ミトコンドリアの生合成

ミトコンドリア生合成は、細胞がミトコンドリアの数を増やすプロセスです。^{[1] [2]}これは、1960年代にジョン・ホロジーによって初めて説明されました。このとき、身体持久力トレーニングによってミトコンドリア含有量が増加し、筋肉によるグルコースの取り込みが増えることが発見されました。^[3]ミトコンドリア生合成は、細胞ストレス時や有酸素運動などの環境刺激に反応して、さまざまなシグナルによって活性化されます。^{[1] [2] [4]}

ミトコンドリアの自己複製能力は、その進化の歴史に根ざしています。ミトコンドリアは、α-プロトバクテリアと共生関係を築いた細胞から派生したと一般的に考えられており、複製のための独自のゲノムを持っています。^[5] しかし、最近の証拠は、ミトコンドリアが共生なしに進化した可能性があることを示唆しています。^[6]ミトコンドリアは、細胞の代謝活動の重要な調節因子であり、フリーラジカルの生成と分解の両方において重要な細胞小器官でもあります。^[7]ミトコンドリアのコピー数が多いほど（またはミトコンドリアの質量が多いほど）、細胞が保護されると考えられています。

ミトコンドリアは、核ゲノムとミトコンドリアゲノムの両方の遺伝子の転写と翻訳から生成されます。ミトコンドリアタンパク質の大部分は核ゲノムに由来し、ミトコンドリアゲノムはミトコンドリアrRNAとtRNAとともに電子伝達系の一部をコードしています。ミトコンドリアの生合成により、解糖、酸化的リン酸化、そして最終的にはミトコンドリアの代謝能力を高めるための代謝酵素が増加します。しかし、利用可能なエネルギー基質と細胞の酸化還元状態に応じて、細胞はミトコンドリアの数とサイズを増減する可能性があります。^[8]重要なのは、ミトコンドリアの数と形態は細胞の種類と状況固有の需要によって異なり、ミトコンドリアの融合/分裂のバランスがミトコンドリアの分布、形態、機能を調節することです。^{[9] [8]}

ミトコンドリアタンパク質の大部分は核ゲノムに由来するため、タンパク質が機能を果たすためには、適切に標的とされ、ミトコンドリアに輸送される必要がある。^{[8] [10] [11]}まず、mRNAが細胞の細胞質で翻訳される。^{[10] [11]}結果として生じる折り畳まれていない前駆タンパク質は、それぞれのミトコンドリア区画に到達することができる。^{[11] [10]}前駆タンパク質は、外膜、内膜、膜間腔、およびマトリックスを含むミトコンドリアの4つの領域のいずれかに輸送される。^{[10] [11]}すべてのタンパク質は、ミトコンドリア外膜（TOM）上のトランスロカーゼによってミトコンドリアに入る。^{[11] [10] [5]}一部のタンパク質にはN末端標的シグナルがあり、これらのタンパク質が検出されてマトリックスに輸送され、そこで切断されて折り畳まれる。^{[12] [11] [10]}他のタンパク質は配列内に標的情報を持ち、N末端シグナルを含まない場合があります。^{[11] [10]}過去20年間で、研究者はミトコンドリアタンパク質の輸入に関与する30以上のタンパク質を発見しました。^[11]研究者がこれらのタンパク質について、そしてそれらがどのようにそれらを利用するそれぞれのミトコンドリア区画に到達するかについてさらに学ぶにつれて、ミトコンドリアの生合成を可能にするために細胞内で一緒に働く多数のプロセスがあることが明らかになります。^{[11] [8]}

ミトコンドリアは非常に用途が広く、分裂と融合を通じて形を変えることができます。^{[9] [8]}明確に言えば、分裂は単一の実体がバラバラになる現象であり、融合は2つ以上の実体が結合して全体を形成する現象です。^[8]分裂と融合のプロセスは互いに反対であり、ミトコンドリアネットワークが常に自己改造できるようにします。^{[9] [8]}刺激が細胞内の分裂と融合のバランスの変化を誘発すると、ミトコンドリアネットワークが大幅に変化する可能性があります。^{[9] [13]}たとえば、ミトコンドリアの分裂が増加すると、断片化されたミトコンドリアが多数生成されますが、これは損傷したミトコンドリアを除去し、エネルギーを必要とする領域に効率的に輸送するためのより小さなミトコンドリアを作成するのに役立つことが示されています。^{[13] [14]}したがって、これらのメカニズムのバランスをとることで、細胞は生合成中にミトコンドリアネットワークを適切に組織化することができ、生理学的ストレスに対する筋肉の適応に重要な役割を果たす可能性がある。^[13]

哺乳類では、ミトコンドリアの融合と分裂はともにダイナミンファミリーのGTPaseによって制御されている。^{[8] [13]}ミトコンドリアの分裂のプロセスは、細胞質ダイナミンファミリーの一員であるDrp1によって制御されている。 ^{[8] [9]}このタンパク質はミトコンドリアの周囲にらせんを形成し、収縮して細胞小器官の外膜と内膜の両方を破壊する。^[14]一方、融合のプロセスは、ミトコンドリアのさまざまなレベルで、異なる膜アンカー型ダイナミンタンパク質によって制御されている。^[13]ミトコンドリア外膜レベルでの融合は、Mfn1とMfn2（ミトフューシン1と2）によって媒介され、^[15]ミトコンドリア内膜レベルでの融合は、Opa1によって媒介される。^{[8] [12] [13]}複数の研究で、持久力運動後のミトコンドリア呼吸能力とMfn1、Mnf2、およびDrp1遺伝子発現との相関関係が観察されている。^{[14] [15]}したがって、筋細胞内のミトコンドリアネットワークの再編成が運動への反応において重要な役割を果たしていることが裏付けられている。^{[4] [13] [15]}

