数は大きく異なる可能性がある。
双子の場合でも、一方の赤ちゃんが変異型ミトコンドリアDNA分子を半分以上受け継ぐ一方で、もう一方の赤ちゃんは野生型に比べてごくわずかな変異型ミトコンドリアDNA分子しか受け継がないという状況が起こり得る（これは、双子がどのように分裂するか、また分裂した側の両側にどれだけの変異型ミトコンドリアが存在するかによって異なる）。ごくまれに、精子細胞由来のミトコンドリアの一部または1つのミトコンドリアが卵母細胞に入り込むが、父親由来のミトコンドリアは積極的に分解される。
運動持久力とパフォーマンスの 66% は、 mtDNAを含む遺伝によって決定されます。[ 8 ]エリートのステータスは、骨格筋のミトコンドリア酸化能、つまりVO2 maxによって決定されます。[ 9 ] ATP は、酸化的リン酸化(OXPHOS)と呼ばれるプロセスでミトコンドリアによって最も効率的に生成されます。 [ 10 ] mtDNA には OXPHOS に寄与する 13 個のタンパク質が含まれており、mtSNP が運動能力に大きく寄与していることを示しています。[ 11 ]遺伝子マーカー ACTN3 は、ハイパフォーマンスのアスリートに見られるように、速筋線維で高発現しています。[ 12 ] ACE I/D 多型は、白人の運動持久力とパワーのもう 1 つの遺伝子マーカーです。[ 13 ]研究によると、エリートの運動能力と民族性を示す mtDNA ハプログループ間には違いがあります。[ 14 ]ミトコンドリア生合成の増加は、PPARD-PPARGC1A-NRF-TFAM経路によって開始されます。[ 14 ]この経路の遺伝子のさまざまな変異は、運動能力の向上の指標となる可能性があります。[ 14 ]
ヒトミトコンドリアゲノムに含まれる遺伝子は以下のとおりです。
当初、ミトコンドリアゲノムには13個のタンパク質コード遺伝子しか含まれておらず、それらはすべて電子伝達系のタンパク質をコードしていると誤って考えられていた。しかし、2001年に、ヒューマニンと呼ばれる14番目の生物活性タンパク質が発見され、ミトコンドリア遺伝子MT-RNR2によってコードされていることが判明した。この遺伝子は、ミトコンドリアリボソーム（RNAで構成されている）の一部もコードしている。
他のタンパク質とは異なり、ヒューマニンはミトコンドリア内に留まらず、細胞の他の部分や細胞受容体と相互作用します。ヒューマニンはアポトーシスを阻害することで脳細胞を保護することができます。その名前とは裏腹に、ヒューマニンの類似体はラットのラチンなど、他の動物にも存在します。
以下の遺伝子はrRNAをコードしている。
以下の遺伝子はtRNAをコードしている。
ミトコンドリアDNAは、従来、塩化セシウム勾配分離時の浮力密度に基づいて、重鎖と軽鎖という2本のDNA鎖で呼ばれていました[ 15 ] [ 16 ]。これは、鎖の相対的なG+Tヌクレオチド含有量に関連していることがわかりました[ 17 ] 。しかし、これらの鎖のラベル付けの混乱は広く見られ、1999年の影響力のある論文で、大部分のコーディング鎖を重鎖と識別したことに端を発しているようです[ 18][17]。ヒトでは、mtDNAの軽鎖には28個の遺伝子があり、mtDNAの重鎖にはわずか9個の遺伝子しかありません[17 ] [ 19 ]。重鎖上の9個の遺伝子のうち8個は、ミトコンドリアtRNA分子をコードしています。ヒトmtDNAは16,569個のヌクレオチド対から構成されています。分子全体は、重鎖と軽鎖の両方の複製起点を含むたった一つの調節領域によって制御されている。ヒトミトコンドリアDNA分子全体はすでにマッピングされている。。
遺伝暗号は、例外はごくわずかで、ほとんど普遍的です。[ 20 ]ミトコンドリア遺伝学には、これらの例外の一部が含まれます。ほとんどの生物では、「終止コドン」は「UAA」、「UAG」、「UGA」です。脊椎動物のミトコンドリアでは、「AGA」と「AGG」も終止コドンですが、「UGA」は終止コドンではなく、代わりにトリプトファンをコードします。「AUA」は、ほとんどの生物ではイソロイシンをコードしますが、脊椎動物のミトコンドリアmRNAではメチオニンをコードします。
他のミトコンドリアm/tRNAが使用するコードには、生物に害を及ぼさない多くのバリエーションが存在し、これらは（異なる種のmtDNA/RNAにおける他の変異と併せて）近縁種の共通祖先の相対的な近さを判断するためのツールとして利用できる。（2つの種が近縁であればあるほど、ミトコンドリアゲノムにおけるmtDNA/RNAの変異はより共通するようになる。）
これらの技術を用いると、最初のミトコンドリアは約15億年前に出現したと推定される。 一般的に受け入れられている仮説は、ミトコンドリアは嫌気性真核生物との共生関係にある好気性原核生物として起源したというものである。
ミトコンドリアの複製は核遺伝子によって制御されており、その細胞がその時々に必要とするだけのミトコンドリアを生成できるように特化している。
