ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は、代謝の中心となる補酵素です。^{[ 1 ]}すべての生細胞に存在するNADは、リン酸基を介して結合した2つのヌクレオチドから構成されているため、ジヌクレオチドと呼ばれます。一方のヌクレオチドはアデニン塩基を含み、もう一方はニコチンアミドです。NADには、酸化型と還元型の2つの形態があり、それぞれNAD ⁺とNADH（Hは水素を表す）と略記されます。

細胞代謝において、NADは酸化還元反応に関与し、電子をある反応から別の反応へと運ぶ役割を担っています。そのため、NADには2つの形態が存在します。NAD ⁺は酸化剤として働き、他の分子から電子を受け取って還元されます。H ⁺との反応によりNADHが生成され、これは還元剤として電子を供与することができます。これらの電子伝達反応はNADの主な機能です。NADは他の細胞プロセスにも利用され、特にタンパク質への化学基の付加や除去、翻訳後修飾における酵素の基質として重要な役割を果たします。これらの機能の重要性から、NAD代謝に関わる酵素は創薬の標的となっています。

生体内では、NADはトリプトファンまたはアスパラギン酸（いずれもアミノ酸の一種）といった単純な構成要素から（de novo合成によって）合成される。あるいは、補酵素のより複雑な構成要素は、ビタミンB3（ナイアシン、またはニコチン酸とも呼ばれ、そのため「ニコチンアミド」という名称が付けられている）などの栄養化合物から取り込まれる。同様の化合物は、NADの構造を分解する反応によって生成され、それらをそれぞれの活性型にリサイクルするサルベージ経路を提供する。

NAD ⁺という名称において、上付き文字のプラス記号は、その窒素原子の1つが持つ正の形式電荷を示している。

一部のNADは補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）に変換されます。NADPの化学反応はNADとほぼ同じですが、主な役割は同化代謝における補酵素としてです。NADPはカルビン回路や脂質および核酸合成などの同化反応における還元剤です。NADPには、酸化型であるNADP+と還元型であるNADPHの2つの形態があります。NADPはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）に似ていますが、NADPはアデノシルのC-2'位にリン酸基を持っています。

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドは、ピロリン酸で結合した2つのヌクレオシドから構成されています。それぞれのヌクレオシドはリボース環を含み、一方のヌクレオシドは最初の炭素原子（1'位）にアデニンが結合しており（アデノシン二リン酸リボース）、もう一方のヌクレオシドはこの位置にニコチンアミドが結合しています。^{[ 2 ] [ 3 ]}

^{この化合物は、H −}と同等のイオンを受け取ったり、与えたりする。^{[ 4 ]}このような反応（以下の式に要約）では、反応物（R）から水素化物イオン（H ⁻）とプロトン（H ⁺ ）の形で2つの水素原子が除去される。プロトンは溶液中に放出され、還元剤RH ₂は酸化され、NAD ^{+ は}ニコチンアミド環への水素化物の移動によってNADHに還元される。

RH ₂ + NAD ⁺ → NADH + H ⁺ + R;

ヒドリドイオンの電子対から、1つの電子がNAD ⁺のニコチンアミド環のわずかに電気陰性度の高い原子に引き寄せられ、ニコチンアミド部分の一部となる。残りの水素原子はN原子の反対側の炭素原子に移動する。NAD ⁺ /NADH酸化還元対の中点電位は-0.32ボルトであり、NADHは中程度の強さの還元剤となる。^{[ 5 ]この反応は容易に可逆であり、NADHが別の分子を還元してNAD +}に再酸化される。これは、補酵素が消費されることなくNAD ⁺とNADHの形態の間を連続的に循環できることを意味する。^{[ 3 ]} 

外観上、この補酵素のすべての形態は吸湿性があり水溶性の高い白色の非晶質粉末である。 ^{[ 6 ]}固体は乾燥した暗所で保管すれば安定である。NAD ^{+の溶液は無色で、4} °Cおよび中性pHでは約 1 週間安定であるが、酸性またはアルカリ性の溶液中では急速に分解する。分解すると、酵素阻害剤となる生成物が生成される。^{[ 7 ]} 

