脱共役タンパク質

脱共役タンパク質（UCP）は、ミトコンドリア内膜タンパク質であり、調節されたプロトンチャネルまたはトランスポーターです。したがって、脱共役タンパク質は、ミトコンドリアマトリックスからミトコンドリア膜間空間へのNADH駆動のプロトンポンプによって生成されたプロトン 勾配を消散させることができます。UCPを介してプロトン勾配を消散させる際に失われたエネルギーは、生化学的作業には使用されません。代わりに、熱が発生します。これがUCPと熱発生を結び付けるものです。ただし、すべてのタイプのUCPが熱発生に関連しているわけではありません。UCP2とUCP3はUCP1と密接に関連していますが、UCP2とUCP3は脊椎動物の体温調節能力に影響を与えません。^[1] UCPは、プロトンチャネルでもあるATP合成酵素と同じ膜に位置しています。このように、2つのタンパク質は並行して機能し、一方が熱を生成し、もう一方がADPと無機リン酸からATPを生成する（酸化的リン酸化の最終段階） 。^[2]ミトコンドリア呼吸はATP合成（ADPリン酸化）と連動しているが、UCPによって制御されている。^{[3] [4] UCPは}ミトコンドリアキャリア（SLC25）ファミリーに属している。 ^{[5] [6]}

脱共役タンパク質は、寒冷暴露や冬眠などの通常の生理機能において役割を果たしている。これは、エネルギーがATP を生成する代わりに熱を生成するために使用されるためである（熱産生を参照）。一部の植物種は、脱共役タンパク質によって生成された熱を特別な目的に使用している。たとえば、ミズバショウは、穂の温度を周囲より 20 °C も高く保ち、匂いを拡散させ、花を受粉させる昆虫を引き寄せる。^{[7]しかし、} 2,4-ジニトロフェノールやカルボニルシアニド m-クロロフェニルヒドラゾンなどの他の物質も同様の脱共役機能を果たす。サリチル酸も（主に植物で）脱共役剤であり、過剰に摂取すると ATP の生成を減少させ、体温を上昇させる。^{[8]脱共役タンパク質は、}甲状腺ホルモン、ノルエピネフリン、エピネフリン、およびレプチン によって増加する。^[9]

科学者たちは褐色脂肪組織における熱産生活性を観察し、最終的にUCP1の発見につながった。UCP1は当初「脱共役タンパク質」として知られていた。^{[3] [4]}褐色組織では、ミトコンドリア呼吸とATP合成に共役していない別の呼吸のレベルが上昇しており、これは強力な熱産生活性を象徴していた。^{[3] [4] UCP1は、ADPリン酸化（通常は}ATP合成酵素を介して行われる）に共役していないプロトン経路を活性化する役割を担うタンパク質として発見された。^[3]

哺乳類には 5 つの UCP 相同遺伝子が知られています。それぞれが独自の機能を果たしますが、特定の機能は複数の相同遺伝子によって実行されます。相同遺伝子は次のとおりです。

• UCP1（サーモゲニンまたはSLC25A7とも呼ばれる）
• UCP2（別名SLC25A8）
• UCP3（別名SLC25A9）
• UCP4（別名SLC25A27）
• UCP5（別名SLC25A14）

最初に発見された脱共役タンパク質であるUCP1は、冬眠動物や小型げっ歯類の褐色脂肪組織で発見され、これらの動物に非震え性の熱を提供します。^{[3] [4]}これらの褐色脂肪組織は小型げっ歯類の体温維持に不可欠であり、UCP1ノックアウトマウスの研究では、機能的な脱共役タンパク質なしではこれらの組織は正しく機能しないことが示されています。^{[3] [4]}実際、これらの研究では、これらのノックアウトマウスは寒冷順応が不可能であることが明らかになり、UCP1がこれらの褐色脂肪組織における熱産生の重要な駆動力であることが示されました。^{[10] [11]}

