組織工学

人間の組織の内部構造に関する理解は、多くの人が想像するよりもずっと昔に遡るかもしれません。新石器時代にはすでに、傷口を閉じ、治癒を促進するために縫合糸が使われていました。その後、古代エジプトなどの社会では、麻の縫合糸など、傷口を縫うためのより優れた材料が開発されました。紀元前2500年頃の古代インドでは、臀部から皮膚を切り取り、耳、鼻、唇などの傷口に縫合することで皮膚移植が行われました。古代エジプト人は、しばしば死体から皮膚を切り取り、生きている人間に移植し、蜂蜜を一種の抗生物質として、またグリースを感染を防ぐための保護バリアとして使用しようと試みました。西暦1世紀から2世紀にかけて、ガロ・ローマ人は錬鉄製のインプラントを開発し、古代マヤ文明では歯科インプラントが見られました。

これらの古代社会は時代をはるかに先取りした技術を開発していたものの、身体がこれらの処置にどのように反応するのかというメカニズム的な理解はまだ欠けていた。このメカニズム的なアプローチは、ルネ・デカルトが先駆者となった経験的科学方法の発展と並行して現れた。アイザック・ニュートン卿は身体を「物理化学的な機械」と表現し、病気はその機械の故障であると位置づけた。

17世紀、ロバート・フックは細胞を発見し、ベネディクト・デ・スピノザの手紙は、体内の動的なプロセス間の恒常性という概念を提唱した。18世紀、アブラハム・トレンブリーが行ったヒドラ実験は、細胞の再生能力を探求するきっかけとなった。19世紀には、様々な金属が人体とどのように反応するかについての理解が深まり、より優れた縫合糸の開発や、骨固定におけるネジやプレートを用いたインプラントへの移行につながった。さらに、1800年代半ばには、細胞と環境の相互作用および細胞増殖が組織再生に不可欠であるという仮説が初めて提唱された。

時代が進み、技術が進歩するにつれて、研究者の研究アプローチは常に変化を余儀なくされています。組織工学は数世紀にわたり進化を続けてきました。当初は、人間や動物の死体から直接サンプルを採取して観察し、利用していました。現在では、組織工学者は、マイクロファブリケーションや3Dバイオプリンティングといった最新技術と、生体組織細胞／幹細胞を組み合わせることで、体内の多くの組織を再生することが可能になっています。これらの技術の進歩により、研究者はより効率的に新しい組織を生成できるようになりました。例えば、これらの技術は、生体適合性の向上、免疫反応の抑制、細胞統合、そして長寿といった、よりパーソナライズされた組織作りを可能にします。過去10年間、マイクロファブリケーションやバイオプリンティングが進化を続けてきたように、これらの技術も今後も進化し続けることは間違いありません。

1960年、ウィヒテルレとリムは、コンタクトレンズの製造にハイドロゲルを使用することで、生物医学用途向けのハイドロゲルの実験を初めて発表しました。この分野の研究はその後20年間ゆっくりと発展しましたが、後にハイドロゲルが薬物送達に再利用されるようになり、勢いを増しました。1984年、チャールズ・ハルは、ヒューレット・パッカードのインクジェットプリンターを2次元で細胞を堆積できる装置に改造することで、バイオプリンティングを開発しました。3次元（3D）プリンティングは、高精度かつ高効率であることから、その後医療工学でさまざまな用途が見出されるようになった積層造形の一種です。1998年に生物学者のジェームズ・トンプソンが最初のヒト幹細胞株を開発し、1999年に最初の実験室で培養された内臓の移植が行われ、2003年にミズーリ大学が足場を必要とせずに球状体を印刷する最初のバイオプリンターを作成したことにより、3Dバイオプリンティングは医療分野でこれまで以上に一般的に使用されるようになりました。これまでのところ、科学者たちはミニチュアのオルガノイドや臓器チップを印刷することに成功し、人体の機能に関する実用的な知見を得てきた。製薬会社はこれらのモデルを用いて、動物実験に進む前に薬剤の試験を行っている。しかし、完全に機能し、構造的にも類似した臓器はまだ印刷されていない。ユタ大学の研究チームは、耳を印刷し、耳の発達が不十分な状態で生まれた子供に移植することに成功したと報じられている。