アデニンが存在するため、 NAD ⁺と NADH はどちらも紫外線を強く吸収します。例えば、NAD ^{+の吸収ピークは}波長259ナノメートル(nm)にあり、消光係数は 16,900 M ⁻¹ cm ⁻¹です。NADH もより長い波長で吸収し、339 nm に 2 番目の紫外線吸収ピークがあり、消光係数は 6,220 M ⁻¹ cm ⁻¹です。^{[ 8 ]}この補酵素の酸化型と還元型の紫外線吸収スペクトルの長波長側での差により、分光光度計を使用して 340 nmでの紫外線吸収量を測定することで、酵素アッセイで一方から他方への変換を簡単に測定できます。^{[ 8 ]}      

NAD ⁺と NADH は蛍光特性も異なります。水溶液中で自由に拡散している NADH は、ニコチンアミド吸収の約 335  nm (近紫外) で励起されると、445～460  nm (紫から青)で蛍光を発し、蛍光寿命は 0.4ナノ秒ですが、NAD ^{+ は}蛍光を発しません。^{[ 9 ] [ 10 ]} NADH がタンパク質に結合すると蛍光信号の特性が変化するため、これらの変化は解離定数の測定に使用でき、酵素反応速度論の研究に役立ちます。^{[ 10 ] [ 11 ]}これらの蛍光の変化は、蛍光顕微鏡法によって生細胞の酸化還元状態の変化を測定するためにも使用されます。^{[ 12 ]} 

NADHは銅触媒反応によってNAD+に変換されるが、この反応には過酸化水素が必要である。したがって、細胞内でのNAD+の供給にはミトコンドリアの銅(II)が必要である。^{[ 13 ] [ 14 ]}

^{ラットの肝臓では、NAD +}と NADHの総量は湿重量 1 グラムあたり約 1 μmol であり、同じ細胞内の NADP + と NADPH の濃度の約 10 倍である。[ 15 ^{]細胞質内}のNAD ⁺の実際の濃度は測定が難しく、動物細胞では最近の推定では約 0.3 mMの範囲であり、^{[ 16 ] [ 17 ]}酵母では約 1.0 ～ 2.0 mMである。^{[ 18 ]}しかし、ミトコンドリア内の NADH 蛍光の 80% 以上は結合型に由来するため、溶液中の濃度ははるかに低い。^{[ 19 ]}   

NAD ⁺濃度はミトコンドリアで最も高く、細胞全体の NAD ⁺の 40% ～ 70% を占めています。^{[ 20 ]}補酵素は膜を拡散できないため、細胞質内のNAD ^{+ は特定の}膜輸送タンパク質によってミトコンドリアに運ばれます。 ^{[ 21 ]}あるレビューでは、 NAD ⁺の細胞内半減期は 1 ～ 2 時間であると主張されていますが、 ^{[ 22 ]}別のレビューでは、区画によって異なる推定値を示しています。細胞内 1 ～ 4時間、細胞質 2時間、ミトコンドリア 4 ～ 6時間です。^{[ 23 ]}   

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの酸化型と還元型のバランスは、NAD ⁺ /NADH 比と呼ばれます。この比率は、細胞の酸化還元状態と呼ばれるものの重要な構成要素であり、細胞の代謝活動と健康の両方を反映する測定値です。 ^{[ 24 ]} NAD ^{+ /NADH 比の影響は複雑で、}グリセルアルデヒド 3-リン酸デヒドロゲナーゼやピルビン酸デヒドロゲナーゼなど、いくつかの重要な酵素の活性を制御します。健康な哺乳類の組織では、細胞質内の遊離 NAD ⁺と NADHの比率の推定値は通常 700:1 付近にあり、この比率は酸化反応に有利です。^{[ 25 ] [ 26 ]総 NAD +} /NADHの比率ははるかに低く、哺乳類では 3～10 の範囲と推定されています。^{[ 27 ]}対照的に、NADP ⁺ /NADPH比は通常約 0.005 なので、NADPH がこの補酵素の主要な形態です。^{[ 28 ]}これらの異なる比率は、NADH と NADPH の異なる代謝的役割の鍵となります。

