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グルカゴンは、膵臓のα細胞によって産生されるペプチドホルモンです。血流中のグルコースと脂肪酸の濃度を上昇させ、体内の主要な異化ホルモンと考えられています。 [ 5 ]また、多くの健康状態を治療するための薬としても使用されています。その効果は、細胞外グルコースを低下させるインスリンとは逆です。[ 6 ]グルカゴンは、 GCG遺伝子によってコードされるプログルカゴンから産生されます。
血中のグルコース量が少なすぎると、膵臓からグルカゴンが分泌されます。グルカゴンは肝臓にグリコーゲン分解を促し、貯蔵グリコーゲンをグルコースに変換して血流に放出します。[ 7 ]一方、高血糖はインスリンの分泌を刺激します。インスリンは、インスリン依存性組織によるグルコースの取り込みと利用を可能にします。このように、グルカゴンとインスリンは、血糖値を安定に保つフィードバックシステムの一部です。グルカゴンはエネルギー消費を増加させ、ストレス条件下で上昇します。[ 8 ]グルカゴンはセクレチンファミリーのホルモンに属します。
グルカゴンは29個のアミノ酸からなるポリペプチドです。ヒトにおけるその一次構造は次のとおりです。NH 2 - His - Ser - Gln - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Tyr - Ser - Lys - Tyr - Leu - Asp - Ser - Arg - Arg - Ala - Gln - Asp - Phe - Val - Gln - Trp - Leu - Met - Asn - Thr - COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT) 。
このホルモンは、膵臓の内分泌部に位置するランゲルハンス島のα細胞（アルファ細胞）から合成され分泌されます。グルカゴンは、プレプログルカゴン遺伝子Gcgから生成されます。プレプログルカゴンは、まずシグナルペプチダーゼによってシグナルペプチドが除去され、160個のアミノ酸からなるタンパク質プログルカゴンが形成されます。[ 10 ]次に、プログルカゴンは、膵臓のランゲルハンス島α細胞でプロタンパク質コンバターゼ2によってグルカゴン（アミノ酸33-61）に切断されます。腸管L細胞では、プログルカゴンは、グリセンチン（1-69）、グリセンチン関連膵ポリペプチド（1-30）、オキシントモジュリン（33-69）、グルカゴン様ペプチド1（72-107または108）、およびグルカゴン様ペプチド2（126-158）という代替産物に切断されます。[ 10 ]
げっ歯類では、α細胞は膵島の外縁部に位置しています。ヒトの膵島構造はそれほど分離されておらず、α細胞は膵島全体に分布し、β細胞と近接しています。グルカゴンは胃のα細胞によっても産生されます。[ 11 ]
最近の研究では、グルカゴン産生は膵臓以外でも起こる可能性があり、腸が膵臓外グルカゴン合成の最も可能性の高い部位であることが示されています。[ 12 ]
通常は自由に行われるグルカゴンの産生は、膵臓のβ細胞からインスリンとともに分泌されるペプチドホルモンであるアミリンによって抑制/調節される。 [ 13 ]血漿グルコース濃度が低下すると、それに続くアミリン分泌の減少によりα細胞への抑制が緩和され、グルカゴンの分泌が可能になる。
グルカゴンの分泌は、以下の要因によって刺激される。
グルカゴンの分泌は以下によって阻害される：
グルカゴンは一般的に、糖新生とグリコーゲン分解を促進することで血中のグルコース濃度を上昇させる。[ 21 ]また、グルカゴンは脂肪組織と肝臓での脂肪酸合成を減少させ、これらの組織での脂肪分解を促進することで、脂肪酸を血中に放出させ、必要に応じて骨格筋などの組織で異化されてエネルギーを生成する。[ 22 ]