現在、ハイドロゲルは細胞の自然な細胞外マトリックス（ECM）を模倣しつつ、3D構造を維持できる強力な機械的特性も備えているため、3Dバイオプリンティング用のバイオインクとして最も有望視されています。さらに、ハイドロゲルと3Dバイオプリンティングを組み合わせることで、研究者は新しい組織や臓器の形成に使用できる様々な足場を作製することが可能になります。3Dプリントされた組織には、血管構造の追加など、依然として多くの課題が残されています。しかしながら、組織の3Dプリントは、人体への理解を深め、基礎研究と臨床研究の両方を加速させることは間違いありません。

ハイドロゲルの中でも、熱可逆性ゲル化ポリマーであるフェスティゲルは、尿道狭窄^{[ 9 ]}や歯周組織再生^{[ 10 ]}におけるin vitro組織工学およびin vivo創傷治癒効率が報告されているほか、組織や細胞の輸送における保持能力も有している^{[ 11 ] 。}

細胞分離の手法は、細胞の供給源によって異なります。遠心分離法とアフェレーシス法は、体液（血液など）から細胞を抽出するために用いられる手法です。一方、組織や臓器から細胞を抽出するには、遠心分離法やアフェレーシス法の前に、細胞外マトリックス（ECM）を除去するために酵素を用いる消化処理が必要です。トリプシンとコラゲナーゼは、組織消化に最も一般的に用いられる酵素です。トリプシンは温度依存性がありますが、コラゲナーゼは温度変化の影響を受けにくいという特徴があります。

初代細胞は、宿主組織から直接分離された細胞です。これらの細胞は、遺伝的、エピジェネティック、または発生的な変化のない細胞挙動のex vivoモデルを提供するため、他の方法で得られた細胞よりもin vivo条件をより忠実に再現します。^{[ 28 ]}しかし、この制約により、研究が困難になる場合もあります。これらは成熟した細胞であり、多くの場合、終末分化しているため、多くの細胞タイプでは増殖が困難または不可能です。さらに、これらの細胞が存在する微小環境は高度に特殊化されているため、これらの条件を再現することが困難な場合が多いです。^{[ 29 ]}

二次細胞一次培養から細胞の一部を新しい容器に移して培養を続けます。一次培養の培地を取り除き、移したい細胞を取り出し、新しい容器に新しい増殖培地を入れて培養します。^{[ 30 ]} 二次細胞培養は、細胞が成長に必要なスペースと栄養素の両方を確保するために役立ちます。二次培養は、一次培養で得られるよりも多くの細胞が必要なあらゆるシナリオで最もよく使用されます。二次細胞は一次細胞と同じ制約（上記参照）を共有しますが、新しい容器に移すときに汚染のリスクが加わります。

自家細胞：細胞のドナーとレシピエントは同一人物です。細胞は採取、培養または保存され、その後宿主に再導入されます。宿主自身の細胞が再導入されるため、抗原反応は誘発されません。体の免疫システムは、再移植されたこれらの細胞を自身のものとして認識し、攻撃の標的としません。自家細胞は宿主細胞の健康状態とドナー部位の罹患率に依存するため、その使用が阻害される可能性があります。脂肪由来および骨髄由来の間葉系幹細胞は一般的に自家細胞であり、骨格組織の修復から糖尿病患者のβ細胞の補充まで、さまざまな方法で使用できます。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

同種移植：細胞は、レシピエントと同じ種のドナーの体から採取されます。ヒト細胞を体外研究に使用することには倫理的な制約がいくつかありますが（例：ヒト脳組織キメラの開発^{[ 35 ]}）、ヒト包皮由来の真皮線維芽細胞の使用は、免疫学的に安全であり、皮膚の同種組織工学にとって実行可能な選択肢であることを示しています。

異種由来：これらの細胞は、レシピエントとは異なる種から分離された細胞です。異種組織利用の注目すべき例としては、動物細胞を用いた心血管インプラントの構築が挙げられます。キメラのヒト・動物畜産は、動物にヒトの臓器を移植することで意識が向上する可能性に関して倫理的な懸念を引き起こします。^{[ 36 ]}

同系または同質遺伝子：これらの細胞は、同一の遺伝子コードから生まれた細胞を指します。これにより、自己細胞株と同様の免疫学的利点が得られます（上記参照）。^{[ 37 ]}自己細胞は同系とみなすことができますが、この分類は、一卵性双生児、遺伝的に同一の（クローン化された）研究モデル、または誘導幹細胞（iSC）^{[ 38 ]}など、非自己由来の細胞にも、ドナーとの関連で適用されます。

