ミトコンドリアマトリックス

マトリックスには、マトリックス内のプロセスに関与するさまざまな代謝産物が存在する。クエン酸回路には、アシル-CoA、ピルビン酸、アセチル-CoA、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、スクシニル-CoA、フマル酸、コハク酸、 L-リンゴ酸、オキサロ酢酸が含まれる。^{[ 2 ]}マロニル-CoAも存在し、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）の2炭素供与体およびリジンマロニル化の供与体として機能する。^{[ 6 ] [ 7 ]}尿素回路は、 L-オルニチン、カルバモイルリン酸、L-シトルリンを利用する。^{[ 4 ]}電子伝達系は、補酵素NADHとFADH2を酸化する。タンパク質合成にはミトコンドリアDNA、RNA、tRNAが利用される。^{[ 5 ]}プロセスの調節にはイオン（ Ca2 ⁺ / K ⁺ / Mg ^{+ ）}が利用される。^{[ 8 ]}マトリックス中に存在するその他の代謝^産物_はCO2 _、 H2O 、_O2、ATP _、ADP、Piである。_[ ¹ _]

マトリックス内で起こるプロセスに関与する酵素。クエン酸回路は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、クエン酸シンターゼ、アコニターゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ、スクシニル-CoAシンテターゼ、フマラーゼ、およびリンゴ酸デヒドロゲナーゼによって促進される。^{[ 2 ]}尿素回路は、カルバモイルリン酸シンテターゼIおよびオルニチンカルバモイルトランスフェラーゼによって促進される。^{[ 4 ]} β酸化は、ピルビン酸カルボキシラーゼ、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ、およびβ-ケトチオラーゼを使用する。^{[ 1 ]}ミトコンドリア脂肪酸合成は、マロニル-CoA:ACPトランスアシラーゼ（MCAT）、3-ケトアシル-ACPシンターゼ（OXSM）、3-ケトアシルレダクターゼ（HSD17B8）、3-ヒドロキシアシル-ACPデヒドラターゼ2（HTD2）、およびトランス-2-エノイル-ACPレダクターゼ（MECR）を含む少なくとも6つの酵素と、ミトコンドリアアシルキャリアタンパク質（mtACP）によって促進されます。^{[ 9 ]}この酵素システムは、細胞質脂肪酸合成の単一のマルチドメイン酵素FASNとは対照的に、個々のマトリックス可溶性タンパク質として構成されています。 ^{[ 9 ]}アミノ酸生成はトランスアミナーゼによって促進されます。^{[ 10 ]}アミノ酸代謝は、プレシークエンスプロテアーゼなどのプロテアーゼによって媒介されます。^{[ 11 ]}

LYRMタンパク質スーパーファミリーのメンバーは、ミトコンドリア複合体Iに組み込まれているLYRM3とLYRM6を除いて、主に可溶性のミトコンドリアマトリックスタンパク質である。^{[ 12 ]}これらは、電子伝達鎖複合体とミトコンドリアリボソームの組み立て、鉄硫黄クラスターの生合成、および電子伝達フラボタンパク質（ETF）の機能に関与している。^{[ 13 ]}

内膜は、酸化リン酸化複合体を含むリン脂質二重層です。内膜のクリステ上に存在する電子伝達系を含み、4つのタンパク質複合体とATP合成酵素から構成されています。これらの複合体は、複合体I（NADH：補酵素Q酸化還元酵素）、複合体II（コハク酸：補酵素Q酸化還元酵素）、複合体III（補酵素Q：シトクロムc酸化還元酵素）、および複合体IV（​​シトクロムc酸化酵素）です。^{[ 8 ]}

電子伝達系は、プロトンのポンプ作用によってATPの生成を促進するpH勾配と電気化学的勾配を確立する役割を担っています。この勾配は、ミトコンドリア膜電位によって駆動されるCa2 ^{+などのイオン濃度の制御も行います。 [ 1 ]}膜は、 CO2_やO2などの非極性分子と、 _H2Oなどの小さな非荷電極性分子のみ_がマトリックスに入ることを許可します。分子は、輸送タンパク質とイオン輸送体を介してミトコンドリアマトリックスに出入りします。その後、分子はポリンを介してミトコンドリアから出ることができます。^{[ 14 ]}これらの特性により、調節に必要なイオンと代謝物の濃度を制御し、ATP生成速度を決定します。^{[ 15 ] [ 16 ]}

解糖に続いて、アセチルCoAの生成によりクエン酸回路が活性化される。マトリックス内のピルビン酸デヒドロゲナーゼによるピルビン酸の酸化により_、CO2、アセチルCoA、およびNADHが生成される。脂肪酸のβ酸化は、アセチルCoA、NADH、およびFADH2_を生成する別の異化経路として機能する。^{[ 1 ]}アセチルCoAの生成によりクエン酸回路が開始され、生成された補酵素は電子伝達系で使用される。^{[ 16 ]}