グルコースは、多糖類であるグリコーゲン（グルコース分子からなるポリマーであるグルカン）の形で肝臓に貯蔵されます。肝細胞（肝細胞）にはグルカゴン受容体があります。グルカゴンがグルカゴン受容体に結合すると、肝細胞はグリコーゲンを個々のグルコース分子に変換し、血流中に放出します。この過程はグリコーゲン分解と呼ばれます。これらの貯蔵量が枯渇すると、グルカゴンは肝臓と腎臓に糖新生によって追加のグルコースを合成するように促します。グルカゴンは肝臓での解糖を停止させ、解糖中間体を糖新生に送り込みます。
グルカゴンは脂肪分解を介してグルコース産生速度も調節する。グルカゴンはインスリン抑制状態（1型糖尿病など）のヒトにおいて脂肪分解を誘導する。[ 23 ]
グルカゴン産生は、まだ解明されていない経路を介して中枢神経系に依存しているようです。無脊椎動物では、眼柄の除去がグルカゴン産生に影響を与えることが報告されています。若いザリガニの眼柄を切除すると、グルカゴン誘発性高血糖症が引き起こされます。[ 24 ]
グルカゴンは、細胞の形質膜に存在するGタンパク質共役型受容体であるグルカゴン受容体に結合します。受容体の構造変化により、 α 、β、γサブユニットからなるヘテロ三量体タンパク質であるGタンパク質が活性化されます。Gタンパク質が受容体と相互作用すると、構造変化が起こり、 αサブユニットに結合していたGDP分子がGTP分子に置き換わります。[ 25 ]この置換により、αサブユニットがβおよびγサブユニットから遊離します。αサブユニットは、カスケードの次の酵素であるアデニル酸シクラーゼを特異的に活性化します。
アデニル酸シクラーゼは環状アデノシン一リン酸（環状AMPまたはcAMP）を生成し、これがプロテインキナーゼA（cAMP依存性プロテインキナーゼ）を活性化します。この酵素は、次にホスホリラーゼキナーゼを活性化し、ホスホリラーゼキナーゼはグリコーゲンホスホリラーゼb（PYG b）をリン酸化して、ホスホリラーゼa（PYG a）と呼ばれる活性型に変換します。ホスホリラーゼaは、グリコーゲンポリマーからグルコース1-リン酸を放出する酵素です。この経路の一例として、グルカゴンが膜貫通タンパク質に結合する場合が挙げられます。膜貫通タンパク質はGαβγと相互作用します。GαsはGβγから分離し、膜貫通タンパク質アデニル酸シクラーゼと相互作用します。アデニル酸シクラーゼはATPをcAMPに変換する反応を触媒します。cAMPはプロテインキナーゼAに結合し、複合体はグリコーゲンホスホリラーゼキナーゼをリン酸化します。[ 26 ]リン酸化されたグリコーゲンホスホリラーゼキナーゼはグリコーゲンホスホリラーゼをリン酸化する。リン酸化されたグリコーゲンホスホリラーゼはグリコーゲンからグルコース単位を切り離し、グルコース1-リン酸とする。
さらに、肝臓における解糖と糖新生の協調的な制御は、フルクトース 2,6-ビスリン酸と呼ばれる強力な解糖活性化因子の形成を触媒する酵素のリン酸化状態によって調整される。[ 27 ]グルカゴンによって開始されたカスケードによって刺激された酵素プロテインキナーゼ A (PKA) は、フルクトース 2,6-ビスホスファターゼとホスホフルクトキナーゼ-2の両方の酵素を含む二機能性ポリペプチド鎖の単一のセリン残基もリン酸化する。グルカゴンによって開始されたこの共有結合リン酸化は、前者を活性化し、後者を阻害する。これは、フルクトース2,6-ビスリン酸（解糖系の主要な調節段階である酵素ホスホフルクトキナーゼ-1の強力な活性化因子） [ 28 ]を触媒する反応を、その生成速度を遅くすることによって調節し、それによって解糖経路の流れを阻害し、糖新生が優勢になるようにします。このプロセスは、グルカゴンが存在しない場合（つまり、インスリンが存在する場合）には可逆的です。
グルカゴンによるPKAの刺激は、解糖酵素ピルビン酸キナーゼ[ 29 ]を不活性化し、グリコーゲンシンターゼ[ 30 ]を不活性化し、肝細胞内でグリセリドをグリセロールと遊離脂肪酸に分解するホルモン感受性リパーゼ[ 31 ]を活性化する。
グルカゴンは、cAMP依存性および/またはcAMP非依存性キナーゼを介して、アセチルCoAからマロニルCoAを生成するアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）も不活性化する。 [ 32 ]
