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生殖細胞とは、有性生殖を行う生物の配偶子を生み出す細胞のことである。多くの動物では、生殖細胞は原始線条に由来し、胚の腸管を通って発達中の生殖腺へと移動する。そこで、生殖細胞は減数分裂を経て、成熟した配偶子（卵子または精子）へと分化する。始原生殖細胞が羊膜からも発生する可能性があるかどうかは議論の余地がある。[ 1 ]動物とは異なり、植物には初期発生段階で生殖細胞が指定されていない。代わりに、生殖細胞は、顕花植物の花芽分裂組織など、成体の体細胞から発生することがある。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
多細胞真核生物は、生殖細胞と体細胞という2つの基本的な細胞型から構成されています。生殖細胞は配偶子を生成し、減数分裂と有糸分裂の両方を行うことができる唯一の細胞です。体細胞は、体の構成要素を形成する他のすべての細胞であり、有糸分裂によってのみ分裂します。生殖細胞の系統は生殖系列と呼ばれます。生殖細胞の分化は、多くの動物では卵割中に、鳥類や哺乳類では原腸形成中の上胚葉で始まります。受動的な移動と能動的な移動を伴う輸送の後、生殖細胞は発達中の生殖腺に到達します。ヒトでは、性分化は受精後約6週間で始まります。生殖細胞周期の最終産物は卵子または精子です。[ 5 ]
特殊な条件下では、体外培養された生殖細胞は胚性幹細胞（ESC）と同様の性質を獲得することがある。この変化の根本的なメカニズムはまだ不明である。このように変化した細胞は、胚性生殖細胞と呼ばれる。どちらの細胞も体外培養では多能性を持つが、生体内で多能性が証明されているのはESCのみである。最近の研究では、ESCから始原生殖細胞を生じさせることが可能であることが示されている。[ 6 ]
胚における生殖細胞系統を確立するメカニズムは2つあります。1つ目は前成説と呼ばれ、生殖細胞になる運命にある細胞が、卵子の生殖質（細胞質の特定領域）に存在する特定の生殖細胞決定因子を受け継ぐというものです。ほとんどの動物の未受精卵は非対称で、細胞質の異なる領域には異なる量のmRNAとタンパク質が含まれています。
2つ目の方法は哺乳類に見られ、生殖細胞はこのような決定因子ではなく、接合子遺伝子によって制御されるシグナルによって規定される。哺乳類では、初期胚の少数の細胞が、隣接する細胞からのシグナルによって始原生殖細胞へと誘導される。哺乳類の卵子はある程度対称的で、受精卵の最初の分裂後、生成された細胞はすべて全能性である。これは、これらの細胞が体内のあらゆる細胞型、すなわち生殖細胞へと分化できることを意味する。実験用マウスにおける始原生殖細胞の規定は、高レベルの骨形成タンパク質（BMP）シグナル伝達によって開始され、これが転写因子Blimp-1/ Prdm1およびPrdm14の発現を活性化する。[ 7 ]
誘導が祖先的なメカニズムであり、生殖細胞確立の先成的、または遺伝的メカニズムは収斂進化から生じたと推測されている。[ 8 ]これら2つのメカニズムには、生殖質遺伝の進化の理由となるいくつかの重要な違いがある。違いの1つは、通常、遺伝は発生中にほぼすぐに（胚盤葉期頃に）起こるのに対し、誘導は通常、原腸形成まで起こらないことである。生殖細胞は静止しており分裂していないため、突然変異の影響を受けない。
