遺伝性痙性対麻痺

遺伝性痙性対麻痺（HSP ）は、進行性の歩行障害を主な特徴とする遺伝性疾患群です。この疾患は、下肢の進行性の硬直（痙縮）と収縮を呈します。 ^{[1] HSPは、遺伝性痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス領地病、ストランペル病、またはストランペル・ロラン病としても知られています。症状は、}脊髄の長い軸索の機能不全の結果です。影響を受ける細胞は一次運動ニューロンであるため、この疾患は上位運動ニューロン疾患です。^[2] HSPは、物理的には痙性両麻痺とほとんど同じように見え、同じ動作をしますが、脳性麻痺の一種ではありません。HSPの原因は脳性麻痺とは異なります。それにもかかわらず、痙性脳性麻痺に使用される同じ抗痙縮薬の一部が、HSPの症状の治療に使用されることがあります。

HSPは、タンパク質、構造タンパク質、細胞維持タンパク質、脂質、その他の物質の細胞内輸送の欠陥によって引き起こされます。長い神経線維（軸索）は、距離が長いため神経細胞がこれらのメカニズムの欠陥に対して特に敏感になるため、影響を受けます。^{[3] [4]}

この病気は1880年にドイツの神経学者アドルフ・シュトゥンペルによって初めて記述されました。^[5] 1888年にフランスの医師モーリス・ロランによってさらに詳しく記述されました。^{[6]この病気の記述における彼らの貢献により、フランス語圏では今でもシュトゥンペル・ロラン病と呼ばれています。}遺伝性痙性対麻痺 という用語は1983年にアニタ・ハーディングによって造られました。 ^[7]

症状は遺伝するHSPのタイプによって異なります。この疾患の主な特徴は、錐体路機能不全による下肢の進行性痙縮です。これにより、活発な反射、伸展性足底反射、筋力低下、およびさまざまな膀胱障害も生じます。さらに、HSPの中核症状には、歩行異常や歩行困難、足首の振動覚の低下、知覚異常も含まれます。^[8] HSPの患者は、中枢神経系や神経筋障害に関連する極度の疲労を経験することがあり、これが障害となることもあります。^{[9] [10] [11]}初期症状は通常、バランスをとるのが困難、つま先をぶつける、またはよろめくことです。HSPの症状は、乳児期から60歳以上まで、どの年齢でも発症する可能性があります。症状が10代以降に始まった場合、痙性歩行障害は通常、何年もかけて進行します。杖、歩行器、車椅子は最終的には必要になるかもしれませんが、補助器具を必要としない人もいます。^[12]障害は成人発症型ではより急速に進行すると言われています。^[13]

より具体的には、常染色体優性純粋型のHSP患者は、顔面および外眼筋の動きが正常である。高齢者では顎反射が活発になることがあるが、言語障害や嚥下困難はない。上肢の筋緊張および筋力は正常である。下肢では、ハムストリング、大腿四頭筋、足首の筋緊張が亢進している。筋力低下は、腸腰筋、前脛骨筋、および程度は低いがハムストリング筋で最も顕著である。^[13] この障害の複雑型では、追加の症状が現れる。これらには、末梢神経障害、筋萎縮、運動失調、知的障害、魚鱗癬、てんかん、視神経症、認知症、難聴、または言語、嚥下、呼吸の問題が含まれる。^[14]

アニタ・ハーディング^[7]はHSPを純粋型と複雑型に分類した。純粋HSPは下肢の痙縮を呈し、神経性膀胱障害と振動感受性の欠如（鈍麻痺）を伴う。一方、下肢の痙縮に何らかの神経症状が加わるとHSPは複雑型に分類される。^[要出典]

この分類は主観的であり、複雑なHSPの患者は、痙縮を伴う小脳失調症、知的障害（痙縮を伴う）、または 白質ジストロフィーと診断されることがあります。^[7]以下に挙げた遺伝子のいくつかは、以前にHSP以外の疾患で説明されています。そのため、いくつかの重要な遺伝子は他の疾患グループと重複しています。^[要出典]

これまで、HSPは、幼少期に始まる早期発症型と成人期に始まる後期発症型に分類されてきました。発症年齢は、2歳と40歳前後の2つのピークがあります。^[15]新しい研究結果では、早期発症の方が、歩行能力の喪失や車椅子の使用の必要性がなく、病気の持続期間が長くなることが示唆されています。^[15]これは、後期発症型の方がより急速に進行するとも以前に説明されました。^[13] ただし、これは常に当てはまるわけではなく、乳児HSPの一種であるDe Novo早期発症SPG4では、歩行能力やその他の運動能力の喪失が伴います。

HSP は遺伝性疾患のグループです。一般的な遺伝ルールに従い、常染色体優性、常染色体劣性、またはX 連鎖劣性遺伝の形式で遺伝します。遺伝形式は、疾患の遺伝の可能性に直接影響します。70 を超える遺伝子型が記述されており、50 を超える遺伝子座がこの疾患に関連しています。^[16] 10 の遺伝子が常染色体優性遺伝で特定されています。これらのうちの 1 つである SPG4 は、遺伝的に解決されたすべての症例の約 50%、またはすべての HSP 症例の約 25% を占めています。^[15] 12 の遺伝子が常染色体劣性遺伝することが知られています。この後者のグループは、合計で約 1/3 の症例を占めています。^[要出典]

