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| UCP1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | UCP1、SLC25A7、UCP、脱共役タンパク質1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：113730; MGI : 98894;ホモロジーン: 22524;ジーンカード：UCP1; OMA :UCP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サーモゲニン（発見者からは脱共役タンパク質と呼ばれ、現在では脱共役タンパク質1、またはUCP1として知られている）[5]は、褐色脂肪組織（BAT）に含まれるミトコンドリアキャリアタンパク質です。非ふるえ熱産生によって熱を生成するために使用され、乳児では表面積と体積の比率が高いために起こる熱損失に対抗する上で定量的に重要な役割を果たします。
機構
UCP1 は UCP ファミリーに属し、酸化的リン酸化で生成されるプロトン勾配を減少させる膜貫通タンパク質です。このタンパク質は、ミトコンドリア内膜の透過性を高め、膜間腔に送り込まれたプロトンがミトコンドリアマトリックスに戻り、プロトン勾配を消散させることでこれを行います。褐色脂肪における UCP1 媒介熱生成は呼吸鎖を切り離し、ATP 生成率を低くして基質の酸化を高速化します。UCP1 は、アデニンヌクレオチド転座分子など、他のミトコンドリア代謝物トランスポーターと関連があります。アデニンヌクレオチド転座分子は、ミトコンドリア内膜のプロトンチャネルで、ミトコンドリア膜間腔からミトコンドリアマトリックスへのプロトンの転座を可能にします。UCP1 は褐色脂肪組織に限定されており、組織の膨大な熱生成能力のメカニズムを提供します。
UCP1は褐色脂肪細胞内で脂肪酸によって活性化され、ヌクレオチドによって阻害される。[6]脂肪酸は以下のシグナル伝達カスケードによって放出される：交感神経系末端は、細胞膜上のβ3アドレナリン受容体にノルエピネフリンを放出する。これによりアデニル酸シクラーゼが活性化され、ATPからサイクリックAMP（cAMP）への変換を触媒する。cAMPはタンパク質キナーゼAを活性化し、その活性Cサブユニットを調節Rサブユニットから遊離させる。活性タンパク質キナーゼAは次に、トリアシルグリセロールリパーゼをリン酸化して活性化する。リパーゼはトリアシルグリセロールを遊離脂肪酸に変換し、これがUCP1を活性化して、プリンヌクレオチド（ GDPおよびADP ）による阻害を無効にする。熱発生の終了時に、サーモゲニンは不活性化され、残留脂肪酸は酸化によって除去され、細胞は通常のエネルギー節約状態に戻ります。
UCP1はATP/ADPキャリアタンパク質、またはアデニンヌクレオチド輸送体（ANT）と非常によく似ています。[7] [8] UCP1の提案された交互アクセスモデルは、同様のANTメカニズムに基づいています。[9]基質は膜の細胞質側から半開きのUCP1タンパク質に入り、タンパク質が細胞質側を閉じるので基質はタンパク質内に閉じ込められ、次にタンパク質のマトリックス側が開き、基質がミトコンドリアマトリックスに放出されるようになります。タンパク質の開閉は、タンパク質の膜表面の塩橋が締まったり緩んだりすることによって行われます。ANT上のUCP1のこのモデル化の実証は、膜を越えた基質の輸送に積極的に関与する2つのタンパク質間の多くの保存された残基に見られます。どちらのタンパク質もミトコンドリア内膜に局在する膜貫通タンパク質であり、塩橋、プロリン残基、および細胞質またはマトリックスの状態では閉じたり開いたりできる疎水性または芳香族アミノ酸の類似したパターンを持っています。[7]
構造
ヒト脱共役タンパク質1 UCP1の原子構造は、極低温電子顕微鏡によって解明されました。[10]この構造は、SLC25ファミリーのメンバーの典型的な折り畳み構造を持っています。[11] [12] UCP1は、pH依存的にグアノシン三リン酸によって細胞質開放状態にロックされ、プロトンの漏出を防ぎます。 [10]
進化