ヒトのミトコンドリア転写は、3つのプロモーター、H1、H2、およびL（重鎖1、重鎖2、および軽鎖プロモーター）から開始されます。H2プロモーターは重鎖のほぼ全体を転写し、Lプロモーターは軽鎖全体を転写します。H1プロモーターは2つのミトコンドリアrRNA分子の転写を引き起こします。[ 21 ]
重鎖で転写が行われると、ポリシストロン転写産物が生成されます。軽鎖では、プライマーとして使用できる短い転写産物、または1つの長い転写産物が生成されます。プライマーの生成は、軽鎖転写産物がミトコンドリアRNase MRP（ミトコンドリアRNAプロセシング）によって処理されることによって起こります。プライマーを生成するために転写が必要であることから、転写プロセスはmtDNA複製と結びついています。全長転写産物は、機能的なtRNA、rRNA、およびmRNA分子に切断されます。
ミトコンドリアにおける転写開始の過程には、ミトコンドリアRNAポリメラーゼ（POLRMT）、ミトコンドリア転写因子A（TFAM）、およびミトコンドリア転写因子B1とB2（TFB1M、TFB2M）の3種類のタンパク質が関与している。POLRMT 、TFAM、およびTFB1MまたはTFB2Mはミトコンドリアプロモーターに集合し、転写を開始する。転写開始に関わる実際の分子事象は不明であるが、これらの因子は基本的な転写機構を構成しており、試験管内での機能が確認されている。
ミトコンドリア翻訳のメカニズムは、まだ十分に解明されていない。試験管内での翻訳は、十分な量のミトコンドリアmRNAや機能的なミトコンドリアrRNAを単離することが困難であること、そしておそらくmRNAが翻訳される前に複雑な変化を受けることなどが原因で、いまだ成功していない。
ミトコンドリアDNAポリメラーゼ（POLG遺伝子によってコードされるPol gamma）は、複製中にmtDNAをコピーし、他のタンパク質と協調して、一本鎖DNA結合タンパク質（SSB）として機能します。[ 22 ]環状mtDNA分子上の2本（重鎖と軽鎖）は複製起点が異なるため、 Dループモードで複製されます。一方の鎖が先に複製を開始し、もう一方の鎖を押し出します。これは、複製がもう一方の鎖の複製起点に到達するまで続き、その時点で、もう一方の鎖は反対方向に複製を開始します。これにより、2つの新しいmtDNA分子が生成されます。各ミトコンドリアにはmtDNA分子が複数コピー存在し、mtDNA分子の数はミトコンドリア分裂の制限因子となります。ミトコンドリアは、十分なmtDNA、膜面積、膜タンパク質を持つと、分裂（細菌が行う分裂と非常によく似ている）を起こして2つのミトコンドリアになることができる。証拠によれば、ミトコンドリアは融合して遺伝物質を（交叉の形で）互いに交換することもできる。ミトコンドリアは、融合、分裂、タンパク質の交換が絶えず起こる大きなマトリックスを形成することがある。ミトコンドリア間でmtDNAが共有されている（融合を起こすことができるにもかかわらず）。
ミトコンドリアDNAは、電子伝達系を介したATP生成中に発生するエラーによる活性酸素ラジカルの損傷を受けやすい。これらのエラーは、遺伝性疾患、癌、温度変化などによって引き起こされる可能性がある。これらのラジカルはmtDNA分子を損傷したり変化させたりして、ミトコンドリアポリメラーゼによる複製を困難にする。どちらの場合も、欠失、再編成、その他の突然変異につながる可能性がある。最近の証拠は、ミトコンドリアにはmtDNAを校正し、活性酸素ラジカルによって発生する可能性のある突然変異を修復する酵素が存在することを示唆している。哺乳類細胞に見られるDNAリコンビナーゼも、修復組換えプロセスに関与していると考えられている。活性酸素ラジカルによる欠失と突然変異は、老化プロセスと関連付けられている。ラジカルが突然変異を引き起こし、それが変異タンパク質につながり、さらにラジカルが増加すると考えられている。このプロセスには何年もかかり、脳、心臓、筋肉、腎臓などの酸素依存性組織に関わるいくつかの老化プロセスと関連している。このような自己増強プロセスは、パーキンソン病、アルツハイマー病、冠動脈疾患などの変性疾患の原因となる可能性がある。
ミトコンドリアの成長と分裂は核DNAによって媒介されるため、核DNAの変異はmtDNA複製に幅広い影響を及ぼす可能性があります。これらの変異の一部の遺伝子座はヒト染色体上で発見されていますが、関与する特定の遺伝子やタンパク質はまだ単離されていません。ミトコンドリアは分裂するために特定のタンパク質を必要とします。このタンパク質（核によって生成される）が存在しない場合、ミトコンドリアは成長しますが分裂しません。その結果、巨大で非効率的なミトコンドリアが生じます。染色体遺伝子またはその産物の誤りは、ミトコンドリアポリメラーゼを阻害することによってミトコンドリア複製に直接影響を与えることもあり、直接的または間接的にmtDNAの変異を引き起こすこともあります。間接的な変異は、核DNAから作られた欠陥タンパク質によって生成されるラジカルによって引き起こされることが最も多いです。