幹細胞は、培養下で分裂し、様々な形態の特殊化した細胞に分化する能力を持つ未分化細胞です。幹細胞は、その由来によって「成体幹細胞」と「胚性幹細胞」に分類されます。胚性幹細胞の使用については依然として倫理的な議論が続いていますが、別の代替源である誘導多能性幹細胞は、病気や損傷を受けた組織の修復、あるいは新しい臓器の育成に役立つ可能性があると考えられています。 

全能性細胞とは、さらに分裂して幹細胞になったり、胚体外組織を含む体内のあらゆる細胞型に分化したりできる幹細胞のことである。

多能性細胞は、胚体外組織を除く体内のあらゆる細胞型に分化できる幹細胞です。人工多能性幹細胞（iPSC）は、成体の分化細胞から作製された、胚性幹細胞（ESC）に類似した多能性幹細胞の一種です。iPSCは、成体細胞の転写因子の発現を変化させ、胚性幹細胞のような性質を持たせることで作製されます。

多能性幹細胞は、血液や骨など、同じ種類の細胞であればどの細胞にも分化できる。多能性細胞の代表的な例として、間葉系幹細胞（MSC）が挙げられる。

材料の選択は、足場を製造する上で不可欠な側面です。使用される材料は、天然または合成であり、生分解性または非生分解性です。さらに、生体適合性、つまり細胞に悪影響を及ぼさないことが求められます。^{[ 41 ]}例えば、シリコーンは合成の非生分解性材料であり、一般的に薬剤送達材料として使用されますが、^{[ 42 ] [ 43 ]}ゼラチンは生分解性の天然材料であり、細胞培養足場によく使用されます。^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}

用途ごとに必要な材料は異なり、材料の望ましい機械的特性に依存します。たとえば、長骨欠損の組織工学では、皮質骨と同様の圧縮強度（100～150 MPa）を持つ剛性の足場が必要になりますが、これは皮膚再生用の足場と比較してはるかに高い値です。^{[ 47 ] [ 48 ]}

さまざまな足場用途に使用できる汎用性の高い合成材料がいくつかあります。これらの一般的な材料の 1 つは、合成ポリマーであるポリ乳酸 (PLA) です。PLAはポリ乳酸の略です。これはポリエステルであり、人体内で分解して乳酸を生成します。乳酸は天然に存在する化学物質で、体から容易に除去されます。類似の材料として、ポリグリコール酸(PGA) とポリカプロラクトン(PCL) があります。これらの分解メカニズムは PLA と似ていますが、PCL は分解が遅く、PGA は分解が速いです。PLAは、ポリ乳酸-co-グリコール酸 (PLGA) を作成するために、PGA と組み合わせて使用​​されることがよくあります。これは、PLGA の分解を PLA と PGA の重量比率を変更することで調整できるため、特に便利です。PLA が多いほど分解は遅くなり、PGA が多いほど分解は速くなります。この調整可能性と生体適合性により、足場の作成に非常に有用な材料となっています。^{[ 49 ]}

足場は天然材料から構築することもできます。特に、細胞増殖をサポートする能力を評価するために、細胞外マトリックスのさまざまな誘導体が研究されてきました。コラーゲンやフィブリンなどのタンパク質ベースの材料、およびキトサン^{[ 50 ]}やグリコサミノグリカン（GAG）などの多糖類材料はすべて、細胞適合性の観点から適していることが証明されています。GAGの中では、ヒアルロン酸は、架橋剤（グルタルアルデヒド、水溶性カルボジイミドなど）と組み合わせることで、足場材料として選択できる可能性があります。これらのポリマーにはチオール基が共有結合しているため、ジスルフィド結合形成を介して架橋することができます。^{[ 51 ]}チオール化ポリマー（チオマー）を組織工学の足場材料として使用することは、2001年にウィーンで開催された第4回中央ヨーロッパ医薬品技術シンポジウムで初めて紹介されました。 ^{[ 52 ]}チオマーは生体適合性があり、細胞模倣特性を示し、さまざまな細胞タイプの増殖と分化を効率的にサポートするため、組織工学の足場として広く使用されています。^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]さらに、チオール化ヒアルロン酸[ 56 ]}やチオール化キトサン^{[ 57 ]}などのチオマーは、創傷治癒特性を示すことが示されており、多数の臨床試験の対象となっています。^{[ 58 ]}また、 RGDペプチドなどの細胞外マトリックスタンパク質の断片を非生物活性材料に結合させて、細胞の接着を促進することができます。^{[ 59 ]}足場のもう1つの形態は脱細胞化組織です。これは、化学物質を用いて組織から細胞を抽出し、細胞外マトリックスのみを残すプロセスです。この方法の利点は、目的とする組織タイプに特化した、完全に形成されたマトリックスが得られることです。しかし、脱細胞化された足場は、将来導入される細胞に対して免疫学的問題を引き起こす可能性があります。