UCP1は褐色脂肪組織で発現しているが、機能的には真獣類にのみ見られる。UCP1、またはサーモゲニン遺伝子は、現代の脊椎動物の祖先で発生した可能性が高いが、当初、脊椎動物の祖先が非ふるえ熱産生を暖を取るために利用することはできなかった。この共通祖先の胎盤哺乳類の子孫において熱産生が適応的に選択されるまで、UCP1は褐色脂肪組織においてさらなる暖かさを提供するために現在の機能を進化させた。 [13] UCP1は広範囲の胎盤哺乳類、特に体が小さいものや冬眠するものにおいて重要な熱産生の役割を果たしているが、UCP1遺伝子はいくつかの大型系統（例：ウマ、ゾウ、カイギュウ、クジラ、ハイラックス）および代謝率の低い系統（例：センザンコウ、アルマジロ、ナマケモノ、アリクイ）では機能を失っている。[14]現代脊椎動物の祖先の子孫である魚類や有袋類で最近発見されたUCP1の非熱産生相同遺伝子は、この遺伝子がすべての現代脊椎動物に受け継がれたが、胎盤を持つ哺乳類を除いて、熱産生能力を持たないことを示している。 [15]これはさらに、UCP1が本来の目的が異なっていたことを示唆しており、実際、系統発生および配列解析により、UCP1は胎盤を持つ哺乳類の熱産生に適応したジカルボキシレートキャリアタンパク質の変異型である可能性が高いことが示唆されている。[16]
歴史
1960年代に褐色脂肪組織を調査した研究者らは、褐色脂肪組織は他の組織よりも多くの熱を産生するだけでなく、呼吸連結を短絡、つまり分離させる傾向があることを発見した。[17]分離タンパク質1は1976年にデイビッド・G・ニコルズ、ヴィベケ・バーンソン、ジリアン・ヒートンによって発見され、1978年に発表され、この分離効果の原因となるタンパク質であることが示された。[18]その後、UCP1は1980年に初めて精製され、1988年に初めてクローン化された。[19] [20]
UCP1 の相同タンパク質である脱共役タンパク質 2 (UCP2) は、1997 年に特定されました。UCP2 はさまざまな組織に局在し、活性酸素種 (ROS) の調節に関与していると考えられています。過去 10 年間で、UCP1 の相同タンパク質として、 UCP3、UCP4、UCP5 (BMCP1 または SLC25A14 とも呼ばれる) の 3 つがさらに特定されました。
臨床的関連性
遺伝子導入療法によってUCP1を細胞に送達する方法やそのアップレギュレーションの方法は、余分な代謝物を消散させる能力があるため、肥満治療の研究において重要な研究分野となっている。[21]
参照
- 2,4-ジニトロフェノール（同様の効果を持つ合成小分子プロトンシャトル）
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000109424 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000031710 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: UCP1 脱共役タンパク質 1 (ミトコンドリア、プロトンキャリア)」。
- ^ Fedorenko, Andriy; Lishko, Polina V.; Kirichok, Yuriy (2012-10-12). 「褐色脂肪ミトコンドリアにおける脂肪酸依存性 UCP1 脱共役のメカニズム」. Cell . 151 (2): 400–413. doi : 10.1016 /j.cell.2012.09.010 . ISSN 0092-8674. PMC 3782081. PMID 23063128.
- ^ ab Crichton, Paul G.; Lee, Yang; Kunji, Edmund RS (2017-03-01). 「脱共役タンパク質 1 の分子特性は、従来のミトコンドリアキャリアのようなメカニズムをサポートしています」。Biochimie . UCP1: 40 years and beyond. 134 : 35–50. doi : 10.1016/j.biochi.2016.12.016 . ISSN 0300-9084. PMC 5395090 . PMID 28057583.
- ^ Ruprecht, JJ; Kunji, ERS (2021). 「ミトコンドリアキャリアの輸送の構造メカニズム」Annu Rev Biochem . 90 : 535–558. doi : 10.1146/annurev-biochem-072820-020508 . PMID 33556281.
- ^ Ryan, Renae M.; Vandenberg, Robert J. (2016-03-01). 「交互アクセスモデルの向上」Nature Structural & Molecular Biology 23 ( 3): 187–189. doi :10.1038/nsmb.3179. ISSN 1545-9985. PMID 26931415. S2CID 35913348.