生殖細胞系統は誘導によってすぐに確立されるわけではないため、細胞が特定される前に突然変異が起こる可能性が高くなります。誘導を受ける種であるマウスとヒトでは、遺伝を受ける種であるC. elegansとDrosophila melanogasterよりも生殖細胞系列の突然変異率が高いことを示す突然変異率データが入手可能です。[ 9 ]突然変異率が低い方が選択されるため、これが生殖質の収斂進化の理由の1つである可能性があります。しかし、生殖質の進化に関するこの仮説を強力な証拠で裏付けるには、複数の分類群にわたって、特に始原生殖細胞の特定前と特定後の両方で収集されたデータなど、より多くの突然変異率データを収集する必要があります。
始原生殖細胞、つまりまだ生殖腺に到達していない生殖細胞（PGC、前駆生殖細胞、または生殖細胞とも呼ばれる）は、腸管を通って発達中の生殖腺へと移動する過程で繰り返し分裂する。[ 10 ]
モデル生物 であるショウジョウバエでは、胚盤葉の陥入により、極細胞は受動的に胚の後端から後腸へと移動する。その後、腸を通って中胚葉へと能動的に移動する。内胚葉細胞は分化し、Wunenタンパク質とともに腸を通る移動を誘導する。Wunenタンパク質は化学忌避物質であり、生殖細胞を内胚葉から中胚葉へと誘導する。生殖細胞は2つの集団に分裂した後、生殖腺に到達するまで側方かつ平行に移動を続ける。Columbusタンパク質は化学誘引物質であり、生殖腺中胚葉における移動を刺激する。
水生カエルのゼノパスの卵では、生殖細胞決定因子は最も植物極側の割球に見られる。これらの推定PGCは、原腸形成によって胚盤胞腔の内胚葉に運ばれる。原腸形成が完了すると、これらは生殖細胞として決定される。その後、後腸から腸管に沿って、背側腸間膜を横切って移動する。生殖細胞は2つの集団に分裂し、一対の生殖腺隆起へと移動する。移動は3～4個の細胞から始まり、3回の細胞分裂を経て、約30個のPGCが生殖腺に到達する。PGCの移動経路では、下層の細胞の向きや、フィブロネクチンなどの分泌分子が重要な役割を果たす。
哺乳類の生殖細胞の移動経路は、アフリカツメガエルのそれと類似している。移動は50個の生殖細胞から始まり、約5,000個の始原生殖細胞が生殖腺に到達する。増殖も移動中に起こり、ヒトでは3～4週間続く。
PGCは上胚葉から発生し、その後中胚葉、内胚葉、卵黄嚢の後部へと移動する。その後、後腸から腸管に沿って、背側腸間膜を横切って生殖腺へと移動する（ヒトでは4.5週間）。フィブロネクチンは、他の分子とともに極性ネットワークもここでマッピングする。生殖細胞の経路上の体細胞は、生殖細胞に誘引、反発、生存シグナルを提供する。しかし、生殖細胞同士もシグナルを送り合う。
爬虫類や鳥類では、生殖細胞は別の経路をたどります。始原生殖細胞（PGC）は上胚葉から発生し、下胚葉に移動して生殖三日月（胚体前部構造）を形成します。その後、生殖細胞は血管に押し込まれ、循環系を利用して輸送されます。生殖細胞は生殖腺隆起の高さに達すると血管から押し出されます。血管内皮細胞への細胞接着や化学誘引物質などの分子が、PGCの移動を助ける役割を担っていると考えられます。
Y染色体の性決定領域（SRY）は、生殖腺隆起の体細胞を卵巣ではなく精巣に発達させることで、哺乳類の雄の発達を制御します。[ 11 ] Sryは生殖腺の少数の体細胞で発現し、これらの細胞がセルトリ細胞（精巣の支持細胞）になるよう影響を与えます。セルトリ細胞は、多くの点で雄の発達経路を担っています。これらの方法の1つは、到着した原始細胞を刺激して精子に分化させることです。Sry遺伝子がない場合、原始生殖細胞は卵子に分化します。生殖腺隆起が精巣または卵巣に発達し始める前に除去すると、保有する性染色体に関係なく、雌が発達します。[ 11 ]
レチノイン酸（RA）は、始原生殖細胞の分化を引き起こす重要な因子です。男性では、中腎からレチノイン酸が放出されます。RAはその後、生殖腺に運ばれ、セルトリ細胞からCYP26B1と呼ばれる酵素が放出されます。CYP26B1はRAを代謝しますが、セルトリ細胞は始原生殖細胞（PGC）を取り囲んでいるため、PGCはRAと接触することがなく、その結果、PGCの増殖が起こらず、減数分裂が開始されません。これにより、精子形成が早すぎる時期に始まるのを防ぎます。女性では、中腎からRAが放出され、生殖腺に入ります。RAは減数分裂の重要なゲートキーパーであるStra8（1）とRec8を刺激し、始原生殖細胞を減数分裂に導きます。これにより、減数分裂Iで停止する卵母細胞が発達します。[ 12 ]
配偶子形成、すなわち二倍体生殖細胞が半数体の卵子または精子（それぞれ卵形成と精子形成）へと発達する過程は、種ごとに異なりますが、一般的な段階は似ています。卵形成と精子形成には多くの共通点があり、どちらも以下の過程を含みます。
両者は相同性を持つ一方で、大きな相違点も存在する。
移動後、始原生殖細胞は形成中の生殖腺（卵巣）内で卵原細胞になります。卵原細胞は有糸分裂によって大きく増殖し、ヒトでは最大500万～700万個の細胞になります。しかし、これらの卵原細胞の多くは死滅し、約5万個が残ります。これらの細胞は一次卵母細胞に分化します。受精年齢11～12週目に最初の減数分裂が始まり（ほとんどの哺乳類では出生前）、種によって数日から数年にわたって前期Iで停止します。この時期、あるいは場合によっては性成熟の始まりに、一次卵母細胞は透明帯と呼ばれる被膜を形成するタンパク質を分泌し、受精に必要な酵素やタンパク質を含む皮質顆粒も産生します。卵胞顆粒膜細胞がギャップ結合と透明帯を介して抑制シグナルを送るため、減数分裂は停止します。性成熟は周期的な排卵の始まりです。排卵は、卵巣から生殖器系へ1個の卵母細胞が規則的に放出される過程であり、その前に卵胞の成長が起こります。少数の卵胞細胞が成長するように刺激されますが、排卵されるのは1個の卵母細胞のみです。原始卵胞は、卵母細胞を包む卵胞顆粒膜細胞の上皮層から構成されています。下垂体は、卵胞の成長と卵母細胞の成熟を刺激する卵胞刺激ホルモン（FSH）を分泌します。各卵胞の周囲の莢膜細胞はエストロゲンを分泌します。このホルモンは、卵胞顆粒膜細胞上のFSH受容体の産生を刺激すると同時に、FSH分泌に対する負のフィードバック作用も持ちます。この結果、卵胞間で競争が生じ、FSH受容体が最も多い卵胞のみが生き残り、排卵されます。減数分裂Iは、下垂体から分泌される黄体形成ホルモン（LH）によって刺激された排卵卵母細胞で進行する。FSHとLHは卵胞細胞と卵母細胞間のギャップ結合を遮断し、両者間の情報伝達を阻害する。ほとんどの卵胞顆粒膜細胞は卵母細胞の周囲に留まり、卵丘層を形成する。大型の非哺乳類卵母細胞は、初期胚発生中に卵黄、グリコーゲン、脂質、リボソーム、およびタンパク質合成に必要なmRNAを蓄積する。これらの活発なRNA生合成は染色体の構造にも反映され、染色体は脱凝縮して側方ループを形成し、ランプブラシ状の外観を呈する（ランプブラシ染色体を参照）。卵母細胞の成熟は、卵母細胞発達の次の段階です。性成熟時にホルモンが卵母細胞を刺激して減数分裂 I を完了させます。減数分裂 I では、大きさの異なる 2 つの細胞、すなわち小さな極体と大きな二次卵母細胞が生成されます。二次卵母細胞は減数分裂 II を受け、その結果、2 番目の小さな極体と大きな成熟卵が形成されます。どちらも半数体細胞です。極体は退化します。[ 13 ]卵母細胞の成熟は、ほとんどの脊椎動物では中期 II で停止しています。排卵時には、停止した二次卵母細胞が卵巣を出て、急速に成熟して受精準備のできた卵になります。受精により、卵は減数分裂 II を完了します。ヒトの女性では、胎児で卵原細胞が増殖し、出生前に減数分裂が始まり、50 歳まで減数分裂 I で停止し、思春期に排卵が始まります。
10～20μmの大きさの体細胞は、通常、有糸分裂のために質量を倍増させるのに24時間かかります。この方法では、その細胞が直径100μmの哺乳類の卵の大きさに達するには非常に長い時間がかかります（昆虫の中には約1,000μm以上の卵を持つものもいます）。そのため、卵は大きく成長するための特別なメカニズムを備えています。これらのメカニズムの1つは、余分な遺伝子コピーを持つことで、減数分裂Iが一時停止され、卵母細胞が2つの二倍体染色体セットを含む間に成長します。両生類など、多くの余分な遺伝子コピーを生成する種もあり、最大で100万または200万コピーを持つ場合があります。補完的なメカニズムは、他の細胞の合成に部分的に依存しています。両生類、鳥類、昆虫では、卵黄は肝臓（またはそれに相当するもの）で作られ、血液中に分泌されます。卵巣の隣接する付属細胞も、2種類の栄養補助を提供することができます。無脊椎動物の中には、卵原細胞の一部が栄養細胞になるものもある。これらの細胞は細胞質橋で卵母細胞とつながっている。昆虫の栄養細胞は、タンパク質やmRNAなどの高分子を卵母細胞に供給する。卵胞顆粒膜細胞は、無脊椎動物と脊椎動物の両方の卵巣にある2番目のタイプの付属細胞である。これらは卵母細胞の周りに層を形成し、ギャップ結合を介して、高分子ではなく、最終的にはより小さな前駆体分子を卵母細胞に供給する。
ある研究によると、マウスの雌性生殖細胞の突然変異頻度は体細胞の突然変異頻度の約5分の1である。[ 14 ]
マウス卵母細胞は減数分裂のジクチオテン期（長期二糸期）でDNA損傷を積極的に修復するが、減数分裂の前ジクチオテン期（レプトテン期、ジゴテン期、パキテン期）ではDNA修復は検出されなかった。[ 15 ]減数分裂の4染色分体ジクチオテン期 での長い減数分裂停止期間は、 DNA損傷の組換え修復を促進する可能性がある。[ 16 ]
哺乳類の精子形成は、ほとんどの動物に共通する特徴です。ヒト男性の場合、精子形成は思春期に精巣の精細管で始まり、継続的に進行します。精原細胞は未成熟な生殖細胞です。精原細胞は、基底膜に隣接する精細管の外縁で有糸分裂を繰り返して増殖します。これらの細胞の一部は増殖を停止し、一次精母細胞に分化します。一次精母細胞は第一減数分裂を経て、2つの二次精母細胞を生成します。2つの二次精母細胞は第二減数分裂を経て、4つの半数体精子細胞を形成します。これらの精子細胞は、核の凝縮、細胞質の排出、および先体と鞭毛の形成によって形態的に精子に分化します。
発達中の雄性生殖細胞は、精子形成中に細胞質分裂を完了しません。そのため、間期には分化中の娘細胞のクローン間の接続を確保するために細胞質橋が存在します。これらの橋はシンシチウムと呼ばれ、その中心にはTEX14とKIF23のリングがあります。[ 17 ] [ 18 ]このようにして、半数体細胞には完全な二倍体ゲノムのすべての産物が供給されます。たとえば、 Y染色体を持つ精子には、 X染色体上の遺伝子によってコードされる必須分子が供給されます。