組織工学用足場として用いられる多孔質構造体を作製するための様々な方法が文献に記載されている。これらの技術はそれぞれに利点があるが、欠点がないわけではない。

自己組織化法は、組織工学において有望な方法であることが示されています。自己組織化法には、組織が独自の細胞外マトリックスを発達させることができるという利点があり、その結果、天然組織の生化学的および生体力学的特性をよりよく再現する組織が得られます。自己組織化人工関節軟骨は、2006 年にJerry Hu とKyriacos A. Athanasiouによって導入され^{[ 72 ]}、このプロセスの応用により、天然組織の強度に近づく人工軟骨が得られています。^{[ 73 ]}自己組織化は、実験室で培養された細胞を三次元形状に組み立てるための主要な技術です。組織を細胞に分解するには、研究者はまず、通常細胞同士を結合している細胞外マトリックスを溶解する必要があります。細胞が分離されたら、それらは私たちの天然組織を構成する複雑な構造を形成しなければなりません。

ファラデー波によって形成される気液界面は、ボトムアップ組織工学のための生物学的実体を組み立てるテンプレートとして研究されている。この液体ベースのテンプレートは数秒で動的に再構成でき、テンプレート上での組み立てはスケーラブルかつ並列的に実現できる。マイクロスケールのハイドロゲル、細胞、ニューロンを播種したマイクロキャリアビーズ、細胞スフェロイドをさまざまな対称的かつ周期的な構造に組み立てることが、良好な細胞生存率で実証された。14日間の組織培養後に3次元神経ネットワークの形成が達成された。^{[ 74 ]}

積層造形技術を用いて臓器、あるいは生物全体を印刷できる可能性がある。最近の革新的な製造方法では、インクジェット機構を用いて熱可逆性ゲルマトリックスに細胞の精密な層を印刷する。血管の内壁を覆う細胞である内皮細胞が、積み重ねられたリングのセットとして印刷された。これらを培養すると、チューブ状に融合した。^{[ 64 ] [ 75 ]}この技術は、対象となる臓器に似た構造で生物学的構成要素を印刷することを含むため、この分野では「バイオプリンティング」と呼ばれている。

生物システムの3次元で高精度なモデルの分野は、複数のプロジェクトや技術によって開拓されており、その中には、足場と細胞を層ごとにバイオプリントして機能的な組織サンプルや臓器を作成できる3Dプリンターを用いた、組織や臓器全体を迅速に作成する方法も含まれています。このデバイスは、ウェイクフォレスト再生医療研究所所長で、ウェイクフォレスト大学泌尿器科のWHボイス教授兼学科長であるアンソニー・アタラ医師によるTEDトークで紹介されており、セミナー中にステージ上で腎臓がプリントされ、聴衆に披露されました。^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}この技術により、将来的に移植用の肝臓の製造が可能になり、理論的には毒性学やその他の生物学的研究にも利用できるようになると期待されています。

2015年に、人工軟骨構造を設計する生体内実験に多光子処理（MPP）が用いられた。生体外組織学的検査により、特定の細孔形状と移植前の軟骨細胞（Cho）の事前培養が、作製された3D足場の性能を大幅に向上させることが示された。得られた生体適合性は、市販のコラーゲン膜と同等であった。この研究の成功は、六角形の細孔形状のハイブリッド有機無機微細構造足場とChoの播種を組み合わせることで、軟骨組織工学にうまく応用できるという考えを裏付けている。^{[ 79 ]}

近年、組織工学は血管新生に焦点を当てて進歩している。二光子重合に基づく積層造形を用いて、管状ハイドロゲル構造から合成3D微小血管ネットワークが作られる。これらのネットワークは数立方ミリメートルの大きさの組織に灌流することができ、in vitroでの長期的な生存と細胞増殖を可能にする。この革新は組織工学における重要な一歩であり、複雑なヒト組織モデルの開発を促進する。^{[ 80 ]}