- ^ ジョーンズ、SA;ゴゴイ、P.ループレヒト、JJ;ミシシッピ州キング。リー、Y。ゾッグ、T.失礼します、E。チャンド、D.スティール、S.コパーマン、DM;カリフォルニア州コトリム。ステヤート、J. PG、クライトン。モイセンコヴァ＝ベル、V.くんじ、ERS (2023)。 「ヒト脱共役タンパク質 1 のプリンヌクレオチド阻害の構造基盤」。サイエンスアドバンス。9 (22):eadh4251。Bibcode :2023SciA....9H4251J。土井：10.1126/sciadv.adh4251。PMC 10413660。PMID 37256948。
- ^ Ruprecht, JJ; Kunji, ERS (2020). 「SLC25ミトコンドリアキャリアファミリー：構造とメカニズム」。Trends Biochem. Sci . 45 (3): 244–258. doi : 10.1016/j.tibs.2019.11.001. PMC 7611774. PMID 31787485.
- ^ Kunji, ERS; King, MS; Ruprecht, JJ; Thangaratnarajah, C. (2020). 「SLC25キャリアファミリー：ミトコンドリアの生理学と病理学における重要な輸送タンパク質」.生理学（ベセスダ） . 35（5）：302–327. doi：10.1152/physiol.00009.2020. PMC 7611780 . PMID 32783608.
- ^ クリンゲンスポル、マルティン;フロム、トビアス。ヒューズ、デイビッド A.ラース・マンスケ。ポリュメロポロス、エリアス。リーマン、トビアス。マグダラのトルジオンカ。ヒルシュベルク、ヴェレナ;ヤストロック、マーティン (2008-07-01)。 「UCP1 の古代の様子」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 生体エネルギー学。第15回欧州バイオエネルギー会議 2008。1777 (7): 637–641。土井：10.1016/j.bbabio.2008.03.006。ISSN 0005-2728。PMID 18396149。
- ^ Gaudry, Michael J.; Jastroch, Martin; Treberg, Jason R.; Hofreiter, Michael; Paijmans, Johanna LA; Starrett, James; Wales, Nathan; Signore, Anthony V.; Springer, Mark S.; Campbell, Kevin L. (2017-07-12). 「複数の胎盤哺乳類クレードにおける歴史的偶発事象としての熱産生性 UCP1 の不活性化」. Science Advances . 3 (7): e16028781. Bibcode :2017SciA....3E2878G. doi :10.1126/sciadv.1602878. PMC 5507634. PMID 28706989 .
- ^ 斎藤 茂; 斎藤 クレア 田中; 新貝 龍三 (2008-01-31). 「脱共役タンパク質 1 遺伝子の適応進化が先祖真獣類哺乳類の新たな非ふるえ熱産生の獲得に寄与した」.遺伝子. 408 (1): 37–44. doi :10.1016/j.gene.2007.10.018. ISSN 0378-1119. PMID 18023297.
- ^ Robinson , Alan J.; Overy, Catherine; Kunji, Edmund RS (2008-11-18). 「対称性の分析に基づくミトコンドリアキャリアによる輸送のメカニズム」。 米国科学アカデミー紀要。105 (46): 17766–17771。Bibcode : 2008PNAS..10517766R。doi : 10.1073 / pnas.0809580105。ISSN 0027-8424。PMC 2582046。PMID 19001266。
- ^ Ricquier, Daniel (2017-03-01). 「UCP1、褐色脂肪細胞のミトコンドリア脱共役タンパク質：個人的な貢献と歴史的観点」Biochimie . UCP1: 40年とその先134 : 3–8. doi :10.1016/j.biochi.2016.10.018. ISSN 0300-9084. PMID 27916641.