マロニルCoAは、新規合成中にACCによって生成される産物であり、 β酸化のために脂肪酸をミトコンドリアの膜間腔に運ぶのに重要なミトコンドリア酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（CPT1）のアロステリック阻害剤である。 [ 33 ]グルカゴンは、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害と、前述のフルクトース2,6-ビスリン酸の減少による解糖の減少によって、マロニルCoAを減少させる。したがって、マロニルCoAの減少は、グルカゴンの脂肪酸代謝増加効果の共通の調節因子である。
グルカゴンの異常な上昇は、グルカゴノーマなどの膵臓腫瘍によって引き起こされる可能性があり、その症状には壊死性遊走性紅斑[ 34 ]、アミノ酸の減少、高血糖などがあります。これは単独で発生することもあれば、多発性内分泌腫瘍症1型に関連して発生することもあります[ 35 ]。
グルカゴンの上昇は、診断されていない、または治療が不十分な1型糖尿病における高血糖性ケトアシドーシスの主な原因です。β細胞が機能しなくなると、インスリンと膵臓GABAが存在しなくなり、グルカゴンの自由走行放出が抑制されなくなります。その結果、グルカゴンはα細胞から最大量放出され、グリコーゲンが急速にグルコースに分解され、急速なケトン体生成が起こります。 [ 36 ] 1型糖尿病の成人の一部は、インスリンなしでソマトスタチン（グルカゴン産生を阻害する）を投与された場合、ケトアシドーシスに達するまでに平均8時間長くかかることがわかりました（18時間対10時間）。[ 37 ]グルカゴンを阻害することは糖尿病治療の一般的な考え方ですが、そうすると、血糖値が十分に安定している患者で不安定な糖尿病を引き起こす可能性があると警告する人もいます。
α細胞（およびそれに伴うグルカゴン）の欠如は、膵全摘術後の血糖値の極端な変動の主な要因の一つと考えられている。
1920年代初頭、いくつかの研究グループは、糖尿病動物に膵臓抽出物を注射すると、インスリンによる血糖値の低下の前に一時的に血糖値が上昇することに注目した。[ 10 ] 1922年、C. キンボールとジョン R. マーリンは、この血糖値上昇の原因となる膵臓抽出物の成分を特定し、「グルカゴン」と名付けた。これは「グルコースアゴニスト」の合成語である。[ 10 ] [ 38 ] 1950年代、イーライリリーの科学者たちは純粋なグルカゴンを単離し、結晶化させ、そのアミノ酸配列を決定した。[ 10 ] [ 39 ] [ 40 ]これにより、1959年にロジャー・ウンガーの研究グループによって記述された、グルカゴンを検出するための最初のラジオイムノアッセイが開発された。 [ 10 ]
生理機能や疾患におけるその役割についてのより完全な理解は、特定のラジオイムノアッセイが開発された1970年代まで確立されなかった。[ 41 ]
1979年、マサチューセッツ総合病院のジョエル・ハベナーの研究室で働いていたリチャード・グッドマンは、ソマトスタチンを研究するために、アメリカアンコウのブロックマン体から膵島細胞を採取した。[ 42 ] アンコウの膵島細胞のDNAを細菌に組み込むことで、グッドマンはソマトスタチンをコードする遺伝子を特定することができた。[ 42 ] P. ケイ・ランドはハベナーの研究室に加わり、グッドマンの細菌を使ってグルカゴンの遺伝子を探索した。[ 42 ] 1982年、ランドとグッドマンは、プログルカゴン遺伝子がグルカゴンと2つの新規ペプチドという3つの異なるペプチドをコードしていることを発見し、発表した。[ 42 ]カイロン社 のグレアム・ベルが率いるチームは、後者の2つのペプチドを単離し、それらは現在グルカゴン様ペプチド-1とグルカゴン様ペプチド-2として知られている。[ 42 ]これにより、グルカゴン様ペプチド-1受容体の発見、そしてその受容体を標的とする薬剤、すなわちGLP-1受容体作動薬 の発見への道が開かれた。[ 42 ]