転写共役因子のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PGC）ファミリーのメンバーであるPGC-1αは、ミトコンドリア生合成のマスター制御因子です。 ^{[1] [2] [16]核呼吸因子2} （NRF2 / GABPA）を共活性化することが知られており、NRF-2と一緒に核呼吸因子1（NRF1）を共活性化します。^{[15] [16]} NRFは、次に、核コード化ミトコンドリアタンパク質の転写を直接担うミトコンドリア転写因子A （tfam）を活性化します。 ^{[15] [16]}これには、構造ミトコンドリアタンパク質と、mtDNAの転写、翻訳、修復に関与するタンパク質の両方が含まれます。^[16] PGC-1αと構造的に類似したタンパク質であるPGC-1βもミトコンドリアの生合成の調節に関与しているが、運動に反応して増加しない点で異なる。^{[5] [17] [16]} PGC-1αが過剰発現している組織ではミトコンドリアの有意な増加が見られるが、補因子がこれらの重要な転写因子と相互作用するため、PGC-1αが破壊されたノックアウトマウスは依然として生存し、正常なミトコンドリアの存在を示す。^{[17] [5] [16]}このように、PGC-1αはマウスのミトコンドリアの正常な発達に必要ではないが、生理学的ストレス下に置かれると、これらのマウスは正常レベルのPGC-1αを持つマウスと比較して耐性が低下する。^{[5] [16] [17]}同様に、PGC-1βを破壊したノックアウトマウスでは、ミトコンドリア機能はほぼ正常レベルを示しましたが、生理的ストレスへの適応能力は低下しました。^{[18] [5]}しかし、PGC-1α/βの二重ノックアウト実験では、心臓組織のミトコンドリア成熟の欠陥により、ほとんどが24時間以内に死亡したマウスが作られました。^[19]これらの知見は、PGC-1αとPGC-1βの両方が単独で細胞のミトコンドリア生合成能力を確立するわけではないが、一緒になって生理的ストレス期間中に最適なミトコンドリア成熟と機能のために互いに補完できることを示唆しています。^{[19] [5] [17]}

AMP活性化キナーゼ（AMPK）も、筋肉のエネルギー不足を感知するとPGC-1αをリン酸化して活性化することでミトコンドリアの新生を制御します。^{[5] [16]}運動中にATP/AMP比が低下したマウスでは、エネルギー枯渇がAMPK活性化と相関していることが示されています。^{[5] [18] [16]} AMPK活性化はその後もこれらのマウスのPGC-1αとNRFを活性化し続け、ミトコンドリアの新生が刺激されました。^{[5] [18] [16]}

ミトコンドリアの生合成能力は加齢とともに低下することが示されており、そのようなミトコンドリア機能の低下は糖尿病や心血管疾患に関連している。[ ^{20] [21] [22]加齢と疾患は、ミトコンドリアの分裂と融合のメカニズムに関与するタンパク質の発現レベルの変化を引き起こし、機能不全のミトコンドリアを作り出す可能性がある。 [23] [24]}加齢の有害な結果の1つの仮説は、遺伝情報を劣化から保護する染色体の末端部分であるテロメアの損失に関連している。 ^{[21] [24]}テロメアの損失は、ミトコンドリア機能の低下とも関連している。^{[24] [21]テロメアを保存する役割を果たす酵素で}あるテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）の欠損は、PGC-1αを抑制するタンパク質である活性化p53と相関している。^{[24] [23] [21]}そのため、加齢に伴うテロメアとTERTの喪失は、ミトコンドリア生合成の障害と関連している。^{[21] [23] [24]} AMPK発現も加齢とともに減少することが示されており、これもミトコンドリア生合成の抑制に寄与している可能性がある。^{[5] [24]}

ミトコンドリアの新生を標的とすることで、がんの増殖を防ぐことができます。具体的には、PGC1αとc-Mycという2つの新生制御因子を標的とすることで、がんの増殖を防ぐことができます。PGC1αはミトコンドリアの新生における重要な構成要素であり、転写共活性化因子として、複数の転写因子とエストロゲン関連受容体α（ERRα）を標的とします。^[25] ERRα逆作動薬XCT-790など、PGC1αとERRαの間の経路を標的とする化合物は、ミトコンドリアの新生を大幅に減少させ、がん細胞の増殖を大幅に減らし、化学療法剤に対する感受性を高めることがわかっています。^{[26]転写因子であるc-Mycは、IIA6B17 [27]}やomomycなどの分子によって、Maxタンパク質との二量体形成中に阻害される可能性があります。 ^[28] c-Myc-Max複合体の阻害は細胞周期を阻害し、癌細胞のアポトーシスを誘導することができる。