NAD ⁺は 2 つの代謝経路で合成されます。アミノ酸からのde novo経路、またはニコチンアミドなどの既成成分をNAD ⁺にリサイクルするサルベージ経路のいずれかで生成されます。哺乳類ではほとんどの組織がサルベージ経路で NAD ⁺を合成しますが、肝臓ではトリプトファンから、腎臓とマクロファージではニコチン酸から、 de novo合成がはるかに多く行われます。^{[ 29 ]}

新規生産

ほとんどの生物は単純な成分からNAD ^{+を合成します。 [ 4 ]}具体的な反応のセットは生物によって異なりますが、共通の特徴はアミノ酸からキノリン酸（QA）を生成することです。動物や一部の細菌ではトリプトファン（ Trp）、一部の細菌や植物ではアスパラギン酸（Asp）です。^{[ 30 ] [ 31 ]}キノリン酸は、ホスホリボース部分の転移によってニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）に変換されます。次にアデニル酸部分が転移してニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NaAD）が形成されます。最後に、NaAD中のニコチン酸部分がアミド化されてニコチンアミド（Nam）部分となり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが形成されます。^{[ 4 ]} 

さらに、NAD ⁺キナーゼによって一部の NAD ^{+が NADP +}に変換され、NAD ^+がリン酸化される。^{[ 32 ]}ほとんどの生物では、この酵素はリン酸基の供給源としてアデノシン三リン酸(ATP) を使用するが、結核菌や超好熱性古細菌Pyrococcus horikoshiiなどのいくつかの細菌は、代替のリン酸供与体として無機ポリリン酸を使用する。^{[ 33 ] [ 34 ]}

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドは、代謝においていくつかの重要な役割を担っています。酸化還元反応における補酵素として、 ADPリボシル化反応におけるADPリボース部分の供与体として、セカンドメッセンジャー分子である環状ADPリボースの前駆体として作用するほか、細菌DNAリガーゼや、 NAD ^{+を使用してタンパク質から}アセチル基を除去するサーチュインと呼ばれる酵素群の基質としても作用します。これらの代謝機能に加えて、NAD ⁺は細胞から自発的に、また調節されたメカニズムによって放出されるアデニンヌクレオチドとして出現し、^{[ 46 ] [ 47 ]}そのため重要な細胞外の役割を果たすことができます。^{[ 47 ]}

酸化還元酵素によるNADの結合

^{代謝におけるNAD +}の主な役割は、電子をある分子から別の分子へ移動させることです。この種の反応は、酸化還元酵素と呼ばれる大きな酵素群によって触媒されます。これらの酵素の正しい名称には、基質の名前が含まれています。たとえば、NADH-ユビキノン酸化還元酵素は、補酵素QによるNADHの酸化を触媒します。^{[ 48 ]}ただし、これらの酵素は脱水素酵素または還元酵素とも呼ばれ、NADH-ユビキノン酸化還元酵素は一般的にNADH脱水素酵素または補酵素Q還元酵素と呼ばれます。^{[ 49 ]}

^{NAD +} / NADHに結合する酵素にはさまざまなスーパーファミリーがあります。最も一般的なスーパーファミリーの 1 つは、ロスマンフォールドとして知られる構造モチーフを含んでいます。^{[ 50 ] [ 51 ]}このモチーフは、ヌクレオチド結合タンパク質内でこの構造がいかに一般的であるかに最初に気づいた科学者であるマイケル・ロスマンにちなんで名付けられました。^{[ 52 ]}

ロスマンフォールドを持たないアミノ酸代謝に関与するNAD結合細菌酵素の例として、Pseudomonas syringae pv. tomato ( PDB : 2CWH ​;InterPro : IPR003767 ) が挙げられる。^{[ 53 ]} 

