ミトコンドリアの分裂

ミトコンドリア分裂は、ミトコンドリアが2つの別々のミトコンドリア細胞器官に分裂または分離するプロセスです。ミトコンドリア分裂は、2つのミトコンドリアが融合して1つの大きなミトコンドリアを形成するミトコンドリア融合によって阻止されます。 ^[1]融合により、ミトコンドリアネットワークが長くなります。健康な細胞では、ミトコンドリア分裂と融合はバランスが取れており、これらのプロセスの破壊はさまざまな疾患に関連しています。ミトコンドリア分裂は、ミトコンドリアDNA複製プロセスと連携しています。^[2]ミトコンドリア分裂に関与するタンパク質のいくつかは特定されており、これらのタンパク質のいくつかの変異はミトコンドリア疾患に関連しています。^{[3]ミトコンドリア分裂は、細胞のストレス応答と}アポトーシス（プログラム細胞死）に役割を果たしています。 ^[4]

Drp1タンパク質は、大型GTPaseのダイナミンファミリーのメンバーであり、 DNM1L遺伝子から転写されます。選択的スプライシングにより、組織特異的なミトコンドリア分裂を制御する Drp1 の少なくとも 10 種類のアイソフォームが生成されます。^[5] Drp1 は、ミトコンドリアとペルオキシソームの両方の分裂に関与しています。折り畳まれた Drp1 モノマーは、ヘッド、ネック、ストーク、テールの 4 つの領域で構成されています。ヘッド領域は GTPase (G) ドメインであり、ネックは 3 つのバンドルシグナル伝達要素 (BSE) で構成されています。ストークは、3 つのインターフェイス相互作用に参加する 2 つのユニットで構成されています。これらの相互作用により、Drp1 はより高次のオリゴマーに組み立てられます。まず、2 つのモノマーがストークの疎水性パッチを介してダイマーに結合し、次に 2 つのダイマーがテトラマーに結合し、最後にテトラマーがより大きなオリゴマー構造に組み立てられます。^[5]

Drp1はミトコンドリア膜に局在していないが、いくつかのアダプタータンパク質との相互作用を介してミトコンドリア膜と結合することができる。酵母細胞（ミトコンドリア分裂の研究のための一般的なモデル）では、外膜タンパク質Fis1がMdv1およびCaf4と結合し、それらがDrp1をリクルートする。哺乳類では、FIS1は分裂には参加しないが、代わりにミトファジーで役割を果たす。^[6]ヒト細胞では、4つのアダプタータンパク質がミトコンドリアへのDrp1のリクルートを助けることができる：FIS1、MiD49、MiD51、およびMFF。^{[7] [8]} MIEF1とも呼ばれるMiD51は、Drp1の機能を阻害し、ミトコンドリアの分裂ではなく融合を促進することができる。^[9]

Drp1の調節は、Ser616とSer637残基のリン酸化によって起こる。Ser616のリン酸化はDrp1の活性を促進し、ミトコンドリア分裂を促進するが、Ser637のリン酸化はDrp1を阻害する。カルシウムイオン濃度の上昇によって活性化されるカルシニューリンは、Ser637部位を脱リン酸化して分裂を促進することができる。^[5]

ミトコンドリアは小胞体（ER）との接触部位を形成し、そこで前収縮部位が形成されるが、これは分裂に必要ではあるが十分ではない。ER局在タンパク質である反転フォルミン2（INF2）は、ミトコンドリア上のSPIRE1Cの助けを借りて^[10] 、アクチンの重合を促進する。アクチンの束はこれらの部位で対角線上に交差し、ミオシンIIをリクルートし、Drp1をミトコンドリアに局在させるのに役立つ。^[11]アクチン束はDrp1タンパク質の貯蔵庫として機能し、ミトコンドリア表面への組み立てのためのプールを提供する。アクチンの重合はまた、ERからミトコンドリアへのカルシウムイオンの流入を引き起こし、Drp1のSer637の脱リン酸化をもたらし、ミトコンドリアの分裂につながる。