クエン酸回路の酵素はすべてマトリックスに存在します（例えば、クエン酸シンターゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ、フマラーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼなど）。ただし、コハク酸デヒドロゲナーゼは内膜上にあり、電子伝達系のタンパク質複合体IIの一部です。この回路では、2つのサイクルで炭素の酸化により補酵素NADHとFADH2が生成されます_{。NADHとFADH2}の酸化により、スクシニルCoAシンテターゼからGTPが生成されます。^{[ 2 ]}

NADH とFADH _{2 は}、マトリックス内で生成されるか、ポリンと輸送タンパク質を介して輸送され、酸化リン酸化によって酸化されます。^{[ 1 ]} NADH と FADH _{2 は}、電子伝達系で電子を移動させてNAD ⁺とFADを再生することによって酸化されます。電子伝達系を通過する電子のエネルギーによって、プロトンが膜間腔に引き込まれます。最終的に、4 つの電子がマトリックス内の酸素に受け取られ、電子伝達系が完了します。プロトンは、ATP シンターゼというタンパク質を介してミトコンドリアマトリックスに戻ります。エネルギーは、プロトンの通過を促進し、ATP を生成する ATP シンターゼを回転させるために使用されます。マトリックスと膜間腔の間の pH 差によって電気化学的勾配が生成され、ATP シンターゼがプロトンをマトリックスに有利に通過させることができます。^{[ 8 ]}

ミトコンドリアのアセチルCoAが利用可能になると、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）によって脂肪アシル鎖が生成されます。^{[ 17 ]}これらはミトコンドリアアシルキャリアタンパク質（mtACP）上で合成され、各サイクルで2炭素単位ずつ伸長されます。^{[ 6 ]}鎖伸長後、脂肪アシル鎖は遊離脂肪酸として放出されるのではなく、mtACPに結合したままになると考えられています。これは、ミトコンドリアアシル-mtACPチオエステラーゼが特定されていないためです。 ^{[ 6 ]}その結果、mtFAS はさまざまな長さのアシル mtACP 種を生成し、それぞれ異なる機能を果たします。オクタノイル mtACP (C8) はリポ酸合成の前駆体であり、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)、オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体(OGDC)、 2-オキソアジピン酸デヒドロゲナーゼ複合体( OADHC)、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体 (BCKDC)、グリシン開裂系(GCS)など、主要なミトコンドリア酵素複合体の触媒活性に必要なリジンリポイル化を可能にします。^{[ 18 ]}対照的に、より長いアシル mtACP 種は、鉄硫黄クラスター生合成、電子伝達鎖複合体の組み立て、および電子伝達フラボタンパク質(ETF)の機能に必要なLYRM タンパク質をアロステリックに制御します。^{[ 19 ]}

尿素回路の最初の 2 つのステップは、肝臓および腎臓細胞のミトコンドリアマトリックス内で行われます。最初のステップでは、2 分子の ATP を消費してアンモニアがカルバモイルリン酸に変換されます。このステップは、カルバモイルリン酸シンテターゼ Iによって促進されます。2 番目のステップは、オルニチン トランスカルバミラーゼによって促進され、カルバモイルリン酸とオルニチンがシトルリンに変換されます。これらの最初のステップの後、尿素回路は内膜空間で継続され、オルニチンが輸送チャネルを通って再びマトリックスに入り、マトリックス内で最初の 2 つのステップが継続されます。^{[ 20 ]}

α-ケトグルタル酸とオキサロ酢酸は、トランスアミノ化の過程を経てマトリックス内でアミノ酸に変換される。これらの反応は、オキサロ酢酸からアスパラギン酸とアスパラギンを生成するためにトランスアミナーゼによって促進される。α-ケトグルタル酸のトランスアミノ化により、グルタミン酸、プロリン、アルギニンが生成される。これらのアミノ酸は、マトリックス内で使用されるか、細胞質に輸送されてタンパク質を生成する。^{[ 10 ] [ 21 ]}

^{マトリックス内の調節は主にイオン濃度、代謝物濃度、およびエネルギーチャージによって制御されます。Ca 2+}などのイオンの利用可能性は、クエン酸回路のさまざまな機能を制御します。マトリックス内のNADHは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、およびα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼを活性化し、回路の反応速度を増加させます。^{[ 22 ]}マトリックス内の中間体および補酵素の濃度も、補充効果および分解効果により ATP 産生速度を増減させます。NADH は、α-ケトグルタル酸、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、クエン酸シンターゼ、およびピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤として作用することができます。特にオキサロ酢酸の濃度は低く保たれているため、この濃度の変動はクエン酸回路を前進させるのに役立ちます。^{[ 2 ]} ATPの生成は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、電子伝達系タンパク質複合体、およびATP合成酵素の阻害剤として作用することにより、調節手段としても機能します。ADPは活性化因子として作用します。^{[ 1 ]}

ミトコンドリアには、電子伝達系に含まれるタンパク質を生成するために使用される独自のミトコンドリアDNAが含まれています。ミトコンドリアDNAは、ミトコンドリア転写産物、リボソームタンパク質、リボソームRNA、トランスファーRNA、および電子伝達系のタンパク質複合体に含まれるタンパク質サブユニットの処理に使用される約13種類のタンパク質のみをコードしています。^{[ 23 ] [ 24 ]}