電圧依存性陰イオンチャネル

真核生物ポリン
ヒトの電圧依存性アニオンチャネルの結晶構造。矢印は特徴的なベータバレルを形成する反平行ベータシートを示す。
識別子
シンボル	ポリン3
パム	PF01459
インタープロ	著作権
プロサイト	PDOC00483
TCDB	1.B.8
OPMスーパーファミリー	189
OPMタンパク質	3emn
医療機器	cd07306
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

電位依存性陰イオンチャネル、またはミトコンドリアポリンは、ミトコンドリア外膜に位置するポリン イオンチャネルの一種である。^{[1] [2]}このチャネルが細胞表面膜に発現しているかどうかについては議論がある。^{[3] [4] [5]}

真核生物のミトコンドリア外膜のこの主要タンパク質は、小さな親水性分子の一般的な拡散孔として機能する電圧依存性陰イオン選択チャネル（VDAC）を形成します。 ^{[6] [7] [8] [9]}このチャネルは、膜電位が低いかゼロのときに開いた構造をとり、30～40 mVを超える電位では閉じた構造をとります。VDACは、ミトコンドリアと細胞質の間のイオンと分子の交換を促進し、他のタンパク質や小分子との相互作用によって制御されます。^[10]

このタンパク質は約280個のアミノ酸を含み、ミトコンドリア外膜にまたがるベータバレルを形成します。 ^{[11] [12]}

1976 年の発見以来、VDAC タンパク質の機能と構造の広範な解析が行われてきました。この細孔の顕著な特徴は、平面脂質二重層に再構成されると、代謝物の流量が多い陰イオン選択性の高伝導状態と、代謝物の通過が制限される陽イオン選択性の低伝導状態の間で電圧依存的に切り替わるという点です。

最初の発見から30年以上経った2008年、VDAC-1の3つの独立した構造プロジェクトが完了しました。最初のものは多次元NMR分光法によって解決されました。2番目は結晶構造データを使用したハイブリッドアプローチを適用しました。3番目は、 X線結晶構造解析技術によって決定されたマウスVDAC-1結晶に関するものでした。VDAC-1の3D構造の3つのプロジェクトは、多くの構造的特徴を明らかにしました。まず、VDAC-1は奇数の鎖を持つ外膜βバレルタンパク質の新しい構造クラスを表しています。もう1つの側面は、残基E73の負に帯電した側鎖が疎水性膜環境に向いていることです。3つの異なる研究室によって異なる実験ソースで得られた19ストランドの3D構造は、天然膜ソースからのEMおよびAFMデータに適合し、VDAC-1の生物学的に関連する状態を表しています。^[10]

膜電位が 30 mV (正または負) を超えると、VDAC は閉じた状態になり、電圧がこの閾値を下回ると開いた状態に移行します。どちらの状態も単純な塩の通過を許可しますが、VDAC はほとんどの代謝物が属するカテゴリである有機アニオンに対してははるかに厳しいです。^[13]タンパク質内の構造変化に電圧変化を結び付ける正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、Thomas らによる研究では、タンパク質が閉じた形態に遷移すると、電圧変化によってタンパク質の大部分がチャネルから除去され、有効細孔半径が減少することが示唆されています。^[14]いくつかのリジン残基と Glu-152 は、タンパク質内の特に重要なセンサー残基として関与しています。^[15]

電位依存性イオンチャネルは、ミトコンドリア外膜を介した代謝およびエネルギーの流れを制御する上で重要な役割を果たしている。ATP 、ADP、ピルビン酸、リンゴ酸、およびその他の代謝物の輸送に関与しており、代謝経路の酵素と広範囲に通信している。^[13] ATP依存性細胞質酵素ヘキソキナーゼ、グルコキナーゼ、グリセロールキナーゼ、およびミトコンドリア酵素クレアチンキナーゼは、いずれもVDACに結合することがわかっている。この結合により、これらの酵素はミトコンドリアから放出されたATPに近接することになる。特に、ヘキソキナーゼの結合は、解糖と酸化的リン酸化のカップリングにおいて重要な役割を果たしていると考えられている。^[14]さらに、VDACはミトコンドリア内外のCa ²⁺輸送の重要な調節因子である。 Ca ^{2+ は}ピルビン酸脱水素酵素やイソクエン酸脱水素酵素などの代謝酵素の補因子であるため、エネルギー産生と恒常性はともにVDACのCa ²⁺透過性によって影響を受ける。^[16]

VDACはアポトーシスにも関与していることが示されています。^[17]アポトーシスの間、VDACはミトコンドリア膜透過性遷移孔を変更して、シトクロムcなどのアポトーシス因子を放出します。しかし、VDACはミトコンドリア膜透過性遷移孔の必須成分ではありません。シトクロムcはミトコンドリア内の酸化的リン酸化に重要な役割を果たしますが、細胞質では、細胞死に大きな役割を果たすカスパーゼと呼ばれるタンパク質分解酵素を活性化します。 ^[18] VDACが促進するシトクロムcの放出のメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、いくつかの研究では、個々のサブユニット間のオリゴマー化によってシトクロムcが通過できる大きな柔軟な孔が形成される可能性があることが示唆されています。^[19]さらに重要な要因は、シトクロムcの放出もBcl-2タンパク質ファミリーによって制御されていることです。BaxはVDACと直接相互作用して孔サイズを拡大し、シトクロムcの放出を促進しますが、抗アポトーシスBcl-xLはまったく逆の効果を生み出します。^[20]実際、VDACを阻害する抗体は、単離されたミトコンドリアと細胞全体の両方でBaxを介したシトクロムcの放出も妨げることが示されています。^[21]アポトーシスにおけるこの重要な役割は、VDACが化学療法薬の潜在的なターゲットであることを示唆しています。

酵母にはこのファミリーの2つのメンバー（遺伝子POR1とPOR2）が含まれており、脊椎動物には少なくとも3つのメンバー（遺伝子VDAC1、VDAC2、VDAC3）が含まれています。^[11]

ヒトは、他の多くの高等真核生物と同様に、3つの異なるVDAC、VDAC1、VDAC2、VDAC3をコードしている。TOMM40およびTOMM40Lとともに、これらは進化的に関連したβバレルファミリーを構成している。^[22]

植物は最も多くのVDACを持っています。シロイヌナズナは4つの異なるVDACをコードしていますが、この数は他の種ではさらに多くなります。^[23]

• 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における電圧依存性 + 陰イオン + チャネル