酸化還元酵素の活性部位に結合すると、補酵素のニコチンアミド環は、他の基質からヒドリドを受け取ることができるように配置されます。酵素によって、ヒドリド供与体は、図で定義されているように、平面状のC4炭素の平面の「上」または「下」に配置されます。クラスA酸化還元酵素は原子を上から転送し、クラスB酵素は下から転送します。水素を受け取るC4炭素はプロキラルであるため、これは酵素反応速度論で利用して、酵素のメカニズムに関する情報を得ることができます。これは、水素の代わりに重水素原子が置換された基質と酵素を混合することによって行われ、酵素は水素ではなく重水素を転送することによってNAD ⁺を還元します。この場合、酵素はNADHの2つの立体異性体のうちの1つを生成できます。 ^{[ 54 ]}

タンパク質が2つの補酵素に結合する方法は似ているにもかかわらず、酵素はほぼ常にNAD ⁺またはNADP ⁺のいずれかに対して高い特異性を示します。^{[ 55 ]}この特異性は、それぞれの補酵素の異なる代謝的役割を反映しており、2種類の補酵素結合ポケットにおける異なるアミノ酸残基のセットの結果です。たとえば、NADP依存性酵素の活性部位では、塩基性アミノ酸側鎖とNADP ^{+の酸性リン酸基との間に}イオン結合が形成されます。逆に、NAD依存性酵素では、このポケットの電荷が反転し、NADP ^+の結合が妨げられます。ただし、この一般的な規則にはいくつかの例外があり、アルドース還元酵素、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素などの酵素は、一部の種では両方の補酵素を使用できます。^{[ 56 ]}

酸化還元代謝における役割

酸化還元酵素によって触媒される酸化還元反応は、代謝のあらゆる部分で不可欠ですが、これらの反応が起こる特に重要な領域の 1 つは、栄養素からのエネルギーの放出です。ここでは、グルコースや脂肪酸などの還元化合物が酸化され、それによってエネルギーが放出されます。このエネルギーは、β 酸化、解糖、およびクエン酸回路の一部として、NADH への還元によってNAD ⁺に伝達されます。真核生物では、細胞質で生成された NADH によって運ばれる電子は、マレート-アスパラギン酸シャトルなどのミトコンドリアシャトルによってミトコンドリアに伝達され、（ミトコンドリア NAD ⁺を還元します） 。^{[ 57 ]}その後、ミトコンドリア NADH は、電子伝達系によって酸化され、電子伝達系は膜を介してプロトンをポンプし、酸化的リン酸化によって ATP を生成します。^{[ 58 ]}これらのシャトルシステムは葉緑体においても同じ輸送機能を持つ。^{[ 59 ]}

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの酸化型と還元型の両方がこれらの連鎖反応で使用されるため、細胞はNAD ⁺とNADHの両方をかなりの濃度で維持しており、高いNAD ⁺ /NADH比により、この補酵素は酸化剤と還元剤の両方として作用することができます。^{[ 60 ]}対照的に、NADPHの主な機能は同化作用における還元剤としてであり、この補酵素は脂肪酸合成や光合成などの経路に関与しています。NADPHは強力な還元剤として酸化還元反応を促進するために必要であるため、NADP ⁺ /NADPH比は非常に低く保たれています。^{[ 60 ]}

NADHは異化作用において重要であるが、糖新生などの同化反応にも使用される。^{[ 61 ]}同化作用におけるNADHの必要性は、少量のエネルギーしか放出しない栄養素で生育する原核生物にとって問題となる。例えば、ニトロバクターなどの硝化細菌は亜硝酸塩を硝酸塩に酸化し、プロトンをポンプしてATPを生成するのに十分なエネルギーを放出するが、NADHを直接生成するには十分ではない。^{[ 62 ]}同化反応にはNADHが依然として必要であるため、これらの細菌は亜硝酸酸化還元酵素を使用して、電子伝達系の一部を逆方向に動かしてNADHを生成するのに十分なプロトン駆動力を生成する。^{[ 63 ]}