体の他の部分では、脱共役タンパク質の活動が微小環境の温度に影響を与えることが知られています。^{[12] [13]}これはこれらの領域における他のタンパク質の活動にも影響を与えると考えられていますが、細胞内の脱共役によって引き起こされる温度勾配の真の結果を決定するにはまだ研究が必要です。^[12]

ヒト脱共役タンパク質1 UCP1の構造は極低温電子顕微鏡によって解明されました。^[14]この構造はSLC25ファミリーのメンバーの典型的な折り畳み構造を持っています。^{[5] [6]} UCP1はpH依存的にグアノシン三リン酸によって細胞質開放状態にロックされています。 ^[14]

UCP2とUCP3がATP濃度に及ぼす影響は、細胞の種類によって異なります。^[12]たとえば、膵臓のβ細胞では、UCP2の活性が高まるとATP濃度が低下します。^[12]これは、細胞変性、インスリン分泌の低下、および2型糖尿病に関連しています。^{[12] [15]逆に、}海馬細胞のUCP2と筋細胞のUCP3は、ミトコンドリアの生成を刺激します。^{[12] [16]}ミトコンドリアの数が増えると、ADPとATPの組み合わせた濃度が増加し、実際には、これらの脱共役タンパク質が共役すると（つまり、プロトンの漏出を可能にするメカニズムが阻害されると）、ATP濃度が正味で増加します。^{[12] [16]}

UCP2とUCP3の機能の完全なリストはわかっていません。^[17]しかし、研究によると、これらのタンパク質は活性酸素種（ROS）の濃度を制限する負のフィードバックループに関与しています。 ^[18]現在の科学的コンセンサスでは、UCP2とUCP3は活性化種が存在する場合にのみプロトン輸送を行います。^[19]これらの活性化因子には、脂肪酸、ROS、および反応性である特定のROS副産物があります。^{[18] [19]}したがって、ROSレベルが高いと、直接的および間接的にUCP2とUCP3の活性が高まります。^[18]これにより、ミトコンドリアからのプロトンリークが増加し、ミトコンドリア膜を横切るプロトン駆動力が低下し、電子伝達系が活性化されます。^{[17] [18] [19]}このプロセスを通じてプロトン駆動力が制限されると、ROS生成を制限する負のフィードバックループが発生します。^[18] 特に、UCP2はミトコンドリアの膜電位を低下させ、ROSの産生を減少させる。そのため、癌細胞はミトコンドリアでのUCP2の産生を増加させる可能性がある。^[20]この理論は、UCP2とUCP3の両方のノックアウトマウスでROS産生が増加することを示した独立した研究によって裏付けられている。^[19]

このプロセスは人間の健康にとって重要であり、高濃度のROSは変性疾患の発症に関与していると考えられています。^[19]

関連するmRNAを検出することにより、UCP2、UCP4、およびUCP5がヒトの中枢神経系全体のニューロンに存在することが示されました。^[22]これらのタンパク質は神経機能において重要な役割を果たしています。^[12]多くの研究結果は依然として議論の余地がありますが、いくつかの結果は広く受け入れられています。^[12]

例えば、UCPはニューロン内の遊離カルシウム濃度を変化させます。^[12]ミトコンドリアはニューロン内のカルシウム貯蔵の主要な場所であり、貯蔵容量はミトコンドリア膜を横切る電位とともに増加します。^{[12] [23]}したがって、脱共役タンパク質がこれらの膜を横切る電位を低下させると、カルシウムイオンがニューロン内の周囲の環境に放出されます。^[12]軸索末端付近のミトコンドリアの濃度が高いため、これはUCPがこの領域のカルシウム濃度を調節する役割を果たしていることを意味します。^[12]カルシウムイオンが神経伝達に大きな役割を果たしていることを考えると、科学者はこれらのUCPが神経伝達に直接影響を与えると予測しています。^[12]

上で述べたように、海馬のニューロンはこれらの脱共役タンパク質の存在下でATP濃度の上昇を経験します。^{[12] [16]}このことから、科学者はUCPがシナプス可塑性と伝達を改善するという仮説を立てています。^[12]

• 脱カップリング剤