- ^ Nicholls DG、Bernson VS、Heaton GM (1978)。「エネルギー散逸を制御する褐色脂肪組織ミトコンドリアの内膜成分の同定」。熱産生のエフェクター。Experientia Supplementum。第32巻。pp. 89–93。doi : 10.1007 /978-3-0348-5559-4_9。ISBN 978-3-0348-5561-7. PMID 348493。
- ^ Kozak LP、Britton JH、 Kozak UC 、 Wells JM (1988年9月)。「ミトコンドリア脱共役タンパク質遺伝子。エクソン構造と膜貫通ドメインの相関関係」。The Journal of Biological Chemistry。263 ( 25): 12274–7。doi : 10.1016/S0021-9258(18)37751-2。PMID 3410843。
- ^ Bouillaud F、Raimbault S、Ricquier D (1988年12月)。「ラット脱共役タンパク質遺伝子：完全な配列、一次転写産物の構造、エクソン間の進化的関係」。生化学および生物物理学的研究通信。157 (2): 783–92。doi :10.1016/S0006-291X(88)80318-8。PMID 3202878 。
- ^ Kozak LP、Anunciado-Koza R (2008 年 12 月) 。 「 UCP1 : 肥満への関与と有用性」。International Journal of Obesity。32 ( Suppl 7): S32-8。doi : 10.1038/ijo.2008.236。PMC 2746324。PMID 19136989。
さらに読む
- マッハー、ガブリエル。ケーラー、メラニー。ルプレヒト、アン。クライター、ユルゲン。ヒンタードルファー、ピーター。ポール、エレナ E. (2018 年 3 月)。 「プリンヌクレオチドおよびリン酸によるミトコンドリアUCP1およびUCP3の阻害」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 生体膜。1860年(3): 664–672。土井：10.1016/j.bbamem.2017.12.001。PMC 6118327。PMID 29212043。
- ウルバンコバ、エヴァ。ヴォルチェンコ、アンナ。ポール、ピーター。イェジェク、ペトル。ポール、エレナ E. (2003 年 8 月 29 日)。 「脱共役タンパク質の輸送速度論」。生物化学ジャーナル。278 (35): 32497–32500。土井：10.1074/jbc.M303721200。PMID 12826670。
- Ricquier D、Bouillaud F (2000 年 1 月)。「脱共役タンパク質ホモログ: UCP1、UCP2、UCP3、StUCP、AtUCP」。The Biochemical Journal。345 Pt 2 (2): 161–79。doi : 10.1042/ 0264-6021 :3450161。PMC 1220743。PMID 10620491。
- マジン P (2002 年 4 月)。 「脱共役タンパク質」。内分泌学のアナレス。63 (2 ポイント 1): 106-10。PMID 11994670。
- Del Mar Gonzalez-Barroso M、 Ricquier D、Cassard-Doulcier AM (2000 年 10 月)。「ヒト脱共役タンパク質 1 遺伝子 (UCP1): 肥満研究の現状と展望」。 肥満レビュー。1 (2): 61–72。doi : 10.1046/j.1467-789x.2000.00009.x。PMID 12119988。S2CID 30231289 。
- Cassard AM、Bouillaud F、Mattei MG、Hentz E、Raimbault S、Thomas M、Ricquier D (1990 年 7 月)。「ヒト脱共役タンパク質遺伝子: 構造、ラット遺伝子との比較、および 4 番染色体の長腕への割り当て」。Journal of Cellular Biochemistry。43 ( 3 ): 255–64。doi : 10.1002 /jcb.240430306。PMID 2380264。S2CID 31128860。
- Bouillaud F、Villarroya F、Hentz E 、 Raimbault S、Cassard AM、Ricquier D (1988 年 7 月)。 「ヒトゲノムプローブによる成人患者の褐色脂肪組織脱共役タンパク質 mRNA の検出」。臨床科学。75 (1): 21–7。doi :10.1042/cs0750021。PMID 3165741。
- Oppert JM、Vohl MC、Chagnon M、Dionne FT、Cassard-Doulcier AM、Ricquier D、Pérusse L、Bouchard C (1994 年 8 月)。「脱共役タンパク質 (UCP) 遺伝子の DNA 多型とヒトの体脂肪」。国際肥満および関連代謝疾患ジャーナル。18 (8): 526–31。PMID 7951471。