ミトコンドリアには合計で約3000種類のタンパク質が存在しますが、そのうちミトコンドリアDNAにコードされているのは約13種類のみです。3000種類のタンパク質のほとんどは、ポルフィリン合成など、ATP産生以外の様々なプロセスに関与しています。ATP産生タンパク質をコードしているのは、そのうちのわずか約3%に過ぎません。つまり、ミトコンドリアのタンパク質構成をコードする遺伝情報の大部分は染色体DNAに存在し、ATP合成以外のプロセスに関与しているということです。このため、ミトコンドリアに影響を与える突然変異が、メンデルの法則に従って遺伝する染色体DNAで発生する可能性が高くなります。また、染色体突然変異は、高エネルギー要求量や特定の神経伝達物質または核酸の異化または同化の必要性など、組織特有のニーズに応じて、特定の組織に影響を与えることになります。各ミトコンドリアにはミトコンドリアゲノムのコピーが複数個（ヒトでは2～10個）存在するため、ミトコンドリアの変異は、受精前に卵母細胞内のミトコンドリアに存在するmtDNAの変異によって母方から遺伝するか、あるいは（前述のように）染色体の変異によって遺伝する可能性がある。
ミトコンドリア病は、無症状から致死的なものまで重症度が様々で、ほとんどの場合、後天的な変異ではなく遺伝的なミトコンドリアDNAの変異が原因です。特定のミトコンドリア変異は、ミトコンドリアの問題の重症度と、影響を受けたミトコンドリアが存在する組織に応じて、様々な疾患を引き起こす可能性があります。逆に、複数の異なる変異が同じ疾患として現れることもあります。このように、ミトコンドリア病は患者ごとにほぼ異なる特徴を持つため（個別化医療を参照）、正確な認識、診断、追跡が非常に困難です。一部の疾患は出生時または出生前に観察可能であり（多くは死に至る）、他の疾患は成人後期まで現れません（晩発性疾患）。これは、変異型ミトコンドリアと野生型ミトコンドリアの数が細胞や組織によって異なり、常に変化しているためです。細胞には複数のミトコンドリアが存在するため、同じ細胞内の異なるミトコンドリアは、異なる変異型のmtDNAを持つ可能性があります。この状態はヘテロプラスミーと呼ばれます。特定の組織において、変異型ミトコンドリアと野生型ミトコンドリアの比率が一定の値に達すると、疾患が発症する。この比率は、個人や組織によって異なり（エネルギー、酸素、代謝の必要量、および特定の変異の影響によって異なる）、ミトコンドリア病は非常に多種多様である。ミトコンドリアDNAの異常によって引き起こされる疾患以外にも、糖尿病[23]、がん[24 ] 、心血管疾患、乳酸アシドーシス[25]、特定のミオパチー[ 26 ] 、骨粗鬆症[ 27 ] 、アルツハイマー病[ 28 ]、パーキンソン病[ 29 ]、脳卒中[ 30 ]、男性不妊[ 31 ]など、ミトコンドリア機能不全が部分的に関連していると考えられる疾患が多く、また、老化プロセスにも関与していると考えられている[ 32 ]。
ヒトのミトコンドリアDNAは、個人の特定にも使用できます。[ 33 ]法医学研究所では、ミトコンドリアDNAの比較を人間の遺体、特に古い身元不明の骨格遺体の特定に使用することがあります。核DNAとは異なり、ミトコンドリアDNAは特定の個人に固有のものではありませんが、他の証拠（人類学的証拠、状況証拠など）と組み合わせて使用することで、身元確認を確立できます。ミトコンドリアDNAは、行方不明者と身元不明の遺体との間の可能性のある一致を除外するためにも使用されます。[ 34 ]多くの研究者は、ミトコンドリアDNAは細胞あたりのコピー数が多いため有用なサンプルを得られる可能性が高く、また、母方の世代が何世代も離れていても生きている親族との一致が可能であることから、古い骨格遺体の特定には核DNAよりも適していると考えています。
アメリカの無法者ジェシー・ジェームズの遺体は、遺体から抽出されたミトコンドリアDNAと、彼の妹の女系曾孫の息子のミトコンドリアDNAを比較することによって特定された。[ 35 ]
同様に、ロシア最後の皇后アレクサンドラ・フョードロヴナ（ヘッセンのアリックス）とその子供たちの遺骨は、ミトコンドリアDNAをエディンバラ公フィリップ王子のDNAと比較することによって特定された。フィリップ王子の母方の祖母は、アレクサンドラの妹であるヘッセンのヴィクトリアであった。[ 36 ]
同様に、ニコライ2世の遺骨を特定するために、彼のミトコンドリアDNAは、ニコライ2世の母であるデンマークのダグマー（マリア・フョードロヴナ皇后）の姉妹である、第3代ファイフ公爵ジェームズ・カーネギーのDNAと比較された。[ 36 ] [ 37 ]
同様に、リチャード3世の遺骨も特定された。[ 38 ]