変異した遺伝子のほとんどは機能がわかっていますが、一部の遺伝子の機能はまだ特定されていません。それらの遺伝子はすべて、遺伝形式を含めて以下の遺伝子リストに記載されています。例として、スパスチン（SPG4）とパラプレギン（SPG7）はどちらもAAA ATPaseです。^[17]

遺伝子はSPG （痙性歩行遺伝子）と呼ばれています。遺伝子の位置は、染色体 - 腕（短いまたはp：長いまたはq ） - バンド番号の形式です。これらの指定はヒト遺伝子のみに当てはまります。位置は他の生物では異なる場合があります（おそらく異なります）。この症状に関係することがわかっている遺伝子の数にもかかわらず、症例の約40％はまだ原因が特定されていません。^[18]下の表では、SPG？はHSPと関連付けられているが、まだ正式なHSP遺伝子指定を受けていない遺伝子を示しています。

HSP の主な特徴は、長さに依存した軸索変性である。^[19]これらには、脚と薄束への交差性および非交差性の皮質脊髄路が含まれる。脊髄小脳路は、より軽度に影響を受ける。変性した軸索の神経細胞体は保存されており、一次性脱髄の証拠はない。^[16]脊髄の前角細胞の喪失が、いくつかの症例で観察される。脊髄後根神経節、後根、末梢神経は直接影響を受けない。^[要出典]

HSP は運動ニューロンのいくつかの経路に影響を及ぼします。多くの遺伝子が特定され、HSP に関連付けられています。影響を受ける各経路の主要因子を正確に定義することは依然として課題であり、その主な理由は、多くの遺伝子が複数の機能を持ち、複数の経路に関与していることです^[要出典]。

軸索が正しい目的地（別の神経細胞や筋肉など）に成長するには、経路探索が重要です。このメカニズムに重要なのが、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面糖タンパク質である L1CAM 遺伝子です。L1CAM の機能喪失につながる変異は、他の X 連鎖症候群にも見られます。これらの疾患はすべて、皮質脊髄路障害（HSP の特徴的な特徴）を示します。L1CAM は一連の相互作用に関与し、他の L1CAM 分子だけでなく、細胞外細胞接着分子、インテグリン、プロテオグリカン、またはアンキリンなどの細胞内タンパク質と結合します。^{[引用が必要]}

経路探索障害は、L1CAMとニューロピリン-1の関連によって起こる。ニューロピリン-1はプレキシンAタンパク質と相互作用してセマフォリン-3A受容体複合体を形成する。その後、セマフォリン-a3Aは腹側脊髄で放出され、皮質脊髄ニューロンを正中脊髄/髄質接合部から遠ざける。変異によりL1CAMが正しく機能しない場合、皮質脊髄ニューロンは正しい位置に誘導されず、障害が発生する。^[3]

中枢神経系と末梢神経系の軸索は、活動電位の伝播速度を上げるために、絶縁体であるミエリン層で覆われています。中枢神経系の異常な髄鞘形成は、HSPのいくつかの形態で検出されます。^[20]ミエリン奇形に関連する遺伝子はいくつかあり、PLP1、GFC2、FA2Hです。^[3]これらの変異は、ミエリンの構成、厚さ、完全性を変化させます。^[要出典]

小胞体（ER）は脂質合成の主な器官です。ERの形態と脂質代謝を形成する役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子の変異は、HSPに関連していました。ATL1 、BSCL2、ERLIN2の変異は、ER構造、特に管状ネットワークとER管内の3方向接合部の形成を変化させます。多くの変異遺伝子は、異常な脂質代謝に関連しています。最も一般的な影響は、アラキドン酸（CYP2U1）とコレステロール（CYP7B1）の代謝、ホスホリパーゼ活性（DDHD1とDDHD2）、ガングリオシド形成（B4GALNT-1）、炭水化物と脂肪の代謝のバランス（SLV33A1）です。^{[3] [21] [20]}

ニューロンは、エンドサイトーシスによって周囲から物質を取り込む。エンドサイトーシス小胞は、内容物を放出するためにエンドソームと融合する。エンドソーム輸送が行われる主なコンパートメントは 3 つある。ゴルジ体からエンドソームへ、細胞膜から初期エンドソームへ（リサイクルエンドソーム経由）、後期エンドソームからリソソームへ。エンドソーム輸送の機能不全は、HSP で報告されているように、長い軸索を持つ運動ニューロンに深刻な結果をもたらす可能性がある。AP4B1 および KIAA0415 の変異は、小胞形成および膜輸送の障害、特にタンパク質の小胞への選択的取り込みに関連している。両方の遺伝子は、いくつかの他のタンパク質と相互作用し、分泌経路およびエンドサイトーシス経路を阻害するタンパク質をコードしている。^[20]