非酸化還元的な役割

補酵素NAD ⁺はADPリボース転移反応でも消費されます。例えば、ADPリボシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素は、この分子のADPリボース部分をタンパク質に付​​加し、ADPリボシル化と呼ばれる翻訳後修飾を行います。^{[ 64 ]} ADPリボシル化には、単一のADPリボース部分の付加（モノADPリボシル化）と、ADPリボースが長い分岐鎖でタンパク質に転移する（ポリ(ADPリボシル)化）の2種類があります。^{[ 65 ]}モノADPリボシル化は、コレラ毒素などの細菌毒素群のメカニズムとして最初に同定されましたが、正常な細胞シグナル伝達にも関与しています。^{[ 66 ] [ 67 ]}ポリ(ADPリボシル)化は、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼによって行われます。^{[ 65 ] [ 68 ]}ポリ(ADP-リボース)構造は、いくつかの細胞イベントの調節に関与しており、DNA修復やテロメア維持などのプロセスにおいて、細胞核内で最も重要である。^{[ 68 ]}細胞内でのこれらの機能に加えて、最近、細胞外ADP-リボシルトランスフェラーゼ群が発見されたが、その機能は不明のままである。^{[ 69 ]} NAD ^{+ は、5'末端修飾として細胞}RNAに付加されることもある。^{[ 70 ]}

この補酵素の細胞シグナル伝達におけるもう一つの機能は、セカンドメッセンジャーシステムの一部として、ADPリボシルシクラーゼによってNAD ⁺から生成される環状ADPリボースの前駆体としての役割である。^{[ 71 ]}この分子は、細胞内貯蔵庫からカルシウムを放出することでカルシウムシグナル伝達に関与する。^{[ 72 ]}これは、小胞体などの細胞小器官の膜に存在するリアノジン受容体と呼ばれるカルシウムチャネルに結合して開き、転写因子NAFC3の活性化を誘導することによって行われる。 ^{[ 73 ]}

NAD ^{+ は、} CD38、CD157、PARP、NAD 依存性脱アセチル化酵素(サーチュイン、Sir2など)といったさまざまな NAD + 消費酵素によっても消費されます。 ^{[ 74 ] [ 75 ]}これらの酵素は、基質タンパク質からアセチル基を NAD ⁺の ADP リボース部分に転移させることで作用します。これにより補酵素が切断され、ニコチンアミドと O-アセチル-ADP-リボースが放出されます。サーチュインは主にヒストンの脱アセチル化とヌクレオソーム構造の変化を介して転写の調節に関与しているようです。^{[ 76 ]}しかし、非ヒストンタンパク質もサーチュインによって脱アセチル化されることがあります。サーチュインのこれらの活性は、老化の調節におけるその重要性から特に興味深いものです。^{[ 77 ] [ 78 ]}

他のNAD依存性酵素には、細菌DNAリガーゼがあり、これはNAD ^+を基質として、一方のDNA末端の5'リン酸にアデノシン一リン酸（AMP）部分を供与することで2つのDNA末端を結合します。この中間体は、もう一方のDNA末端の3'ヒドロキシル基によって攻撃され、新しいホスホジエステル結合が形成されます。^{[ 79 ]}これは、ATPを使用してDNA-AMP中間体を形成する真核生物DNAリガーゼとは対照的です。 ^{[ 80 ]}

^{Liらは、NAD +が}タンパク質間相互作用を直接調節することを発見した。 ^{[ 81 ]また、加齢に伴うDNA修復の低下の原因の一つは、加齢に伴うNAD +}レベルの低下により、タンパク質DBC1（Deleted in Breast Cancer 1）とPARP1（poly[ADP–ribose] polymerase 1）の結合が増加することである可能性も示している。^{[ 81 ]}加齢に伴う 細胞内NAD+濃度の低下は、老化プロセスおよび加齢に伴う慢性疾患の発症に寄与していると考えられる。[82] しかし、ヒトにおける加齢に伴うNAD+低下の^証拠は依然として一貫性^がなく、検査^する組織または生物学的コンパートメントによって異なる可能性があり、最近の研究では、年齢やライフスタイル介入に関わらず、全血NAD ⁺レベルは安定していると報告されている。^{[ 83 ]したがって、NAD +}代謝の調節は、癌、放射線反応、および老化の文脈で研究されてきた。^{[ 81 ]}