2013年、さまざまな構成のマトリゲルの3D足場を使用して、試験管内で実質的な膵臓オルガノイドが作製されました。少数の細胞のクラスターが1週間以内に40,000個の細胞に増殖しました。これらのクラスターは、消化酵素またはインスリンなどのホルモンを生成する細胞に変化し、膵臓に似た分岐した膵臓オルガノイドに自己組織化します。^{[ 81 ]}

細胞は、ゲルの硬さや他の細胞との接触などの環境に敏感である。個々の細胞は増殖せず、その後のオルガノイドの発達には、少なくとも4つの近接した細胞が必要であった。培地の組成を変更すると、主に膵臓前駆細胞からなる中空球体、または膵臓の形態形成と分化を自発的に起こす複雑なオルガノイドが生成された。膵臓前駆細胞の維持と増殖には、生体内のニッチシグナル伝達相互作用を再現する活性なNotchおよびFGFシグナル伝達が必要である。 ^{[ 81 ]}

オルガノイドは、薬剤試験用のミニ臓器や予備のインスリン産生細胞として利用できる可能性を秘めていると考えられていた。^{[ 81 ]}

マトリゲル3D足場以外にも、他のコラーゲンゲルシステムが開発されている。コラーゲン/ヒアルロン酸足場は、上皮細胞と脂肪細胞を共培養しながら、乳腺のin vitroモデル化に用いられてきた。HyStemキットは、ECM成分とヒアルロン酸を含む別の3Dプラットフォームであり、がん研究に用いられている。さらに、ハイドロゲルの構成成分は、架橋を促進し、機械的特性を向上させるために化学的に修飾することができる。

組織工学において、バイオリアクターは、細胞や組織の試験管内での成長を促進するために生理学的環境をシミュレートしようとする装置です。生理学的環境は、温度、圧力、酸素濃度や二酸化炭素濃度、流体環境の浸透圧など、さまざまなパラメータで構成され、あらゆる種類の生物学的、化学的、機械的刺激にまで及ぶ可能性があります。そのため、電磁力、機械的圧力、流体圧力などの力を組織に加えるシステムも存在します。これらのシステムは、2次元または3次元の構成をとることができます。バイオリアクターは、学術用途と産業用途の両方で使用できます。汎用バイオリアクターと用途特化型バイオリアクターも市販されており、静的な化学刺激、または化学刺激と機械的刺激の組み合わせを提供することができます。

細胞の増殖と分化は、周囲の細胞外マトリックス環境における機械的^{[ 82 ]}および生化学的^{[ 83 ]}刺激に大きく影響されます。バイオリアクターは通常、培養される組織の特定の生理学的環境を再現するように開発されています（例：心臓組織の成長のための屈曲と流体せん断）。^{[ 84 ]}これにより、特殊な細胞株は、本来の環境を再現した培養で増殖することができますが、バイオリアクターは幹細胞の培養にも魅力的なツールとなります。幹細胞ベースのバイオリアクターが成功すれば、均一な特性を持つ幹細胞を増殖させたり、選択された成熟細胞型への制御された再現性のある分化を促進したりするのに効果的です。^{[ 85 ]}

3D細胞培養用に設計されたバイオリアクターにはさまざまな種類があります。小型のプラスチック製円筒形チャンバーやガラス製チャンバーがあり、内部の湿度と水分が制御され、3次元で細胞を培養するために特別に設計されています。^{[ 86 ]}バイオリアクターは、ポリエチレンテレフタレート膜などの生物活性合成材料を使用して、高レベルの栄養素を維持する環境で球状細胞を囲みます。^{[ 87 ] [ 88 ]}開閉が容易なので、細胞球状体を取り出してテストできますが、チャンバー全体で100%の湿度を維持できます。^{[ 89 ]}この湿度は、細胞の成長と機能を最大限に高めるために重要です。バイオリアクターチャンバーは、3次元全体で各方向に均等に細胞が成長するように回転する、より大きな装置の一部です。^{[ 89 ]}

シンガポールのQuintech Life Sciences傘下のQuinXell Technologiesは、組織工学の目的で特別に設計されたTisXell Biaxial Bioreactorと呼ばれるバイオリアクターを開発しました。これは、二軸回転する球状ガラスチャンバーを備えた世界初のバイオリアクターであり、特に子宮内の胎児の回転を模倣することで、組織の成長に適した環境を提供します。^{[ 90 ]}