- Clément K、Ruiz J、Cassard-Doulcier AM、Bouillaud F、Ricquier D、Basdevant A、Guy-Grand B、Froguel P (1996 年 12 月)。「脱共役タンパク質遺伝子の A-->G (-3826) 変異とベータ 3 アドレナリン受容体遺伝子の Trp64Arg 変異の病的肥満における体重増加に対する相加効果」。国際肥満および関連代謝疾患ジャーナル。20 (12): 1062–6。PMID 8968850。
- Schleiff E、 Shore GC、Goping IS (1997 年 3 月)。「ヒトミトコンドリア輸入受容体 Tom20p。グルタチオンの使用による Tom20-グルタチオン S-トランスフェラーゼとミトコンドリア前駆タンパク質間の特異的相互作用の解明」。FEBS Letters。404 ( 2–3 ) : 314–8。Bibcode :1997FEBSL.404..314S。doi : 10.1016 /S0014-5793(97) 00145-2。PMID 9119086。S2CID 29177508 。
- Urhammer SA、Fridberg M、Sørensen TI、Echwald SM、Andersen T、Tybjaerg-Hansen A、Clausen JO、Pedersen O (1997 年 12 月)。「若年発症肥満の白人被験者における脱共役タンパク質 1 遺伝子の遺伝的変異性に関する研究」。臨床内分泌 学および代謝学ジャーナル。82 (12): 4069–74。doi : 10.1210/ jcem.82.12.4414。PMID 9398715。
- Jezek P, Urbánková E (2000 年 1 月). 「ミトコンドリア脱共役タンパク質のモチーフの特定の配列」. IUBMB Life . 49 (1): 63–70. doi : 10.1080/713803586 . PMID 10772343. S2CID 8541209.
- Mori H, Okazawa H, Iwamoto K, Maeda E, Hashiramoto M, Kasuga M (2001 年 3 月)。「ヒト UCP1 遺伝子の 5' 非翻訳領域の多型とエクソン 5 の Met229-->Leu 変異体は、II 型糖尿病の感受性と関連している」。Diabetologia . 44 ( 3): 373–6. doi : 10.1007/s001250051629 . PMID 11317671。
- Nibbelink M、Moulin K、Arnaud E、Duval C、Pénicaud L、Casteilla L (2001 年 12 月)。「褐色脂肪 UCP1 は子宮縦走平滑筋細胞で特異的に発現する」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 50): 47291–5。doi : 10.1074/ jbc.M105658200。PMID 11572862。
- Echtay KS、Roussel D、St-Pierre J、Jekabsons MB、Cadenas S、Stuart JA、Harper JA、Roebuck SJ、Morrison A、Pickering S、Clapham JC、Brand MD (2002 年 1 月)。「スーパーオキシドはミトコンドリアの脱共役タンパク質を活性化する」。Nature . 415 ( 6867 ) : 96–9。Bibcode :2002Natur.415 ... 96E。doi :10.1038/415096a。PMID 11780125。S2CID 4349744。
- Rousset S、del Mar Gonzalez-Barroso M、Gelly C、Pecqueur C、Bouillaud F、Ricquier D、Cassard-Doulcier AM (2002 年 5 月)。「ヒト UCP1 遺伝子にある新しい多型部位が CREB 様因子の in vitro 結合を制御する」。 国際肥満および関連代謝疾患ジャーナル。26 (5): 735–8。doi : 10.1038/ sj.ijo.0801973。PMID 12032762。
- Rim JS、Kozak LP (2002 年 9 月)。「ミトコンドリア脱共役タンパク質 1 遺伝子の上流エンハンサーにおける CREB 結合タンパク質と Nfe2l2 転写因子の調節モチーフ」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 37): 34589–600。doi : 10.1074/ jbc.M108866200。PMID 12084707。
- Kieć-Wilk B、Wybrańska I、Malczewska-Malec M、Leszczyńska-Gołabek L、Partyka L、Niedbał S、Jabrocka A、Dembińska-Kieć A (2002 年 9 月)。「ポーランド南部の肥満家族における、脱共役タンパク質 1 遺伝子のプロモーターにおける -3826A >G 多型と肥満および代謝障害との相関」。生理学および薬理学ジャーナル。53 (3): 477–90。PMID 12375583。
外部リンク
- 海藻抗肥満タブレットへの期待 (BBC - プロセスの一部としてサーモゲニンが言及)
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるサーモゲニン