サンフィリッポ症候群

サンフィリッポ症候群（MPS III）
その他の名前	ムコ多糖症III; MPSⅢ
サンフィリッポ症候群A型の12歳少女
発音	翻訳する
専門	医学遺伝学
症状	進行性知的障害、多動性障害、認知症、運動機能の低下
通常の発症	出生時：症状は通常1～4歳の間に現れる
間隔	生涯
種類	サンフィリッポ症候群 A 型、B 型、C 型、D 型
原因	遺伝性酵素欠乏症
診断方法	MPS尿検査（初期検査）、血液検査で確認
処理	治療法はなく、症状の管理のみ
予後	寿命は短くなり、ほとんどの患者は10代前半まで生き延びますが、中には30代まで生き延びる人もいます。
頻度	70,000人に1人[1]

サンフィリッポ症候群はムコ多糖症III型（MPS III）としても知られ、主に脳と脊髄に影響を及ぼすまれな生涯にわたる遺伝性疾患です。グリコサミノグリカン（GAGまたはムコ多糖とも呼ばれる）と呼ばれる特定の大きな糖分子を体が分解する方法に問題があるため発生します。この病気の子供では、これらの糖分子が体内に蓄積し、最終的に中枢神経系やその他の臓器系の損傷につながります。^[2]

サンフィリッポ症候群の子供は、出生時には通常、何の問題も見られません。成長するにつれて、新しいことを学ぶのに苦労し始め、以前に習得したスキルを失う可能性があります。病気が進行するにつれて、発作や運動障害を発症する可能性があります。サンフィリッポ症候群の子供のほとんどは、思春期または成人初期まで生きます。^[3]

発症年齢、重症度、病気の進行は、異なるサブタイプの患者間、また同じサブタイプ内でも大きく異なる可能性がある。出生前および出生後早期の発達は正常に進行する。^[要出典]病気が典型的に発現するのは 1 歳から 4 歳の間である。^[4]罹患した乳児は正常に見えるが、軽度の顔面異形が目立つ場合がある。MPS 疾患の中で、サンフィリッポ症候群は身体的異常が最も少ない。まれではあるが、考えられる臨床的身体症状には、太い眉毛を伴う粗い顔貌、濃いまつ毛、乾燥した粗い髪、成長に影響する骨格病変などがある。^[5]

最初は症状がない期間が続きますが、1歳から3歳までの発達初期に症状が現れることがあります。^[5]子供は通常、認知発達の遅れや行動上の問題を示し、その後、進行性の知能低下が起こり、重度の認知症や進行性運動障害を引き起こします。^[6]言語の獲得は遅く不完全であることが多いです。認知発達の遅れは起こる可能性がありますが、サンフィリッポ症候群の患者では軽度である傾向があります。^[7]

3歳から10歳の間に、この病気は進行して、かんしゃく、多動、破壊的行動、攻撃的行動、異食症、トイレトレーニングの困難、睡眠障害などの行動障害が増す。^[2]罹患した子供は当初、筋力や運動能力が正常であるため、行動障害の管理が困難な場合がある。特に睡眠障害は、介護者にとって大きな問題となる。^[8]この病気の人は、この段階に5年から10年留まることがある。^[5]その後、行動障害は治まる。しかし、患者は次第に動けなくなり、反応しなくなる。サンフィリッポ症候群の人は徐々に運動能力を失い、車椅子が必要になることが多く、嚥下障害や発作を起こす。^[9]サンフィリッポ症候群の人は、亡くなるまで無反応または植物状態に退行する傾向がある。^[5]重症患者の寿命は、通常、10代後半から20代前半を超えることはない。^[10]しかし、この病気の症状がそれほど重くない患者の寿命は様々で、中には70代まで生き延びるケースもある。^[8]

サンフィリッポ症候群の患者に最もよく見られる症状は神経学的なものであり、知的障害、言語発達障害、異常な運動、睡眠障害などが含まれるが、その他の症状として、過度の毛の成長、慢性的な耳の感染症、呼吸器感染症、栄養吸収不良などもよく見られる。^[11]サンフィリッポ症候群の患者にあまり見られないその他の兆候としては、行動の変化や、筋肉や関節の硬直の増加、骨の成長や密度の変化などの筋骨格系の変化などがある。^{[11] [2]}

サンフィリッポ症候群の子供は、痛みに対する耐性が強いことが多い。他の子供にとっては痛みを伴うような打撲や傷、耳の感染症は、サンフィリッポ症候群の子供には気づかれないことが多い。サンフィリッポ症候群の子供の中には、手術中や手術後に血液凝固の問題を抱える人もいる。^[4]

サンフィリッポ症候群の患者は、正常な生理学的範囲内で生まれます。2歳頃、サンフィリッポ症候群の患者は、この症候群のない子供よりもかなり背が高くなります。^[12] 4歳になると、サンフィリッポ症候群のほとんどの男児は、影響を受けていない子供よりも背が高くなります。^[12] 5歳を過ぎると成長速度は劇的に減速し、サンフィリッポ症候群の子供が17歳になるまでに、すべての個人は基準グループよりもかなり背が低くなります。^[12]

サンフィリッポ症候群の4つのタイプはそれぞれ重症度が異なるものの、臨床的に症状の違いを区別することは困難です。^[13] A型は通常最も重篤なサブタイプで、発症が最も早く、重篤な症状を伴う急速な臨床進行と短い生存期間を特徴とし、患者の平均年齢は15～18歳です。^[13] B型はA型よりわずかに悪性度が低いと考えられていますが、それでも臨床進行が急速で生存期間が短く、患者の平均年齢は17～19歳です。^[13] C型はサンフィリッポ症候群の中で最も悪性度が低いと考えられており、患者の平均余命は研究によって19～34歳です。^[13] D型はサンフィリッポ症候群のまれなサブタイプであり、平均余命に関するデータは公表されていません。^[13]

4つの異なる遺伝子の変異がサンフィリッポ症候群を引き起こす可能性があります。各遺伝子は、ヘパラン硫酸の分解を担う特定の酵素をコードしています。^[8]この疾患は常染色体劣性遺伝パターンで遺伝するため、この疾患を発症するには、変異した遺伝子のコピーを2つ（両親から1つずつ）持っていなければなりません。遺伝子のコピーが2つ機能している人は影響を受けません。遺伝子のコピーが1つ機能している人はサンフィリッポ症候群の遺伝的キャリアであり、症状は現れませんが、影響を受けた遺伝子を子供に受け継ぐ可能性があります。影響を受けたコピーを2つ持っている人はサンフィリッポ症候群に苦しみます。^[14]

サンフィリッポ症候群の危険因子としては、MPS疾患の家族歴、サンフィリッポ症候群の発生率が高い地域の出身者、および前述のように欠陥のある対立遺伝子を持つ個人が挙げられる。^[16]

サンフィリッポ症候群は、5番目の変異であるE型としても現れることがあります。この変異は、N-グルコサミン3-O-スルファターゼ（ARSG）遺伝子の欠損によって生じます。^[5]この遺伝子変異は分子レベルで特徴付けられており、犬やマウスのモデルで確認されていますが、ヒトでは発現が見られていません。^[5]

サンフィリッポ症候群による症状は、体がヘパラン硫酸と呼ばれるタイプの糖鎖を分解できないために発生します。^{[5] [17]}グリコサミノグリカンまたはGAGとして知られるこれらの糖分子の鎖は、細胞外マトリックスや細胞膜などの細胞や組織のさまざまな部分に見られ、分泌顆粒（細胞内の小さな粒子）に蓄えられています。^[18]通常、細胞のリサイクルセンターであるリソソームにある特殊な酵素がこれらの糖鎖を分解します。これらの分解酵素には、グリコシダーゼ、スルファターゼ、アセチルトランスフェラーゼが含まれ、これらの酵素のいずれかが欠乏または欠如していると、ヘパラン硫酸が適切に分解されません。糖鎖は細胞のリソソームに蓄積し、最終的に細胞の損傷、機能不全、および細胞死を引き起こします。^[19]それがどのように機能するかは完全には理解されていません。^[13]ヘパラン硫酸は細胞外に蓄積したり、尿中に排泄されたりすることもある。^[20]これらの糖分子の蓄積は脳、脊髄、さまざまな臓器系の結合組織に起こり、サンフィリッポ症候群に関連するさまざまな症状を引き起こす原因となる。^{[16] [21]}

サンフィリッポ症候群は、ヘパラン硫酸が結合しているタンパク質、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）が原因で、さまざまな症状を伴います。HSPGはさまざまなシグナル伝達経路で重要な役割を果たし、神経前駆細胞の増殖や中枢神経系内のその他の重要なプロセスを制御します。^[13]

サンフィリッポ症候群のタイプA、B、C、Dは、異なる遺伝子の変異がそれぞれの疾患の原因であるにもかかわらず、臨床的に区別がつかないと考えられています。別のサブタイプも特定されていますが、マウスでのみ発見されています。^[13]したがって、以下の説明は4つの状態すべてに当てはまります。したがって、個人がサンフィリッポ症候群であるかどうかを確認するために使用できる主な方法は2つあります。尿検査と遺伝子検査です。^{[22] [2]}

尿検査では、尿中のヘパラン硫酸の濃度が上昇していることがわかる。^[14]サンフィリッポ症候群の4つのタイプすべてで尿中のGAG濃度が上昇しているため、尿検査のみではサンフィリッポ症候群のサブタイプを区別することはできないが、MPS IIIAおよびIIIBの患者では、血漿と脳脊髄液も上昇していることが判明した。^{[23]さらに、尿中のGAG濃度は、乳児や幼児の方が年長児よりも高い。}希釈による尿検査の偽陰性を避けるために、朝一番に尿サンプルを採取することが重要です。診断は、皮膚線維芽細胞と白血球の酵素アッセイ、および遺伝子配列決定によって確認される場合があります。遺伝子配列決定により、既知の遺伝子欠陥を検出して疾患を特定することができます。^[22]診断を確認することに加えて、キャリアを特定し、疾患の発症を理解するために遺伝子検査も推奨されています。^[8]

子どもの人生には、サンフィリッポ症候群と診断される段階がいくつもあります。症状が現れる前に子どもを診断することは、実験的治療が有益であるためには不可欠です。^[24] 絨毛膜絨毛採取または羊水穿刺によって出生前診断が可能です。^[25]新生児診断も可能ですが、この特定の病気の検査を義務付けている国はありません。新生児の検査には、変異を見つけるために血液を検査することが含まれます。^[24]現在は主に経済的な理由から標準はありませんが、全ゲノム配列決定が将来的に有益であることが証明されるかもしれません。この方法は正確な診断までの時間を短縮することができ、最終的には個人とその家族を助けることができます。^[22]

子どもが行動障害や注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害などの他の障害に関連する症状を呈している場合、医療従事者はサンフィリッポ症候群の診断を検討すべきである^[9]。これらの障害と行動が重複しているからである^[26] 。サンフィリッポ症候群の患者の診断は、疾患の希少性と初期症状の現れ方の多様性のために困難な場合があり、正確な診断には何年もかかることがある。サンフィリッポ症候群で現れる神経学的症状のため、発達遅延、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、自閉症スペクトラム障害（ASD）の診断など、誤診が起こる可能性がある。^[27]さらに、若年性特発性関節炎などの身体症状を呈する他の病状や、ランダウ-クレフナー症候群などの行動上の問題が疾患と間違われ、サンフィリッポ症候群の早期診断を妨げる可能性がある。さらに、サンフィリッポ症候群のスクリーニングは日常的な手順ではないため、適切な診断が遅れて最善の管理が遅れる可能性もあります。^[22]

診断が下されたら、病気の進行、正常機能の低下を評価し、心臓、筋骨格、胃腸の問題など、サンフィリッポ症候群に関連する他の健康問題を特定するために、医療提供者による定期的な監視と診察が重要です。^[8]病気の進行を監視するための検査には、磁気共鳴画像（MRI）、X線、脳波（EEG）、心電図（ECG）、腹部画像などがあります。これらの検査は、神経痛の原因、認知および行動の変化、痛みの身体的症状、心臓異常、胃食道逆流症（GERD）の症状を特定するために使用されます。定期的な監視の例には、身体検査、眼科検診、耳科検診、栄養検査、歯科検診などがあります。^[8]

治療は主に支持療法に留まるが、この疾患に対処するために薬理学、幹細胞、遺伝学の分野で研究が進められている。現在、サンフィリッポ症候群のどのサブタイプにも治療法はない。^{[16] [28]}

サンフィリッポ症候群を管理するための支持療法には、行動および認知の遅れ、筋骨格の損傷を治療し、全体的な生活の質を向上させるための薬物、理学療法、医療機器、手術、作業療法の使用が含まれます。 ^[2]サンフィリッポ症候群の子供の行動上の問題や発作を効果的に管理する薬物の証拠は限られています。^{[2] [8]}作業療法と理学療法は、あらゆる運動制限のある子供を助けることができます。呼吸器感染症にかかるリスクが高まるため、肺炎球菌感染症のワクチンを最新の状態に保つことも推奨されます。外科的介入は、病気の進行中に発生する耳の感染症、脊柱側弯症、その他の合併症を最小限に抑えるために使用できます。この病気はさまざまな臓器やシステムに影響を及ぼすため、さまざまな分野の医療専門家が関与し、子供の症状の管理に不可欠な役割を果たします。^[8]

サンフィリッポ症候群に関連する症状を管理するための薬理学的介入は、影響を受ける臓器系によって異なります。これらには、胃腸薬、抗生物質、抗コリン薬、睡眠障害のためのメラトニン、行動を修正したり発作を抑制したりするのに役立つ神経薬が含まれます。^[8]サンフィリッポ症候群の行動障害は、個人の精神状態を治療することを目的とした薬に対して各個人が異なる反応を示す可能性があるため、薬に対する反応が異なる可能性があることに注意することが重要です。^[22]ただし、サンフィリッポ症候群を管理して生活の質を向上させるのではなく、個人の症状を治療するために薬を使用することは可能です。^[要出典]

早期診断が下されれば、骨髄移植が有益な場合がある。^[29] 2歳までに骨髄移植を受けた患者は、神経認知機能が安定していることが示された。^{[30]不足している酵素を製造して静脈内投与（}酵素補充療法としても知られる）することで、神経への影響が軽微な他の非神経性リソソーム蓄積症やサンフィリッポ症候群の治療に役立つが、血液脳関門を通過できないため、MPS-IIIの中等度から重度の神経症状を治療することはできない。^{[15]他の多くの}リソソーム蓄積症とともに、MPS-IIIは中枢神経系に関わる単一遺伝子疾患のモデルとして存在している。^[22]

特に遺伝子治療は、パリを拠点とするバイオテクノロジー企業Lysogeneの主導の下、2011年10月からフランスで第I/II相臨床試験が行われています。 ^{[31] [32]その他の潜在的な治療法としては、欠損酵素を化学的に改変して}血液脳関門を通過できるようにする、異常だが活性な酵素を安定化させて分解を防ぐ、欠損した酵素を強く発現する幹細胞を移植することなどがあります。将来の治療が成功するには、できるだけ早く投与する必要があります。現在、MPS-IIIは主に臨床的に診断されていますが、この段階ではどのような治療も効果的になるにはおそらく手遅れです。新生児スクリーニングプログラムは、可能な限り早期の診断を提供します。^[要出典]

現在研究されているもう一つの治療法は酵素補充療法であり、これは存在しないか不足している酵素を体内に注入することで補充する。^[33]しかし、この治療法の課題は、補充される酵素が硫酸ヘパランが蓄積する場所の1つである血液脳関門を通過する能力を持たないことである。^[5]さらに、追加された酵素を分解できる抗体がサンフィリッポ症候群の患者に存在し、酵素補充療法の有効性を低下させる可能性がある。^[15]研究では、マウスの脳または脳脊髄液にスルファミダーゼ酵素を注入すると、サンフィリッポ症候群の症状が軽減されることが示されている。興味深いことに、スルファミダーゼを中枢神経系以外の場所に注入しても、それほど効果的ではないことが示された。^[要出典]

基質還元療法（SRT）も現在、サンフィリッポ症候群の治療薬として研究されている。サンフィリッポ症候群は、体がGAGを分解できないために起こるため、SRTはGAGの合成を担う遺伝子を標的にして、GAGの産生と分解のバランスを回復させる。^[15]この治療法は革新的であるが、効果を確実にするために治療法を提供する技術はまだ利用できない。SRTの一部であるゲニステインも、GAG産生を促進するホルモンを阻害することで、細胞内のGAG合成を減らす役割を果たすと考えられている。^{[34] [15]}経口ゲニステインの安全性は、小児を対象とした臨床試験で確認されている。^[34]しかし、その有効性に関する結果は決定的ではない。1つの臨床試験ではヘパラン硫酸の減少が示されたが、臨床的利益は見られなかった。一方、別の試験では、ヘパラン硫酸と神経炎症の減少による行動改善が示された。^[要出典]現在、ゲニステイン療法に関する臨床試験が1件進行中である。^[35]

サンフィリッポ症候群の新しい治療法の開発を加速するために、いくつかの支援・研究グループが設立されました。^{[36] [37] [38] [39] [40]}

サンフィリッポ症候群の患者を対象とした研究によると、平均余命はサブタイプによって異なります。サンフィリッポ症候群のタイプAでは、死亡時の平均年齢（±標準偏差）は15.22 ± 4.22歳、タイプBでは18.91 ± 7.33歳、タイプCでは23.43 ± 9.47歳でした。タイプAの平均余命は1970年代から増加しています。^[41]サンフィリッポ症候群の重症例では、20歳を超えて生存する人は20％未満です。^[9]

サンフィリッポ症候群の新生児は約 70,000 人に 1 人の割合で生まれると推定されています。^[42]時点有病率 (特定の時点でその形質を持つ人口の割合) は、1,000,000 人中 1 人から 9 人までさまざまです。^[42]サンフィリッポ症候群は地域によって異なり、北アイルランドでは約 280,000 人の出生児に 1 人、^[43]オーストラリアでは 66,000 人に 1 人、^[44]オランダでは 50,000 人に 1 人です。^[45]世界では、A 型、B 型、C 型の患者は 12,000 人から 19,000 人いると推定されています。^[46]サブタイプ A と B は主にヨーロッパで見られ、サブタイプ A は北部地域に特有で、サブタイプ B は南部地域に特有です。^[13]

サンフィリッポ症候群の各タイプの診断時の平均年齢を評価する研究が数カ国で実施されました。^[42]サンフィリッポ症候群A型の患者の場合、診断時の平均年齢は3.5〜4.9歳であることがわかりました。サンフィリッポ症候群B型の患者の場合、診断時の平均年齢は3.5〜4.9歳であることがわかりました。サンフィリッポ症候群C型の患者の場合、診断時の平均年齢は4.5〜19歳であることがわかりました。サンフィリッポ症候群D型の患者の場合、診断時の平均年齢は8.2〜8.3歳であることがわかりました。^[42]

世界中で、サンフィリッポ症候群のA型とB型が最も多くの人に影響を与えており、C型とD型はあまり一般的ではありません。しかし、疾患の誤診や診断の遅れにより、実際に影響を受けた人の数は報告されている数よりも多い可能性があります。^[9]オーストラリアの研究では、オーストラリアの人口におけるサンフィリッポ症候群の各サブタイプの発生率が次のように推定されました。

サンフィリッポ症候群A型の患者の50％以上が肺炎で死亡しています。^[41] A型の残りの死因は、心肺不全、胃腸合併症、中枢神経系合併症、その他に広がっています。^[41]肺炎は、サンフィリッポ症候群B型の主な死因でもあります。^[41]サンフィリッポ症候群B型の患者の30％以上が肺炎で死亡しています。B型の残りの死因は、心肺不全、胃腸合併症、その他に広がっています。^[41]サンフィリッポ症候群C型とD型はまれであるため、死亡率を推定するのに十分なデータが収集されませんでした。^[41]

この病気は、1963年に初めてこの病気を報告した小児科医シルベスター・サンフィリッポにちなんで名付けられました。^{[4] [25] [47]}

サンフィリッポ症候群の経済的負担は世界的に研究されていないが、新しい研究では、米国におけるこの病気の影響が金銭的および障害調整生命年数(DALY) の観点から示されている。DALY は「障害調整生命年数」の略で、記事では「...早期死亡により失われた生命年数と、障害または不健康で生きる年数を、一般的な健康寿命と比較したもの」と説明している。^[48]この病気は、今後 20 年間で 15 億 5,000 万ドルの費用がかかると推定されており、サンフィリッポ症候群の子供の介護者が背負う重い負担により、平均 2.08 DALY (父親) または 4.08 DALY (母親) の損失が見込まれ、経済的損失は 454 万ドル、561 万ドルの DALY である。この病気と診断された子供は、53 (男児) または 58 (女児) の DALY を失う。^[48]

サンフィリッポ症候群の子供の介護者は、この病気の複雑な性質のために、独特の課題に直面しています。臨床医は、サンフィリッポ症候群の患者を介護する家族の経験や、患者の年齢とともに介護者の経験がどのように変化し進化するかについてほとんど理解していません。介護者の生活の質に対する負担と影響は十分に定義されておらず、臨床医向けのベストプラクティスのガイダンスも不足しています。^[10]しかし、定量的データによると、サンフィリッポ症候群の子供の親は、コミュニケーション不足、多動性、欲求不満などの行動上の問題と、運動や睡眠の問題などの身体症状の両方を対象とする治療法を望んでいると報告しています。彼らは、このような治療法が両者の負担を大幅に軽減すると考えています。親はまた、実験的な治療法を試す意欲があることを表明しましたが、ほとんどの臨床試験では病気の進行が少ない年少の子供へのアクセスが制限されていることに失望していました。^[49]

介護者が直面する課題を臨床医が理解するのに役立つベストプラクティスガイダンスが、サンフィリッポ症候群、リソソーム蓄積障害の小児患者のケア、およびサンフィリッポ症候群の子供の介護者としての生活に関する専門知識を持つ国際臨床アドバイザーのグループによって、2019年7月にOrphanet Journal of Rare Diseasesに発表されました。^[10]

研究グループは、サンフィリッポBに関連する介護者の負担の主要な側面を検討し、この疾患の性質と患者と介護者への影響を特定し定量化した。推奨事項は定性的および定量的研究の調査結果に基づいている。^[10]

論文の著者は次のように報告している。「サンフィリッポBの患者の介護は、患者の年齢や病気の進行とともに家族生活のあらゆる側面に影響を及ぼします。介護者の負担に寄与する重要な要因には、睡眠障害、衝動性および多動性行動、コミュニケーションの困難などがあります。介護者の負担は患者の生涯を通じて高く、日常の介護の身体的負担と相まって、大きな心理的ストレスを生み出す累積的な影響がありました。」^[10]

さらに、著者らはサンフィリッポに関連する物語を変えるよう求めている。「委員会は、子供の攻撃的な行動は『身体的衝動性』と表現した方が適切であり、一般大衆に誤解されることが多いことに同意した。重要なのは、子供の行動に意図が欠けていることが親と委員会メンバーによって認識され共有されていることだ...親は子供を世間の監視から守り、子育てスキルに対する批判を多く引き起こす状況を避けようとするかもしれない。」^[10]

• 小児認知症
• ムコ多糖症
• ハーラー症候群（MPS I）
• ハンター症候群（MPS II）
• モルキオ症候群（MPS IV）
• 神経疾患および障害の一覧

• キュア・サンフィリッポ財団
  • サンフィリッポ症候群の臨床症状と検査に関する1ページの配布資料
• ウィキメディア・コモンズのサンフィリッポ症候群に関連するメディア