生殖細胞の増殖と分化の成功は、生殖細胞の発達とプログラム細胞死のバランスによっても保証されます。男性の受精能力にとって、「死を誘発するシグナル」と対応する受容体タンパク質の同定が重要です。生殖細胞におけるアポトーシスは、さまざまな天然の毒性物質によって誘導される可能性があります。味覚2ファミリーに属する受容体は、極めて毒性の高いアルカロイドを含む苦味化合物を検出することに特化しています。したがって、味覚受容体は、男性生殖組織におけるアポトーシスの制御に機能的な役割を果たします。[ 19 ]
マウスの精子形成のさまざまな段階における細胞の突然変異頻度は、雌の生殖細胞における突然変異頻度と類似しており、体細胞の突然変異頻度よりも 5 ～ 10 倍低い。[ 20 ] [ 14 ] したがって、低い突然変異頻度は、両性の生殖細胞の特徴である。マウスでは、精子形成の連続した段階で二本鎖切断の相同組換え修復が起こるが、精母細胞で最も顕著である。[ 16 ]生殖細胞における突然変異頻度が体細胞よりも低いのは、減数分裂中の相同組換え修復を含む修復プロセスによる DNA 損傷の除去がより効率的であるためと考えられる。[ 21 ] 精子形成中の突然変異頻度は、年齢とともに増加する。[ 20 ]老齢マウスの精子形成細胞における突然変異には、若齢および中齢マウスと比較して、転位突然変異 の頻度の増加が含まれる。 [ 22 ]
胚細胞腫瘍は、あらゆる年齢層の人々に影響を与える可能性のあるまれな癌です。2018年現在、胚細胞腫瘍は、0～19歳の小児および青年におけるすべての癌の3％を占めています。[ 23 ]
生殖細胞腫瘍は一般的に生殖腺に発生しますが、腹部、骨盤、縦隔、または脳にも発生する可能性があります。生殖腺へ移動する生殖細胞が目的の場所に到達せず、腫瘍がどこに発生しても成長する可能性がありますが、正確な原因はまだ不明です。これらの腫瘍は良性または悪性の場合があります。[ 24 ]
生殖腺に到達した原始生殖細胞は、適切に分化しない場合、マウスモデルでは卵巣または精巣の生殖細胞腫瘍を生じる可能性がある。[ 25 ]
特定の細胞を生殖細胞に分化誘導することは、多くの応用がある。誘導分化の意義の一つは、男性および女性の不妊症を根絶できる可能性があることである。さらに、女性の細胞から精子を生成したり、男性の細胞から卵子を生成したりできれば、同性カップルが生物学的な子供を持つことができるようになるだろう。皮膚細胞と胚性幹細胞から精子と卵子を作る試みは、京都大学の林と斎藤の研究グループによって先駆的に行われた。[ 26 ]これらの研究者は、体外で胚性幹細胞（ESC）と皮膚細胞から始原生殖細胞様細胞（PGLC）を生成した。
林と斎藤の研究グループは、精密なタイミングと骨形成タンパク質4（Bmp4）を用いて、胚性幹細胞のPGCへの分化を促進することに成功した。胚性幹細胞での成功に続き、同グループは誘導多能性幹細胞（iPSC）のPGLCへの分化を促進することにも成功した。これらの始原生殖細胞様細胞は、その後、精子と卵子の作成に使用された。[ 27 ]
ヒト細胞を用いた研究は、これらの実験で形成された始原生殖細胞（PGC）が必ずしも生存可能とは限らないため、進展が遅れている。実際、林・斎藤らの方法は、現在の体外受精法に比べて有効性が3分の1程度であり、生成されたPGCが必ずしも機能するとは限らない。さらに、誘導されたPGCは自然発生的なPGCほど有効ではないだけでなく、iPSCやESCからPGCに分化する際に、エピジェネティックマーカーを消去する能力も劣る。
生殖細胞の誘導分化には他にも応用例がある。別の研究では、ヒト胚性幹細胞を分裂不活性化したブタ卵巣線維芽細胞（POF）で培養すると、遺伝子発現解析によって証明されるように、生殖細胞への分化が起こることが示されている。[ 28 ]