複数の形態の機械的刺激が単一のバイオリアクターに組み合わされている。遺伝子発現解析を用いたある学術研究では、バイオリアクター内の前骨芽細胞に周期的な歪みと超音波刺激の組み合わせを適用すると、マトリックスの成熟と分化が促進されることがわかった。^{[ 91 ]}この複合刺激バイオリアクターの技術は、将来の臨床幹細胞療法において、骨細胞をより迅速かつ効果的に培養するために使用できる可能性がある。^{[ 92 ]}

MC2 Biotek は、細胞チャンバー内の高酸素レベルを維持するためにガス交換を使用するProtoTissue ^{[ 86 ]}と呼ばれるバイオリアクターも開発しました。高酸素レベルは細胞の成長と正常な細胞呼吸を促進するため、従来のバイオリアクターよりも優れています。^{[ 93 ]}

バイオリアクターに関する活発な研究分野としては、生産規模の拡大と生理学的環境の改良が挙げられ、これらはいずれも研究用または臨床用バイオリアクターの効率と有効性を向上させる可能性を秘めている。バイオリアクターは現在、細胞および組織レベルの治療法、特定の生理学的環境変化に対する細胞および組織の反応、疾患や損傷の発症などを研究するために用いられている。

2013年、東京大学の研究グループは、長さ最大1メートル、サイズが約100μmの細胞含有繊維を開発した。[ ^{94 ]これら}の繊維は、二重同軸層流を形成するマイクロ流体デバイスを使用して作成された。マイクロ流体デバイスの各「層」（ECMに播種された細胞、ハイドロゲル鞘、最後に塩化カルシウム溶液）がある。播種された細胞はハイドロゲル鞘内で数日間培養され、その後、生きた細胞繊維とともに鞘が除去される。筋細胞、内皮細胞、神経細胞繊維、上皮細胞繊維など、さまざまなタイプの細胞がECMコアに挿入された。このグループは、これらの繊維を織物織りに似たメカニズムで織り合わせて組織や臓器を製造できることを示した。繊維状の形態は、従来の足場設計の代替となる点で有利であり、多くの臓器（筋肉など）は線維細胞で構成されている。 

人工臓器は、損傷または機能不全に陥った臓器系をサポートするために体外または体内に埋め込まれる工学的に作られた装置です。^{[ 95 ]}生体人工臓器は通常、病気の心臓や肺の置換のように重要な生物学的機能を回復すること、または火傷患者への人工皮膚の使用のように生活の質を劇的に改善することを目的として作られます。^{[ 95 ]}機能的な臓器の作成に伴う制約のため、生体人工臓器の例の中にはまだ研究開発段階にあるものもありますが、その他は現在、実験的および商業的に臨床現場で使用されています。^{[ 96 ]}

バイオミメティクスは、自然界に存在するものを模倣した材料やシステムを作り出すことを目的とした分野です。^{[ 116 ]}組織工学の分野では、これはエンジニアが構造、特性、生体適合性の点で天然組織に匹敵する材料をこれらの用途向けに作成するために使用する一般的なアプローチです。材料の特性は、その材料の物理的、構造的、化学的特性に大きく依存します。したがって、システム設計へのバイオミメティクスのアプローチは材料統合において重要になり、生物学的プロセスと相互作用を十分に理解することが必要になります。生物学的システムとプロセスの複製は、望ましい生物学的材料を生成する条件を達成するために、バイオインスパイアード材料の合成にも使用できます。したがって、構造的にも化学的にも生物学的組織と同じ特性を持つ材料が合成された場合、理想的には合成された材料は同様の特性を持つことになります。この技術は、人間の問題に対する解決策の設計インスピレーションとして自然現象を使用するという考えから始まった長い歴史を持っています。航空機、自動車、建築、さらには産業システムなど、現代の技術の多くの進歩は、自然と自然システムからインスピレーションを得ています。ナノテクノロジーの進歩により、組織工学を含むマイクロスケールおよびナノスケールの問題へのこの技術の応用が始まりました。この技術は、合成骨組織、血管技術、足場材料および統合技術、機能化ナノ粒子の開発に使用されています。^{[ 116 ]}