ミトコンドリア機能障害は、発達性および変性性神経疾患と関連している。ミトコンドリアタンパク質をコードする HSP 遺伝子はわずかである。HSP では、パラプレギンとシャペロニン 60 という 2 つのミトコンドリア常在タンパク質が変異している。パラプレギンは、ミトコンドリア内膜の m-AAA メタロプロテアーゼである。これは、リボソームの組み立てとタンパク質の品質管理で機能する。シャペロニン 60 の活性が低下すると、ミトコンドリアの品質管理が損なわれる。DDHD1 とCYP2U1という 2 つの遺伝子は、患者の線維芽細胞におけるミトコンドリア構造の変化を示している。これらの遺伝子は、脂肪酸代謝に関与する酵素をコードする。^{[引用が必要]}

HSPの初期診断は、家族歴、追加症状の有無、および痙縮の他の非遺伝的原因の除外に依存し、後者は散発性の症例で特に重要です。^[7]

脳および脊髄のMRI は、多発性硬化症などの他のよくみられる神経疾患を除外するために行われる重要な検査ですが、小脳や脳梁の萎縮、白質異常などの関連異常を検出するためにも行われます。HSPの鑑別診断では、日常生活にほとんど同じ症状が現れ、バクロフェンや整形外科手術などの類似の薬で治療できる痙性両麻痺も除外する必要があります。この 2 つの疾患は見た目も感覚も非常に似ているため、HSP の遺伝性に対して痙性両麻痺は明らかに非遺伝性であるという点だけが違いとして認識されることもあります (ただし、痙性両麻痺や他の形態の痙性脳性麻痺とは異なり、HSP は選択的脊髄後根切断術で確実に治療することはできません)。^[要出典]

HSP 診断の最終的な確認は、既知の遺伝子変異を対象とした遺伝子検査を実施することによってのみ行うことができます。^[要出典]

遺伝性痙性対麻痺は、症状、遺伝形式、発症時の患者の年齢、影響を受ける遺伝子、関与する生化学的経路に基づいて分類できます。^{[引用が必要]}

HSP を予防、遅延、または逆転させる特定の治療法は知られていません。利用可能な治療法は主に、対症療法と身体的および精神的健康の促進です。^[要出典] HSP 患者に提供される治療法には次のものがあります。

• バクロフェン– 筋肉を弛緩させ、緊張を緩和する自発的な筋弛緩剤。経口または脊髄内に投与できます。（HSPに関する研究^{[22] [23] [24]}）
• チザニジン– 夜間または間欠性のけいれんの治療（研究結果あり^{[25] [26]}）
• ジアゼパムとクロナゼパム– けいれんの強度を軽減する^{[引用が必要]}
• オキシブチニン塩化物– 不随意筋弛緩剤および鎮痙剤。膀胱コントロール障害のある患者の膀胱痙縮を軽減するために使用される^[要出典]
• トルテロジン酒石酸塩 – 不随意筋弛緩薬および鎮痙薬。膀胱コントロール障害のある患者の膀胱痙縮を軽減するために使用される^[要出典]
• クロシステム – 筋肉の過活動を軽減する（痙縮に関する既存研究^{[27] [28] [29]}）
• ボツリヌス毒素– 筋肉の過活動を軽減する（HSP患者を対象とした既存研究^{[30] [31]}）
• 抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬など） - 臨床的うつ病の患者向け^[要出典]
• 理学療法– 運動能力を回復および維持する、筋緊張を軽減する、可動域と可動性を維持または改善する、筋力と協調性を高める、関節の凍結、拘縮、床ずれなどの合併症を防ぐ。^[要出典]

HSPは進行性の病気ですが、HSP患者の予後は大きく異なります。主に脚に影響しますが、一部の患者では上半身に多少影響が出ることもあります。重度の障害となるケースもあれば、通常の活動のほとんどを通常の程度まで調整を必要とせずに行えるケースもあります。HSP患者の大多数は、通常の寿命を持っています。^[14]

世界中で、遺伝性痙性対麻痺の罹患率は、10万人中2～6人と推定されている。^{[32] 2009年3月に発表された250万人以上を対象とした}ノルウェーの研究では、HSPの罹患率は人口10万人あたり7.4人であることが判明した。これは高い率ではあるが、以前の研究と同じ範囲である。性別による率の違いは見られず、発症時の平均年齢は24歳であった。^[33]米国では、遺伝性痙性対麻痺は、国立衛生研究所の希少疾患局（ORD）によって「希少疾患」としてリストされており、これはこの疾患が米国の人口の20万人未満に影響を与えることを意味する。^[32]

• 痙性対麻痺 3A に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
• 遺伝性痙性対麻痺の概要に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
• ワーナー、トム (2007 年 1 月～ 2 月)。「遺伝性痙性対麻痺」(PDF)。臨床神経科学とリハビリテーションの進歩。6 (6): 16–17。2020年 11 月 27 日のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2013 年 5 月 20 日閲覧。

• 痙性対麻痺財団