Drp1 は通常、ミトコンドリア膜を取り囲み収縮させる 16 個のモノマーからなるリングに組み立てられます。複数の Drp1 リングは膜をチューブ状にするらせん構造を形成することがあります。^[12]隣接する Drp1 モノマーの G ドメインは相互作用し (GG 相互作用)、触媒部位を再配置して GTP 加水分解を誘導し、構造変化を引き起こします。これらの変化は最終的な膜切断を助け、2 つの別々のミトコンドリアを生成します。最終的な膜分離の正確なメカニズムはまだ完全には解明されていません。^[5]

分裂を進行させるには、ホスファチジルイノシトール4-リン酸（PI(4)P）がミトコンドリア膜に運ばれなければなりません。PI(4)Pをミトコンドリア-ER接触部位に運ぶ方法の1つは、ゴルジ体経由です。ゴルジ体には膜上に局在するARF1タンパク質が含まれており、これがPI(4)Pの合成を促進するキナーゼをリクルートします。その後、PI(4)Pはゴルジ体由来の小胞を介してミトコンドリア-ER接触部位に運ばれます。^[13]

リソソームはミトコンドリアの分裂にも頻繁に関与しますが、このプロセスに必須というわけではありません。ミトコンドリアとリソソームの接触は、リソソームおよびミトコンドリア外膜タンパク質 TBC1D15 と関連する Rab7 タンパク質によって媒介されます。分裂が進む前に、Rab7 は GTP を加水分解してリソソームから解離します。さらに、ER とリソソームの接触も発生しますが、これも Rab7 に依存します。これらの接触のサブセットは、オキシステロール結合タンパク質関連タンパク質 1L (ORP1L) によって媒介されます。ORP1L は、Rab7 を介してリソソームと相互作用し、VAMP 関連タンパク質 (VAP) を介して ER と相互作用します。これにより、ミトコンドリア、ER、およびリソソームの間に 3 方向の接触部位が形成されます。

リソソームは、Drp1がミトコンドリア膜にリクルートされた後にのみERにリクルートされます（Drp1のリクルートは前収縮後に発生します）。ORP1Lは、PI（4）Pをリソソームからミトコンドリアに転送するためにも必要です。したがって、PI（4）Pはゴルジ体とリソソームの両方からミトコンドリアに運ばれます。ミトコンドリア分裂中に2つの細胞小器官がPI（4）Pを異なる目的で、プロセスの異なる段階で供給するのか、それともミトコンドリア分裂の異なる形態に完全に寄与するのかは不明です。^[14]

最近の調査結果によると、ミトコンドリアは 2 つの異なる分裂メカニズムを経るようです。細長いミトコンドリア ネットワークでは、分裂は中心付近 (中間領域) または両端のいずれか (周辺) で発生します。中間領域と周辺領域の分裂は、異なる細胞プロセスに関連しているようです。中間領域の分裂は、細胞が増殖し、ミトコンドリアの数が増えるときに発生するミトコンドリアの生合成に関連しています。対照的に、周辺領域の分裂は、ネットワークから損傷したミトコンドリア ユニットを除去することに関連しており、これらのミトコンドリアはオートファジーまたはミトファジーの標的となり、分解されます。

末梢分裂は、活性酸素種（ROS）の濃度上昇、膜電位およびpHの低下に先行することが多い。これら2種類の分裂は、異なる分子メカニズムによって制御されている。末梢分裂中は、アダプタータンパク質FIS1が主にDrp1のリクルートメントを担い、中層分裂中は、アダプタータンパク質MFFがDrp1のリクルートメントで重要な役割を果たす。興味深いことに、MiD49とMiD51は両方の形態の分裂に関与している。さらに、ミトコンドリアとのリソソーム接触部位は、末梢分裂中にのみ観察される。^[15]

• ミトコンドリア融合
• 二分裂