組織工学研究の初期の進歩のほとんどは米国で行われました。これは、幹細胞研究に関する規制が他国よりも緩く、資金も豊富だったためです。これにより、ハーバード大学やMITから多くの学術系スタートアップが誕生しました。例としては、創設者のビル・チックがハーバード大学医学部出身で、人工膵臓の作製に注力したBioHybrid Technologies社が挙げられます。また、創設者がMIT出身で、皮膚工学製品の研究に取り組んだOrganogenesis Inc.もその一例です。MITと関係のある他の企業には、TEI Biosciences、Therics、Guilford Pharmaceuticalsなどがあります。^{[ 8 ]} 1980年代にバイオテクノロジーへの関心が再び高まったことで、多くの民間投資家がこれらの新技術に投資するようになりましたが、初期のスタートアップのビジネスモデルは明確ではなく、長期的な収益性への道筋も示していませんでした。^{[ 120 ]}組織工学は高リスク投資とみなされていたため、政府スポンサーは資金提供に消極的でした。^{[ 8 ]}

英国では、幹細胞研究に関する規制が厳しくなかったにもかかわらず、市場の出だしは鈍かった。これは主に、リスクの高い投資とみなされたこれらの新技術への投資に消極的な投資家が多かったためである。^{[ 120 ]}英国企業が直面したもう1つの問題は、NHSに自社製品の費用を支払ってもらうことだった。これは特に、NHSが支援対象製品すべてについて費用対効果分析を実施しているためである。新しい技術は、この点でうまくいかないことが多い。^{[ 120 ]}

日本では、規制状況がかなり異なっていた。第一に、細胞培養は病院内でのみ許可されており、第二に、国立大学に雇用されている研究者は1998年まで外部での就労が認められていなかった。さらに、日本の当局は、米国や欧州の当局よりも新薬や治療法の承認に時間がかかった。^{[ 120 ]}

こうした理由から、日本市場の初期段階では、主に日本国内で既に承認されている製品を入手して販売することに重点が置かれていました。米国市場とは異なり、日本における初期のプレーヤーは、J-TEC、メニコン、テルモなどの大企業やその子会社が中心であり、小規模なスタートアップ企業ではありませんでした。^{[ 120 ]} 2014年に規制が変更され、病院以外の場所での細胞培養が可能になった後、日本における研究のスピードが上がり、日本企業も独自の製品開発を開始しました。^{[ 120 ]}

大ブームの後すぐに、最初の問題が現れ始めました。FDAによる製品承認を得るのに問題があり、承認されたとしても、保険会社に製品の支払いをさせたり、医療提供者に受け入れてもらったりするのが困難な場合が多かったのです。^{[ 120 ] [ 121 ]}

例えば、オルガノジェネシス社は製品の販売や医療システムへの統合において問題に直面した。これは、生細胞の取り扱いの難しさや、従来の方法に比べて医師がこれらの製品を使用する際に直面する困難の増加が一因となっている。^{[ 120 ]}

別の例としては、保険会社からの償還がなければ十分な需要を生み出すことができなかったアドバンスト・ティッシュ・サイエンス社のダーマグラフト皮膚製品が挙げられる。その理由は、4000ドルという価格設定と、アドバンスト・ティッシュ・サイエンス社が医師に自社製品を認知させるのに苦労したという状況である。^{[ 120 ]}

上記の例は、企業が利益を上げるのに苦労した様子を示しています。その結果、投資家は忍耐力を失い、資金提供を停止しました。その結果、2000年代初頭にOrganogenesisやAdvanced Tissue Sciencesなどの組織工学企業が破産を申請しました。当時、これらの企業は市販の皮膚製品を市場に出していた唯一の企業でした。^{[ 121 ]}

倒産した企業や経営難に陥った企業の技術は、より保守的なビジネスモデルの下で開発を継続する他の企業に買収されることが多かった。^{[ 121 ]}倒産後に製品を売却した企業の例としては、Curis ^{[ 121 ]}やIntercytex ^{[ 120 ]などがある。}

多くの企業は、短期的に利益を生み出す製品や技術を優先し、完全に機能する臓器を開発するという長期目標を放棄した。^{[ 120 ]}こうした製品の例としては、化粧品や検査業界の製品が挙げられる。

Advanced Tissue Sciences の場合のように、他のケースでは、創業者たちが新しい会社を設立した。^{[ 120 ]}

2010年代には、規制の枠組みも市場投入までの時間を短縮するのに役立ち始め、特に米国では、FDAが生物製剤評価研究センターなどの生細胞由来の製品を対象とした新しいセンターや経路を創設しました。^{[ 120 ]}

最初の組織工学製品は2010年代に商業的に利益を上げ始めた。^{[ 121 ]}