^{NAD +}と NADH を生成および利用する酵素は、薬理学と将来の疾患治療の研究の両方において重要である。 ^{[ 92 ]}医薬品設計と医薬品開発では、NAD ^{+ を}3 つの方法で利用している。すなわち、医薬品の直接的な標的として、 NAD 依存性酵素の活性を変化させる構造に基づく酵素阻害剤または活性化剤を設計することによって、そして NAD ⁺生合成を阻害することによってである。^{[ 93 ]}

がん細胞は解糖系を亢進させ、NADは解糖系を促進するため、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NADサルベージ経路）はがん細胞でしばしば増幅される。^{[ 94 ] [ 95 ]}

アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、および多発性硬化症の治療における潜在的な用途について研究されてきた。^{[ 4 ] [ 78 ] [ 96 ] [ 75 ]}パーキンソン病患者を対象としたNADH（NADH前駆体を除外）のプラセボ対照臨床試験では、効果は示されなかった。^{[ 97 ]}

NAD ^{+ は、}結核菌によって引き起こされる感染症である結核の治療に使用される薬剤イソニアジドの直接の標的でもあります。イソニアジドはプロドラッグであり、細菌に入るとペルオキシダーゼ酵素によって活性化され、化合物がフリーラジカルの形に酸化されます。^{[ 98 ]}このラジカルは NADH と反応して、エノイルアシルキャリアタンパク質還元酵素[99]およびジヒドロ葉酸還元酵素[100]の非常に強力な阻害剤^である付加物^{を生成します}。

多くの酸化還元酵素はNAD ⁺とNADHを基質として利用し、高度に保存された構造モチーフを用いて結合するため、NAD ⁺に基づく阻害剤が1つの酵素に特異的であるという考えは驚くべきものです。^{[ 101 ]}しかし、これは可能です。たとえば、ミコフェノール酸とチアゾフリンという化合物に基づく阻害剤は、NAD ^{+結合部位で}IMP脱水素酵素を阻害します。この酵素はプリン代謝において重要であるため、これらの化合物は抗がん剤、抗ウイルス剤、または免疫抑制剤として有用である可能性があります。^{[ 101 ] [ 102 ]}他の薬剤は酵素阻害剤ではなく、NAD ⁺代謝に関与する酵素を活性化します。サーチュインは、これらのNAD依存性脱アセチル化酵素の活性化が一部の動物モデルで寿命を延ばすため、このような薬剤の特に興味深い標的です。^{[ 103 ]}レスベラトロールなどの化合物はこれらの酵素の活性を高め、脊椎動物^{[ 104 ]}および無脊椎動物モデル生物の両方で老化を遅らせる能力において重要である可能性がある。^{[ 105 ] [ 106 ]}ある実験では、1週間NADを投与されたマウスは核とミトコンドリア間のコミュニケーションが改善された。^{[ 107 ]}

細菌とヒトなど、生物間でNAD ^{+生合成の}代謝経路に違いがあるため、この代謝領域は新しい抗生物質の開発にとって有望な領域である。^{[ 108 ] [ 109 ]}例えば、ニコチンアミドをニコチン酸に変換する酵素ニコチンアミダーゼは、ヒトには存在しないが酵母や細菌には存在するため、創薬の標的となっている。^{[ 41 ]}

細菌学では、NAD（因子Vとも呼ばれる）は、一部の培養困難な細菌の培養培地のサプリメントとして使用される。^{[ 110 ]}

高額な無認可のNAD+点滴療法が、英国ではアルコール依存症や薬物乱用に対する「臨床的に証明された」「効果的な」治療法であると主張されている。NAD+は英国では医療用途として承認も認可もされておらず、広告や医薬品に関する規則に違反している可能性があり、治療が効くという証拠もない。医療専門家は「全くのナンセンスだ」と述べている。「試験も証明もされていない。その有効性や長期的な安全性については何もわかっていない」。2024年11月に発表され、700回引用された、実験用ラットのNAD+レベルが加齢とともに低下すると主張する研究は、画像が操作されていたことが判明し、出版社の要請に応じて基礎データが提供されなかったため撤回された。^{[ 111 ]}

補酵素NAD ^+は、 1906年にイギリスの生化学者アーサー・ハーデンとウィリアム・ジョン・ヤングによって初めて発見されました。 ^{[ 112 ]}彼らは、煮沸して濾過した酵母エキスを加えると、煮沸していない酵母エキス中のアルコール発酵が著しく促進されることに気付きました。彼らは、この効果の原因となる未確認の因子を共発酵因子と呼びました。酵母エキスからの長く困難な精製を経て、この耐熱性因子はハンス・フォン・オイラー＝チェルピンによってヌクレオチド糖リン酸であることが特定されました。^{[ 113 ]} 1936年、ドイツの科学者オットー・ハインリヒ・ワールブルクは、ヒドリド転移におけるヌクレオチド補酵素の機能を示し、ニコチンアミド部分が酸化還元反応の部位であることを特定しました。^{[ 114 ]}

NAD ⁺のビタミン前駆体は、1938 年にConrad Elvehjem が肝臓にニコチンアミドの形で「抗黒舌」活性があることを示したときに初めて特定されました。^{[ 115 ]}その後、1939 年に、ニコチン酸がNAD ^{+ の}合成に使用されるという最初の強力な証拠を提供しました。^{[ 116 ]} 1940 年代初頭、Arthur Kornberg は生合成経路の酵素を初めて検出しました。^{[ 117 ]} 1949 年に、アメリカの生化学者 Morris Friedkin とAlbert L. Lehninger は、NADH がクエン酸回路などの代謝経路を酸化的リン酸化における ATP の合成と結びつけていることを証明しました。^{[ 118 ] 1958 年に、Jack Preiss と Philip Handler は NAD +}の生合成に関与する中間体と酵素を発見しました。^{[ 119 ] [ 120 ]}ニコチン酸からのサルベージ合成は、プレイス・ハンドラー経路と呼ばれています。2004年に、チャールズ・ブレナーと共同研究者らは、NAD ^+へのニコチンアミドリボシドキナーゼ経路を発見しました。^{[ 121 ]}

NAD(P)の非酸化還元的な役割は後に発見された。^{[ 3 ]}最初に特定されたのは、1960年代初頭に観察された、ADPリボシル化反応におけるNAD ⁺のADPリボース供与体としての使用であった。^{[ 122 ] 1980年代と1990年代の研究により、NAD +}とNADP ⁺代謝物の細胞シグナル伝達における活性が明らかになった 。例えば、1987年に発見された環状ADPリボースの作用などである。 ^{[ 123 ]}

^{NAD +}の代謝は21 世紀に入っても集中的な研究分野であり続け、2000 年にLeonard P. Guarenteの研究室の Shin-ichiro Imai 氏らが、NAD ⁺依存性タンパク質脱アセチル化酵素であるサーチュインを発見したことで関心が高まった。^{[ 124 ]} 2009 年に Imai 氏は、哺乳類の老化と寿命の主要な調節因子はサーチュイン1と主要な NAD ⁺合成酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT) であるという「NAD ワールド」仮説を提唱した。^{[ 125 ]} 2016 年に Imai 氏は、脂肪組織由来の細胞外 NAMPT が骨格筋細胞由来のミオカインと連携して視床下部(制御センター)のNAD ⁺を維持するという仮説である「NAD ワールド 2.0」に自身の仮説を拡張した。^{[ 126 ]} 2018年にNapa Therapeuticsが設立され、 Eric Verdinの研究室で行われたNAD代謝の研究に基づき、新たな老化関連標的に対する薬剤の開発が行われた。^{[ 127 ]} 

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